Терапия-острый венозный тромбоз: базовые принципы терапии

Видео: Вавилова Т.В. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии

Список сокращений:
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
МНО- международное нормализованное отношение
НМГ - низкомолекулярный гепарин
НПВС - нестероидные противовоспалительныепрепараты
НФГ - нефракционированный гепарин
ТВ - тромбиновое время
Впоследние годы отмечается неуклонный рост частоты тромботическогопоражения вен, что связано с общим постарением населения, увеличениемраспространенности онкологических заболеваний, все более частымвозникновением наследственных и приобретенных нарушений системыгемостаза, неконтролируемым приемом гормональных средств и ростомтравматизма. Эпидемиологические данные показывают, что частотатромбоза глубоких вен нижних конечностей (наиболее частой и опаснойего разновидности) в общей популяции составляет около 160 на 100000 с частотой фатальной тромбоэмболии легочных артерий 60 на100 000 населения [1]. Легочная тромбоэмболия, обусловленная,в основном, тромбозом в системе нижней полой вены, стала однойиз главных причин послеоперационной летальности, особенно в травматологиии ортопедии. В экономически развитых странах эмболические осложнениявышли на I место среди причин материнской смертности.
Вместес тем следует признать, что тактика лечения острых венозных тромбовеще не стандартизирована как у нас в стране, так и за рубежом.Для лечения больных применяют разнообразные хирургические вмешательстваи схемы консервативного лечения. Отсутствие общепринятой системылечебных мероприятий приводит к частому развитию тромбоэмболиилегочных артерий, значительному числу рецидивов тромбоза и постоянномуувеличению числа больных с тяжелыми формами хронической венознойнедостаточности нижних конечностей вплоть до возникновения трофическихязв.
Навсех этапах лечебной помощи пациентам с венозными тромбозами,которые заключаются, во-первых, в ранней и объективной диагностикезаболевания, во-вторых, в адекватном лечении и, в-третьих, в полноценнойреабилитации, врач должен придерживаться четкой программы, осознаваяответственность за судьбу больного и необходимость использованияоптимальных мер, имеющихся в арсенале современной клиническойпрактики. По нашему мнению, лечение тромботического пораженияглубоких вен необходимо проводить, исходя из его локализации ираспространенности, длительности заболевания, опасности развитиятромбоэмболии легочных артерий, наличия сопутствующей патологиии тяжести состояния больного. С этих позиций и следует приниматьрешение о тактике ведения пациента в каждом конкретном случае.

Тактика ведениябольногоЛечебные схемы должны предусматривать решениеопределенных задач. Их хорошо сформулировала известный специалиств области терапии сосудистых заболеваний S. Haas (институт экспериментальнойхирургии, Мюнхен) [2]. В несколько измененном виде они выглядятследующим образом.Задачи лечения венозного тромбоза
1. Остановить распространение тромбоза.
2.Предотвратить тромбоэмболию легочных артерий, которая угрожаетжизни больного в острой фазе и является причиной хронической гипертензиималого круга кровообращения в отдаленном периоде.
3. Не допустить прогрессирования отекаи тем самым предотвратить возможную венозную гангрену и потерюконечности.
4.Восстановить проходимость вен с тем, чтобы в последующем избежатьразвития посттромбофлебитической болезни.
5. Предупредить рецидив тромбоза, которыйсущественно ухудшает прогноз заболевания.
Указанные лечебные задачи решаются с помощьюразнообразных средств, применяемых как в стационарных, так и амбулаторныхусловиях. Подозрение на тромбоз глубоких вен нижних конечностей,тем более установленный диагноз, являются показанием к экстреннойгоспитализации больного. Если позволяют условия, пациент долженбыть помещен в специализированный ангиохирургический стационар.Когда это невозможно, лечение тромбоза может быть проведено вобщехирургическом или, в крайнем случае, в терапевтическом отделении.
