Эктопический синдром кушинга

Количество АКТГ, достаточное для развития синдрома Кушинга, секретируется лишь небольшим числом таких опухолей. Вначале эктопический синдром Кушинга находили при опухолях только эндокринных тканей (островковоклеточном раке поджелудочной железы или феохромоцитоме), но в дальнейшем было установлено, что этот синдром может сопутствовать разным опухолям.
Эктопический АКТГ-синдром был описан в начале 1960-х годов Грантом Лиддлом и сотр. у больных со злокачественными опухолями (овсяноклеточным или мелкоклеточным раком легких). Позднее этот синдром был обнаружен и при доброкачественных опухолях (особенно карциноиде). Такие опухоли могут оставаться скрытыми месяцами и даже годами. Постепенное развитие признаков синдрома Кушинга и относительно слабые биохимические изменения значительно затрудняют дифференциальную диагностику. Опухоли могут продуцировать и кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), и в таких случаях паранеопластический синдром Кушинга еще труднее отличить от гипофизарной болезни Кушинга. Некоторые опухоли секретируют КРГ вместе с АКТГ. Эктопическую продукцию КРГ находили при карциноиде бронхов, медуллярном раке щитовидной железы и метастазирующем раке предстательной железы.

Дифференциальная диагностика

Синдром Кушинга (признаки и симптомы, обусловленные неконтролируемой продукцией глюкокортикоидов) может иметь разные причины, выяснение которых необходимо для успешного лечения. Его причины включают гиперсекрецию АКТГ гипофизом (болезнь Кушинга), опухоли надпочечников (или АКТГ-независимый синдром Кушинга) и эктопический АКТГ-синдром. У 50-80% больных проявления синдрома Кушинга обусловлены патологическим процессом в гипофизе, у 5-30% — аденомами (и очень редко раком) надпочечников и у 10-20% — эктопической секрецией АКТГ.
Эктопическим АКТГ-синдромом могут сопровождаться самые разные опухоли. В первых классических описаниях этого синдрома преобладали злокачественные опухоли, особенно мелкоклеточный рак легких. Однако большинство случаев эктопического АКТГ-синдрома связано с доброкачественными опухолями, в том числе с микрокарциноидом легких, которые крайне трудно обнаружить.
Диагноз синдрома Кушинга устанавливают на основании клинических признаков и подтверждают биохимическими данными: значительным повышением уровня свободного кортизола в суточной моче и отсутствием его снижения в плазме после ночной супрессивной пробы с 1 мг дексаметазона. Обнаружив повышенную концентрацию кортизола, необходимо определять уровень АКТГ в плазме. При классических формах эктопического АКТГ-синдрома (обычно у больных со злокачественными опухолями легких) уровень АКТГ существенно повышен. Однако результаты его определения при медленно растущих доброкачественных опухолях и при гипофизарной болезни Кушинга перекрываются, что требует углубленных дифференциально-диагностических биохимических исследований. При клинически явных опухолях уровень АКТГ, определяемый радиоиммунологическим методом, обычно особенно высок [390-2300 пг/мл (87-511 пмоль/л)]. У больных же со скрытыми опухолями он практически не отличается от такового при гипофизарной болезни Кушинга [42-428 пг/мл (9,3-95 пмоль/л)]. Уровень АКТГ в плазме выше 200 пг/мл (44,4 пмоль/л), как правило, указывает на эктопический АКТГ-синдром. Однако и в таких случаях необходима визуализация опухоли.
После обнаружения повышенных уровней кортизола и АКТГ исследуют степень подавляемости АКТГ экзогенными глюкокортикоидами. При классической болезни Кушинга дексаметазон обычно снижает содержание АКТГ и кортизола. Однако опухоли, сопровождающиеся эктопическим АКТГ-синдромом, как правило, не реагируют на относительно небольшую дозу дексаметазона. В таких случаях проводят супрессивную пробу с высокой дозой дексаметазона. Дексаметазон вводят либо по 2 мг каждые 6 часов на протяжении 2 суток (с измерением свободного кортизола в моче или уровня кортизола в плазме на следующий день), либо в дозе 8 мг накануне вечером (с определением кортизола в плазме в 8 часов утра). В обоих случаях при болезни Кушинга содержание свободного кортизола в моче и его концентрация в плазме должны снижаться не менее чем вдвое. Однако то же наблюдается и у 15-33% больных с эктопическим АКТГ-синдромом (ложноположительные результаты). Кроме того, у 10-25% больных с болезнью Кушинга исследуемые показатели снижаются в меньшей степени (ложноотрицательные результаты). Ночная проба, по-видимому, более специфична и точна, чем классическая двухдневная проба.

