Гормоны, секретируемые опухолями
1. Рилизинг-гормон гормона роста и гормон роста
Эктопическая секреция РГГР была впервые описана в 1974 г. В экстрактах опухолей, эктопически продуцирующих этот пептид, присутствуют несколько биологически активных его форм. В случаях избыточной опухолевой продукции РГГР развивается акромегалия. Более 90% случаев акромегалии обусловлены опухолью гипофиза. При акромегалии, связанной с эктопической продукцией РГГР, повышены уровни ГР и ИФР-1 в сыворотке. Повышена и концентрация самого РГГР, что имеет важнейшее диагностическое значение. Для эктопической секреции РГГР характерна не аденома, а гиперплазия соматотрофных клеток гипофиза.
В редких случаях источником избыточной продукции РГГР и причиной акромегалии являются опухоли гипоталамуса (гамартомы, ганглионевромы, ганглиоцитомы). Поскольку гипоталамус и в норме продуцирует РГГР, эти случаи не относят к его эктопической секреции. Синдром эктопической секреции РГГР (лежащий в основе примерно 1% случаев акромегалии) диагностируют у больных с опухолями, локализующимися вне гипоталамуса, чаще всего при карциноиде легких, желудочно-кишечного тракта, тимуса и островков поджелудочной железы. Причиной этого синдрома могут быть также феохромоцитомы, параганглиомы, аденокарцинома легких, нейроэндокринные опухоли и аденомы гипофиза. В последнем случае клетки аденомы иммуноцитохимически окрашиваются не только на ГР, но и РГГР- повышен и уровень РГГР в плазме. Следовательно, у таких больных секреция ГР регулируется аутокринным и паракринным путем.
Многие опухоли, ответственные за эктопический РГГР-синдром, являются доброкачественными, и если они локализованы вне гипофиза или гипоталамуса, то часто долго не диагностируются. Первым указанием на паранеопластическую природу акромегалии могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и легких. Динамические исследования позволяют исключить гипофизарный генез акромегалии. При опухолях, секретирующих избыточные количества РГГР, уровень ГР может возрастать при введении ТРГ или глюкозы, и чаще обнаруживается повышенный уровень пролактина, чем при классических ГР-секретирующих аденомах гипофиза. Однако ни один из этих признаков не позволяет с определенностью диагностировать эктопический РГГР-синдром (поскольку все они наблюдаются и при ГР-секретирующих аденомах гипофиза).
Опухоли в груди или средостении часто обнаруживаются при рентгенографии и КТ. В случае абдоминальных опухолей может потребоваться эндоскопическое УЗИ или МРТ. Поскольку в таких опухолях нередко присутствуют рецепторы соматостатина, диагностически полезным может оказаться и сканирование с октреотидом. Учитывая малую частоту эктопического РГГР-синдрома среди больных с акромегалией, определять РГГР целесообразно лишь при атипических проявлениях акромегалии. При обнаружении повышенного его уровня необходимы тщательные исследования для выявления источника этого пептида.
Имеются редкие сообщения об эктопической продукции и ГР злокачественными опухолями, расположенными вне гипоталамо-гипофизарной системы. Акромегалия в таких случаях наблюдалась при островковоклеточной опухоли поджелудочной железы и неходжскинской лимфоме.
2. Кальцитонин
Кальцитонин или его предшественники синтезируются 10-30% злокачественных опухолей. Избыток кальцитонина не имеет клинических проявлений, но по динамике его уровня можно судить о реакции больного на лечение.
Помимо медуллярного рака щитовидной железы, секретирующего большие количества кальцитонина, секреция этого гормона чаще всего отмечалась при мелкоклеточном раке и карциноиде легких. Другие первичные опухоли легких (например- крупноклеточный рак), которые при морфологическом исследовании обнаруживают сходство с нейроэндокринными, также могут продуцировать кальцитонин. Он секретируется и нейроэндокринными клетками опухолей поджелудочной железы, которые продуцируют соматостатин и ВИП. Примерно 50% больных с такими опухолями страдают диареей. Многие из этих опухолей метастазируют в печень. В некоторых случаях резекция опухоли устраняет диарею.
{module директ4}
3. Гонадотропины
Гонадотропины состоят из двух субъединиц — и . Тиреотропин (ТТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) содержат одинаковые а-субъединицы. Первые три этих гормона вырабатываются в гипофизе, а четвертый (ХГЧ) — является продуктом синцитиотрофобласта плаценты. ХГЧ экспрессируется практически во всех тканях, но в норме значительные его количества появляются в крови только при беременности. Опухоли из клеток трофобласта (пузырный занос, хориокарциномы гонад и других органов) часто секретируют большие количества ХГЧ. Секреция ХГЧ опухолями трофобласта не может считаться эктопической, так как эти клетки и в норме продуцируют этот гормон. Эктопическая же продукция ХГЧ (в количествах, достаточных для возрастания его уровня в крови) наблюдалась при опухолях яичников, предстательной железы и яичек (семи-номах), пинеаломах, раке легких (особенно мелкоклеточном), толстой кишки, поджелудочной железы, пищевода, молочной железы, мочевого пузыря, меланомах и гепатобластомах. Гистологический анализ многих легочных новообразований показал, что -субъединица чаще продуцируется теми из них, которые содержат более дифференцированные нейроэндокринные клетки (мелкоклеточный рак и карциноид). Экспрессия -субъединицы ХГЧ, напротив, чаще имеет место в менее дифференцированных клетках опухолей трофобласта и других тканей и сопряжена с худшим прогнозом. Клинические признаки избыточной секреции ХГЧ зависят от возраста и пола больных. Например, злокачественная гепатобластома или тератома эпифиза у детей может приводить к преждевременному половому развитию. У женщин наблюдаются дисфункциональные маточные кровотечения, а у мужчин — признаки гипогонадизма с импотенцией и гинекомастией. ХГЧ в высоких концентрациях может стимулировать щитовидную железу и вызывать гипертиреоз.
Гиперсекрецию ХГЧ лучше всего отражает содержание его -субъединицы (отличающей его от других гликопротеиновых гормонов). Для ее определения используют высокоспецифические радиоиммунологические или иммунофлуоресцентные методы. На уровень ХГЧ можно ориентироваться как при постановке диагноза, так и при оценке активности опухоли. В отличие от ХГЧ, эктопическая продукция ФСГ и ЛГ встречается крайне редко.
Кишечные гормоны
Пептидный гормон ВИП участвует в регуляции активности, дифференцировки и жизнедеятельности нейронов, особенно симпатической нервной системы. Он вырабатывается и секретируется многими опухолями неэндокринных и нейроэндокринных тканей. Островковоклеточные опухоли поджелудочной железы, продуцирующие большие количества ВИП (ВИПомы), встречаются достаточно редко, но вызывают тяжелый синдром, проявляющийся диареей, ахлоргидрией и гипокалиемией (синдром Вернера-Моррисона, или «панкреатической холеры»). ВИП может секретироваться также другими опухолями (раком легких, карциноидом, феохромоцитомой, медуллярным раком щитовидной железы и аденокарциномой толстой кишки). Предполагается, что он функционирует в качестве аутокринного регулятора роста и функций клеток.