В последнее время на страницах медицинскойпечати широко обсуждается возможность амбулаторного лечения венозноготромбоза с использованием нового поколения антикоагулянтных средств.Но и в этом случае необходима кратковременная госпитализация,во время которой с помощью инструментального обследования (ультразвуковогосканирования и ретроградной илиокавографии) следует подтвердитьдиагноз и определить характер тромботического поражения. Лечениевне стационара возможно лишь при полной уверенности врача в отсутствииугрозы массивной тромбоэмболии легочных артерий. Если подобнаяопасность существует, необходимо оперативное вмешательство.
Необсуждая вопросы хирургического лечения венозного тромбоза, которыевыходят за рамки данной статьи, необходимо отметить, что основнойзадачей оперативных вмешательств является предотвращение легочнойэмболии. В настоящее время с этой целью при выявлении в процессепроводимого обследования эмболоопасного (флотирующего) тромбав зависимости от конкретной клинической ситуации выполняют прямуюили катетерную тромбэктомию, чрескожную имплантацию кава-фильтровразличной конструкции, перевязку магистральных вен или пликациюнижней полой вены. Во всех остальных случаях задачи лечения (втом числе и предотвращение возможной эмболизации малого кругакровообращения) решаются с помощью консервативной терапии. Болеетого, она в обязательном порядке должна проводиться после любогоиз перечисленных хирургических вмешательств.

АнтикоагулянтнаятерапияКраеугольным камнем лечебных мероприятийпри венозном тромбозе служит антикоагулянтная терапия, котораяпоказана всем больным с клиническими и лабораторными признакамиактивного тромбообразования (позитивный D-димер-тест, данные радионуклидногоисследования с фибриногеном, меченным 125I, дуплексного ультразвуковогоангиосканирования, рентгеноконтрастной флебографии), что обычносоответствует первым 3 нед заболевания. Это наиболее действенноесредство прекращения прогрессирования тромбоза с доказанным лечебнымэффектом [2, 3]. Антикоагулянтная терапия предполагает последовательноеприменение прямых (нефракционированный или низкомолекулярные гепарины)и непрямых (антивитамины-K) антикоагулянтов. Проводиться она должнас обязательным учетом противопоказаний к данным препаратам.ГепариныОбычный, нефракционированный гепарин(НФГ), с лечебной целью назначают в суточной дозе 450ЕД на 1 кг массы тела пациента, что составляет для взрослого человекаоколо 30 000–40 000 ЕД в сутки. Следует учитывать, что значительнаячасть внутривенно вводимого гепарина связывается с крупномолекулярнымигликопротеинами – фибриногеном, фактором Виллебранда, фибронектином,а также с клетками крови, становясь менее активной. Повышениеуровня этих белков в крови, что наблюдается при многих остро протекающихзаболеваниях (инфекционно-септических, воспалительных, некротическихпроцессах), ослабляет действие гепарина. Резистентность к немунередко наблюдается у беременных. В таких случаях может потребоватьсяувеличение дозы препарата.
Оптимальным методом лечебного примененияНФГ является непрерывная внутривенная инфузия. Для достижениямаксимально быстрого антикоагулянтного эффекта первоначально инъецируют5000 ЕД гепарина в виде болюса, остальную часть суточной дозывводят капельно с помощью инфузомата.
При других способах введения рассчитываютоднократную дозу гепарина путем деления суточной дозы на количествоинъекций (8 при внутривенном дробном введении с интервалом в 3ч, 3 – при подкожном введении с периодичностью в 8 ч). Внутримышечногоназначения гепарина следует избегать, поскольку в местах инъекцийлегко образуются обширные гематомы.
Оптимальную дозировку НФГ подбирают индивидуальнона основании определения активированного частичного тромбопластиновоговремени (АЧТВ) и тромбинового времени (ТВ). Оптимально удлинениеэтих показателей в 1,5–2 раза от нормы. В первые сутки терапиианализ крови проводят непосредственно перед каждой очередной инъекцией.При достижении терапевтического уровня исследование гемостазаосуществляют ежедневно. Длительность гепаринотерапии зависит отклинической ситуации и составляет в среднем 7–10 сут.