{module директ4}

При болезни Кушинга гипофизарные кортикотрофы сохраняют чувствительность к КРГ, тогда как при эктопической секреции АКТГ или надпочечниковом генезе гиперкортицизма уровень АКТГ при введении КРГ практически не возрастает. Проба считается положительной, если уровень АКТГ в плазме увеличивается не менее чем на 50%, а концентрация кортизола в периферической крови — не менее чем на 20%. Возрастание уровня АКТГ на 100% и кортизола более чем на 50%, практически исключает диагноз эктопического АКТГ-синдрома. Однако и в таких случаях почти у 10% больных обнаруживаются ложноположительные и ложноотрицательные результаты этой пробы. Кроме того, ложноположительные результаты наблюдались при секреции опухолями КРГ, что приводило к ошибочному диагнозу гипофизарной болезни Кушинга.
В силу этих причин многие клиники предпочитают определять АКТГ в крови из нижнего каменистого синуса (куда попадает кровь, оттекающая от гипофиза) до и после введения КРГ, и именно такая проба считается в настоящее время золотым стандартом. Кровь берут одновременно из каменистого синуса и из периферической вены, и рассчитывают отношение уровней АКТГ в плазме из этих источников. При болезни Кушинга это отношение исходно должно быть не меньше 2,0, а после введения КРГ — не меньше 3,0. При эктопическом АКТГ-синдроме оно исходно, как правило, меньше 2,0 и после введения КРГ не возрастает. В редких случаях эктопического КРГ-синдрома исходное отношение может равняться 2,0. Стимуляционная проба с КРГ позволяет различить эктопическую и гипофизарную продукцию АКТГ почти в 100% случаев. Как правило, перед лучевыми исследованиями пытаются установить биохимический диагноз, сочетая различные пробы.
Более чем у 70% больных с эктопическим АКТГ-синдромом секретируются и такие пептидные опухолевые маркеры, как раково-эмбриональный антиген, соматостатин, кальцитонин, гастрин, глюкагон, ВИП, бомбезин, панкреатический полипептид, альфа-фетопротеин и многие другие. Секреция этих соединений указывает на внегипофизарный источник АКТГ. Однако, учитывая разнообразие таких пептидов и высокую стоимость их определения, соответствующие исследования при подозрении на эктопический АКТГ-синдром вряд ли оправданы.
Выяснение локализации опухолей, ответственных за развитие этого синдрома, обычно начинают с рентгенографии грудной клетки, которая часто позволяет обнаружить мелкоклеточный рак легких. С другой стороны, карциноид бронхов при таком исследовании обнаружить трудно. Иногда опухоль выявляется лишь через 4-5 лет после появления признаков синдрома Кушинга. Во всех случаях следует проводить КТ грудной клетки (при которой можно обнаружить карциноид тимуса). С помощью КТ живота можно подтвердить двустороннее увеличение надпочечников (непременное проявление гиперсекреции АКТГ) и выявить другие опухоли (например, феохромоцитому и островковоклеточную опухоль поджелудочной железы), которые могут быть причиной эктопического АКТГ-синдрома. При использовании лучевых методов необходимо иметь в виду, что обнаружение микроаденомы гипофиза с помощью МРТ не исключает эктопический АКТГ-синдром, так как такие микроаденомы случайно выявляются и у 10-20% здоровых людей.
Почти 80% опухолей, эктопически продуцирующих АКТГ, экспрессируют рецепторы соматостатина, и поэтому важную роль в их выявлении может играть сканирование с октреотидом. Сканирование с ¹²³I- или ¹¹¹In-октреотидом позволяет обнаружить медуллярный рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легких, островковоклеточные опухоли, феохромоцитомы и другие опухоли.
При эктопическом АКТГ-синдроме (доказанном с помощью катетеризации нижнего каменистого синуса) цозитронно-эмиссионная томография с ¹⁸F-дезоксиглюкозой (ПЭТ-РДГ) не имеет преимуществ перед КТ или МРТ. Однако сканирование с аналогом соматостатина [¹¹¹In-диэтилентриаминпентацетат-D-Фен-пентреотидом (ОктреСкан)] в сочетании с КТ или МРТ обладает в этом отношении более высокой чувствительностью.

