Паранеопластические синдромы

Встречаются приблизительно у 10% больных раком. Диагностика их имеет большое значение, так как они могут быть проявлением скрыто протекающей злокачественной опухоли.

К злокачественным опухолям, часто проявляющимся паранеопластическими синдромами, относят следующие:

• мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого;
• рак поджелудочной железы;
• неходжкинские лимфомы и лимфогранулематоз;
• рак молочной железы;
• рак простаты;
• рак яичников.

Несмотря на то что механизмы паранеопластических синдромов недостаточно изучены, в их развитии, по-видимому, играют роль два фактора:

• нарушение секреции гормонов и факторов роста;
• синтез противоопухолевых антител, перекрестно реагирующих с антигенами нормальных тканей.

Эндокринные паранеопластические синдромы

Синдром гиперсекреции антидиуретического гормона

Наиболее частым из паранеопластических синдромов бывает синдром гиперсекреции антидиуретического гормона (АДГ), или аргинин-вазопрессина.

Злокачественные опухоли: мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак простаты, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз).

Клинические проявления: часто протекает бессимптомно. Поражение ЦНС проявляется повышенной утомляемостью, головной болью. При прогрессировании неврологических нарушений появляются психические симптомы, спутанность сознания, судороги.

Диагностика: следует исключить неопухолевую природу заболевания, например неврологические заболевания (инфекции, травмы, сосудистые поражения), заболевания легких (инфекции, кисты, бронхиальная астма), лекарственную природу синдрома (прием тиазидов, цитотоксических препаратов, наркотических анальгетиков), эуволемические состояния (на основании лабораторных анализов).

Лечение: ограничение приема жидкости до 0,5-1,0 л/сут. Демоклоциклин в дозе 150-300 мг каждые 8 ч.

Лабораторные критерии диагностики синдрома гиперсекреции АДГ.

• Гипонатриемия менее 130 ммоль/л.
• Нормальное содержание альбумина и глюкозы в крови.
• Гипоосмоляльность сыворотки менее 275 ммоль/кг.
• Осмоляльность мочи больше осмоляльности сыворотки.
• Содержание натрия в моче более 25 ммоль/л.
• Повышенное количество АДГ в плазме или моче.

Синдром Кушинга

Повышенная секреция предшественников АКТГ.

Злокачественные опухоли: мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, опухоль вилочковой железы, карциноиды.

Клинические проявления: быстрое начало, выраженная слабость, обусловленная проксимальной миопатией, гиперпигментация, метаболические расстройства (гипергликемия, гипокалиемический алкалоз).

Диагностика: клинические симптомы, особенно гиперпигментация, миопатия, гипокалиемия и метаболический алкалоз. Высокое содержание кортизола в суточной моче, высокая концентрация АКТГ и его предшественников в плазме крови, отрицательный результат супрессивной пробы с высокой дозой дексаметазона и стимуляционной пробы с кортиколиберином.

Лечение: специфическое противоопухолевое лечение. Меры, направленные на снижение секреции кортизола, — хирургическое вмешательство (двусторонняя адренапэктомия) или медикаментозная терапия (метирапон, октреотид, кетоконазол).

Гиперкальциемия

Частое нарушение, во многих случаях обусловленное метастазами в кости. Истинная паранеопластическая гиперкальциемия связана с секрецией опухолью паратгормоноподобного белка. Этот синдром называют гуморальной паранеопластической гиперкапьциемией.

Злокачественные опухоли: НМРЛ, рак области головы или шеи, рак почки, плоскоклеточный рак других локализаций. (Изредка гиперкальциемия возникает при раке молочной железы, что обусловлено метастазами в кости.)

Клинические проявления: быстрое начало, тошнота, полиурия, полидипсия, дегидратация, нарушение сердечного ритма.

Диагностика: содержание кальция в сыворотке крови более 2,7 ммоль/л, низкое количество хлоридов в сыворотке крови, гиперкальциурия, высокая концентрация фосфатов в моче- содержание паратгормона в плазме крови низкое или не определяется.

Лечение: инфузия раствора натрия хлорида, внутривенное введение памидроновой килоты (памидронат медак) в дозе 60-120 мг.

Гипокальциемия

Гипокальциемия возникает при опухолях с литическими метастазами в кости (рак молочной железы и простаты, рак легкого), также при кальцитонинсекретирующем медуллярном раке щитовидной железы. Обычно протекает бессимптомно. Изредка развиваются тетания и повышенная нервно-мышечная возбудимость. Лечение проводят инфузиями растворов, содержащих кальций.