Многолетний опыт применения НФГ выявилряд его существенных недостатков: низкую биодоступность при подкожномвведении, быструю элиминацию из организма и значительную частотугеморрагических осложнений, достигающую 10%. К тому же у 5–8%больных гепарин вызывает тромбоцитопению, которая примерно в 30%случаев осложняется "рикошетными" тромбозами. При длительном примененииНФГ (более 2–4 нед) возможно развитие остеопороза [4].
В 80-е годы путем химической или ферментативнойдеполимеризации стандартного (нефракционированного) гепарина былисозданы препараты, получившие общее название низкомолекулярныхгепаринов (НМГ). К ним относят – дальтепарин, надропарин,эноксапарин и др. Отличительной особенностью НМГ является преобладаниев них фракций с молекулярной массой менее 5400 дальтон и почтиполным отсутствием крупномолекулярных компонентов (более 12000дальтон), преобладающих в НФГ. Важной чертой всех НМГ являетсяих более слабая антикоагулянтная активность, чем у обычного гепарина,и, вместе с тем, более выраженный противотромботический эффект,что связано с преобладанием анти-Ха активности над антитромбиновымдействием.
Главными достоинствами НМГ по сравнениюс НФГ является меньшая частота геморрагических осложнений, крайнередкое развитие тромбоцитопений, более продолжительное действиеи отсутствие необходимости частого лабораторного контроля в связис тем, что при лечении умеренными дозами НМГ параметры свертываниякрови изменяются мало. Кроме того, их применение гораздо удобнее:обычно их вводят подкожно 1 раз в сутки при профилактическом режимеи 2 раза – при лечебном. Указанные свойства создают предпосылкидля амбулаторного лечения больных острыми флеботромбозами.
В настоящее время наиболее покупаемым ичаще всего используемым в мире из НМГ является эноксапарин. Онимеет среднюю массу, равную 4500 дальтон, с достаточно узким профилемее распределения. Технология получения клексана позволяет сохранитьнаибольшее число мест связывания полисахаридных цепей с антитромбином-III.Период полувыведения эноксапарина в 4 раза больше, чем у НФГ.Кроме того, биодоступность этого препарата у человека при подкожномвведении превышает 90%, в то время как у обычного гепарина онаниже 30%.
НМГ значительно реже приводят к остеопорозу,что делает предпочтительным их применение у пожилых пациентов,в травматологии и ортопедии, при беременности и в постклимактерическомпериоде. При воспалительных и онкологических процессах НМГ существенноменьше связываются "острофазовыми" белками, что не требует увеличениядозы препарата. Введение НМГ легче переносится больными, посколькуони не вызывают значительных локальных реакций в местах инъекций.
В лечебных целях НМГ вводят дважды в суткиподкожно в переднюю брюшную стенку. Это менее трудоемко для медицинскогоперсонала и не так обременительно для больного, как многодневнаякруглосуточная внутривенная инфузия НФГ, осуществимая только встационаре при постоянном наблюдении за больным и ежедневном контролепоказателей гемостаза.
При применении НМГ следует помнить, чтоэти препараты дозируются в иных единицах, нежели НФГ. Если дозыНФГ измеряются в антитромбиновых единицах, то НМГ – в анти-Хаединицах, при этом одни в другие перевести невозможно. Ряд НМГ(например, эноксапарин), дозируется в весовых единицах (мг). Лечебнаядоза эноксапарина составляет 2 мг/кг массы тела больного в сутки,надропарина – 0,6–1,2 мл (6150–12300 анти-Ха ME), а при большоймассе тела (90 кг и более) доводится до 1,8 мл.