Клинические проявления

Синдром Кушинга проявляется ожирением по мужскому типу, отложением жира на лице (лунообразное лицо), затылке и в области плечевого пояса (бычий горб), фиолетовыми стриями, артериальной гипертонией, утомляемостью, нарушением толерантности к глюкозе, остеопенией, мышечной слабостью, кровоточивостью, депрессией, гирсутизмом и отеками. При эктопическом АКТГ-синдроме в зависимости от типа опухоли могут иметь место как все эти признаки, так и некоторые из них. Иногда они вообще отсутствуют. Действительно, при первых описаниях этого синдрома подчеркивались такие его проявления, как миопатия, потеря веса и нарушения электролитного обмена, а не классические признаки медленно развивающейся болезни Кушинга. Гиперпигментация также более характерна для эктопического АКТГ-синдрома, чем для болезни Кушинга. Избыток кортизола у пожилых мужчин чаще обусловливается эктопическим АКТГ-синдромом, тогда как у женщин молодого и среднего возраста он в большем проценте случаев связан с АКТГ-продуцирующими аденомами гипофиза. Типичными проявлениями эктопического АКТГ-синдрома являются нарушение толерантности к глюкозе (или явный сахарный диабет) и гипокалиемический алкалоз. У таких больных уровень кортизола обычно повышен в очень значительной степени, и поэтому они подвержены различным оппортунистическим инфекциям (часто грибковым).
Медленно развивающиеся и скрытые АКТГ-продуцирующие опухоли могут иметь точно такие же проявления, что и классическая болезнь Кушинга, что значительно затрудняет дифференциальную диагностику этих состояний.
Все чаще обнаруживаются случаи, при которых причиной повышения уровня кортизола (и классических проявлений синдрома Кушинга) является эктопическая экспрессия рецепторов других гормонов на клетках коркового вещества надпочечников. Синдром Кушинга при этом оказывается АКТГ-независимым, так как секрецию глюкокортикои-дов стимулируют другие гормоны. В основе таких случаев лежат мутации генов с «приобретением функции» (gain of function), обусловливающие конститутивную активацию рецепторов, сопряженных с G-белком. Описана эктопическая экспрессия рецепторов ЖИП, вазопрессина (V₂ и V₃), серотонина (5-НТ7) и -адренорецепторов. К усиленной секреции кортизола приводит также повышение активности или увеличение количества эутопических рецепторов серотонина (5-НТ₄), ЛГ и вазопрессина (V,) на клетках коркового вещества надпочечников. При эктопической экспрессии рецепторов ЖИП гиперсекрецию кортизола вызывает прием пищи. Экспрессия рецепторов ЛГ в надпочечниках сопровождается макроузелковой гиперплазией этих желез. При беременности у таких больных наблюдаются легкие кушингоидные черты, а после менопаузы постепенно развивается явный синдром Кушинга. Важно подчеркнуть, что у многих больных с синдромом Кушинга, опосредованном эктопическими или эутопическими рецепторами других гормонов, имеет место макроузелковая гиперплазия надпочечников.