Гипогликемия

Иногда развивается при опухолях, исходящих из неостровковых клеток поджелудочной железы. Часто сочетается с мезенхимальными опухолями средостения и забрюшинного пространства, а также печеночно-клеточным раком. Наиболее вероятной причиной гипогликемии бывает секреция опухолью инсулиноподобного фактора роста II. Лечение включает инфузии растворов декстрозы (глюкозы), цитоведуктивную операцию.

Неврологические паранеопластические синдромы

Возникают часто, приблизительно у 7% больных раком.

Обычно встречают два синдрома:

• периферическая нейропатия;
• проксимальная миопатия.

Считают, что в основе этих синдромов лежат аутоиммунные механизмы и синтез антител к опухолевым антигенам.

Лечение направлено на удаление опухоли или подавление ее роста и иммуносупрессию для уменьшения образования антител.

Ответ на терапию часто слабый (за исключением случаев миастенического синдрома Ламберта-Итона).

Периферическая нейропатия

Бессимптомная периферическая нейропатия возникает часто, реже она проявляется клинически. Обычно она появляется после диагностирования рака и бывает обусловлена аксональной дегенерацией или демиелинизацией. Различают моторную, сенсорную, вегетативную (автономную) и енсомоторную периферическую нейропатию.

Злокачественные опухоли: мелкоклеточный рак легкого, миелома, лимфогранулематоз, рак молочной железы и органов ЖКТ.

Клинические проявления: зависят от типа периферической нейропатии и локализации поражения.

Диагностика: следует исключить непаранеопластические причины. Показаны исследование скорости проведения импульсов по нервному волокну, биопсия нерва для исключения воспалительной инфильтрации. В некоторых случаях исследуют сыворотку на анти-Hu-антитела.

Лечение: глюкокортикоиды, лечение основного заболевания

Энцефаломиелопатии

Периваскулярное воспаление и избирательная дегенерация нейронов на нескольких уровнях нервной системы. Возможно поражение лимбической системы, ствола мозга и спинного мозга.

Злокачественные опухоли: мелкоклеточный рак (75% случаев), рак молочной железы и яичника, НХЛ.

Клинические проявления: подострое начало, длительное постепенно прогрессирующее течение.

Диагностика: исследование ликвора (повышенное содержание белка и IgG, плеоцитоз), исследование сыворотки крови на анти-Hu-антитела, МРТ.

Лечение: противоопухолевая терапия.

Паранеопластическая церебеллярная дегенерация

Злокачественные опухоли: рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, лимфогранулематоз.

Клинические проявления: острое начало и быстрое прогрессирование. Обычно проявляется до диагностирования опухоли. Симптомы двустороннего поражения мозжечка. В поздней стадии — диплопия и деменция.

Диагностика: КТ позволяет выявить атрофию мозжечка (в поздней стадии заболевания). Также проводят исследование сыворотки на анти-Yo-, анти-Тr и анти-Hu-антитела.

Лечение: противоопухолевая терапия, глюкокортикоиды, плазмоферез обычно приводят к улучшению.

Паранеопластическая ретинопатия

Злокачественные опухоли: мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, меланома.

Клинические проявления: расстройство зрения (снижение остроты зрения эпизодическая потеря зрения, нарушение цветовосприятия), постепенно заканчи вающееся слепотой и обычно предшествующее постановке основного диагноза.

Диагностика: снижение остроты зрения, скотомы, отклонения при электроретинографии, выявление антител к сетчатке.

Лечение: глюкокортикоиды.

Миастенический синдром Ламберта-Итона

В основе синдрома лежит поражение нервно-мышечного соединения и уменьшение кальцийзависимого высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Приблизительно у 60% больных причиной синдрома Ламберта-Итона бывает злокачественная опухоль.

Клинические проявления слабость проксимальной группы мышц.

Диагностика: электромиография (скорость проведения импульса нормальная амплитуда потенциала действия двигательных единиц в покое снижена, но при про извольных движениях возрастает).

Лечение: противоопухолевая терапия или удаление опухоли, глюкокортикоиды заменное переливание плазмы (у многих больных наступает улучшение).

Дерматомиозит и полимиозит

Миопатия воспалительной природы, часто проявляющаяся до диагностирования первичной опухоли.

Клинические проявления: проксимальная миопатия, изменения со стороны кожи, другие системные проявления, симптомы поражения легких и сердца, артралгия, ретинопатия.