Чрезвычайно важным моментом антикоагулянтнойтерапии следует признать стабильный уровень гипокоагуляции. Исследованиес помощью меченого фибриногена показывает, что прекращение инфузиигепарина всего лишь на несколько часов или пропуск одной из инъекцийприводят к выраженной активации процесса тромбообразования. Тоже относится и к типичной врачебной ошибке: назначению непрямыхантикоагулянтов (антивитаминов-К) после отмены гепарина. Подобнаянеграмотность чревата развитием рецидивного венозного тромбоза.Назначать эти препараты следует до предполагаемой отмены гепарина(за 3–4 сут).
Непрямые антикоагулянты
В клинической практике используют производныекумарина (варфарин, аценокумарол, этил бискумацетат и др.) и индандиона(фенилин). В настоящее время за рубежом наиболее широко применяютварфарин. В отличие от России фенилин из-за высокой токсичноститам назначают редко.
Дозы этих антикоагулянтов существенно отличаются.Они составляют 600 мг/сут для этил бискумацетата, 12–18 мг дляварфарина и аценокумарола. Поддерживающие дозы двух последнихсредств обычно равны 3–6 мг в сут. Принимают кумарины 1 раз вдень. Фенилин назначают сначала в дозе 90–120 мг (в три приема),затем по 30–60 мг в сутки.
Эффективную дозу непрямых антикоагулянтовподбирают по величине протромбинового времени. Гепарин может бытьотменен (с постепенным снижением дозировки), когда международноенормализованное отношение (MHO) достигнет терапевтического уровня(2,5–3,0) в течение 2 дней подряд. Индивидуальная реакция на антивитамины-Кварьирует в очень больших пределах. На их эффективность влияюталиментарные факторы, алкоголь, многие лекарственные средства,а также сопутствующие заболевания печени, желудка и кишечника.У лиц, злоупотребляющих алкоголем, носителей вируса гепатита ипациентов старше 75 лет от назначения непрямых антикоагулянтовцелесообразно воздержаться и использовать другие, менее опасныепрепараты (например, дезагреганты). Антивитамины-К противопоказаныпри беременности, поскольку на ранних сроках могут вызывать уродстваплода, а на поздних – геморрагические осложнения у родильниц иноворожденных.
Продолжительность приема непрямых антикоагулянтовдолжна быть не менее 3 мес, поскольку в эти сроки наиболее великавероятность рецидива тромбоза у больных с обратимыми факторамириска (тромбоз после операции или травмы). В ряде случаев (длительнаяиммобилизация) целесообразно пролонгировать назначение этих средствдо 6 мес. При идиопатическом характере тромбоза и его рецидивеследует продолжить применение непрямых антикоагулянтов до 1 года.У больных с постоянно сохраняющимися факторами риска (врожденныетромбофилии, злокачественная опухоль с рецидивирующими тромбозами),возможно, обоснована пожизненная антикоагулянтная терапия.
Большое значение имеет регулярность приеманепрямых антикоагулянтов и тщательность лабораторного контроля.В связи с данными обстоятельствами пациентам, которые не способныуяснить важность тщательного соблюдения регламента терапии и небудут следовать указаниям врача, данные препараты назначать неследует.

Гемореалогическиактивные и флебоактивные препаратыГемореологически активные средства прифлеботромбозе используют с целью улучшения микроциркуляции, снижениявязкости крови и уменьшения адгезивно-агрегационного потенциалаформенных элементов. В течение 3–5 дней переливают реополиглюкинв дозе 400–800 мл/сут. Препараты низкомолекулярного декстранаособенно показаны в случаях резко выраженных нарушений венозногооттока, обусловленных подвздошно-бедренным венозным тромбозом(синяя флегмазия).
После прекращения гепаринизации и в периодпостепенной отмены непрямых антикоагулянтов применяют дезагреганты:пентоксифиллин, тиклопедин, клопидогрель. В качестве дезагрегантногосредства может быть назначена ацетилсалициловая кислота (в дозе125–350 мг в сутки).