Диагностика: исследование сыворотки крови (высокая активность креатин-киназы, ЛДГ, альдолазы), биопсия мышц (миозит), электромиография (спонтанная фибрилляция, персистирующая активность при введении в мышцу игольчатого электрода).

Лечение: удаление опухоли или противоопухолевая терапия- глюкокортикоиды азатиоприн.

Гематологические паранеопластические синдромы

Поражение эритроидного ростка

Эритроцитоз — часто встречающийся паранеопластический синдром, обычно :вязанный с повышенной секрецией эритропоэтина, например при раке почки, печеночно-кпеточном раке. Лечение заключается в выполнении при необходимости кровопускания.

Гемолитическая анемия.

• Аутоиммунная — развивается вследствие лимфопролиферативного процесса (лечение проводят глюкокортикоидами).
• Микроангиопатическая — развивается при гемоблатозах, в частности промиелоцитарном лейкозе, а также при далеко зашедшей аденокарциноме с метастазами. Лечение: противоопухолевая терапия, внутривенная гепарино-терапия.

Аплазия эритроидного ростка возникает при тимоме, хроническом лимфолейкозе, реже при солидных опухолях.

Поражение миелоидного ростка

Аутоиммунная нейтропения (редко).

• Гранулоцитоз — развивается при опухолях, секретирующих гемопоэтический фактор роста, например при плоскоклеточном раке легкого и щитовидной келезы.
• Эозинофилия — возникает у больных лимфогранулематозом.

Поражение мегакариоцитарного ростка.

• Громбоцитоз — (более 450x109/л) встречают часто, обычно не проявляется клинически. В некоторых случаях может быть связан с избыточной секрецией ИЛ-6.
• Идиопатическая тромбоцитопения — возникает при лейкозах и лимфомах.

Коагулопатия.

• Незначительные отклонения содержания фибрина и продуктов деградации фибриногена отмечают часто.
• Циссеминированное внутрисосудистое свертывание с клиническими проявлениями развивается редко и связано с острым миелолейкозом и аденокарциномами.
• Диагностируют на основании триады признаков: тромбоцитопении, удлинения протромбинового времени и гипофибриногенемии.
• Печение недостаточно разработано.

Дерматологические паранеопластические синдромы

Зуд

Возникает часто, характерен для лимфогранулематоза, лейкоза, опухолей ЦНС, неходжкинских лимфом.

Пигментация

Acanthosis nigricans характеризуется появлением на коже зудящих гиперкератотических бляшек, главным образов в области сгибов. Может развиться за несколько лет до появления первых симптомов опухоли. Сопряжен с раком органов ЖКТ, например аденокарциномой желудка.

Витилиго — пятно депигментации, появляющееся особенно на лице, шее, кистях. Сопряжено с меланомой и, возможно, связано с иммунной реакцией, направленной против этой опухоли.

Эритема

Неполитическая мигрирующая эритема — возникает при опухолях, исходящих из островковых клеток.

Эксфолиативный дерматит характерен для Т-клеточной лимфомы кожи.

Буллезные дерматозы

Пузырчатка — характеризуется буллезным поражением кожи и слизистых оболочек. Часто возникает при лимфоме, саркоме Капоши, опухоли вилочковой железы.

Герпетиформный дерматит — характеризуется появлением интенсивно зудящих везикул на коже в области локтевых и коленных суставов, а также поясницы. На многие годы опережает появление симптомов опухоли, сопряжен с лимфомами, например неходжкинскими лимфомами тонкой кишки.

Прочие синдромы

Гипертрофическая остеоартропатия

Характеризуется симптомом «барабанных палочек», периостальной реакцией с формированием новой кости и артропатией.

Злокачественные опухоли: рак легкого, особенно НМРЛ.

Клинические проявления: болезненность и припухлость суставов.

Диагностика: клиническая картина, рентгенография костей (утолщение периоста), сцинтиграфия костей (повышенное накопление изотопа).

Лечение: противоопухолевая терапия, НПВС, глюкокортикоиды, лучевая терапия.

Общие симптомы

Лихорадка (лихорадка неясного происхождения) может быть первым проявлением лимфомы, печеночно-клеточного рака и рака почки. В патогенезе играет роль повышенная секреция ИЛ-1. Лечение проводят НПВС, глюкокортикоидами. Следует исключить другие причины повышения температуры тела.

Кахексия развивается довольно часто, потеря массы тела более 10% — неблагоприятный прогностический признак. Причиной бывают сложные метаболические нарушения. Лечение: дополнительное энтеральное питание, стимуляторы аппетита (глюкокортикоиды, мегестерола ацетат).