Большая группа флебоактивных средствне только улучшает венозный и лимфатический отток, но и уменьшаетпроницаемость капилляров, повышает тонус сосудистой стенки, оказываетпротивоотечное действие (детралекс, троксерутины, эскузан, цикло-3-форти др.). Их назначают на срок 4–6 нед и в последующем используютдля курсового лечения в период реабилитации.
Противовоспалительные средства
Необходимость применения нестероидныхпротивовоспалительных средств (НПВС) определяется наличиемвоспалительной реакции со стороны венозной стенки и перивазальныхтканей, а также болевым синдромом, затрудняющим активизацию пациента.Кроме того, НПВС подавляют синтез тромбоксана А2, в результатечего снижается агрегация тромбоцитов и развивается умеренно выраженнаягипокоагуляция. Предпочтительно использование производных арилалкановойкислоты (диклофенак и кетопрофен).
Используют НПВС чаще в виде инъекций илиректальных свечей в связи с возможным ульцерогенным действием.Следует помнить, что эти препараты могут потенцировать геморрагическиеосложнения во время антикоагулянтной терапии. В первые месяцыбеременности НПВС противопоказаны.
Что касается антибиотиков,то их применение при неосложненном венозном тромбозе по меньшеймере бессмысленно, так как патологический процесс носит асептическийхарактер. Исключение должно быть сделано для больных с воспалительнымиочагами, инфарктной пневмонией, "входными воротами" для инфекции(открытые переломы, операционная травма и др.), гнойничковымипоражениями кожи, а также для пациентов с высоким риском септическихосложнений (сахарный диабет, СПИД и др.).
Тромболитическая терапия
Тромболитическая терапия, на которую возлагалисьбольшие надежды, в своем сегодняшнем виде их не оправдала. Потенциальнаявозможность восстановить проходимость вен и сохранить неповрежденнымих клапанный аппарат на практике очень редко может быть реализована.Определенные перспективы имеет регионарное введение активаторовэндогенного фибринолиза непосредственно в зону поражения. К сожалению,у основного контингента больных венозным тромбозом существуютабсолютные противопоказания к лечебному тромболизису (послеоперационныйи послеродовый период, новообразования, последствия травм и др.).Кроме того, очень велико количество геморрагических осложнений,остается большим процент рецидива тромбоза, значительны экономическиезатраты. Все это пока не позволяет рекомендовать данный методк широкому клиническому применению.

Местное лечениеДля местного лечения наряду с локальнойгипотермией в проекции сосудистых пучков целесообразно использованиемазей, основным действующим началом которых являются гепарин иНПВС. Хорошо зарекомендовали себя гели с гепарином и кетопрофеном,а также мази, содержащие диклофенак. Их следует наносить тонкимслоем на медиальную поверхность бедра и заднюю поверхность голени.Не следует применять согревающие спиртовые и мазевые компрессы,которые способны лишь усилить приток крови, поддерживать явленияфлебита и способствовать прогрессированию тромбоза.

НемедикаментозныеметодыНаряду с фармакологическими средствамилечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей обязательно должныбыть задействованы способы физического воздействия на течениепатологического процесса. К ним относят соблюдение определенногодвигательного режима и эластическую компрессию.Режим. У пациентов с окклюзивнымии пристеночными формами венозного тромбоза реальная угроза эмболиилегочных артерий отсутствует, и они могут быть сразу активизированыс применением средств эластической компрессии. Им показано раннеевставание, дозированная ходьба и применение специальных гимнастическихупражнений для улучшения венозного оттока, что является действенноймерой предотвращения нарастания тромбоза. Аналогично поступаюти с пациентами после хирургических вмешательств на магистральныхвенах и устранения опасности легочной эмболии.
Втех случаях, когда отсутствуют условия для полноценного обследованиябольных, им следует назначить соблюдение постельного режима втечение 7–10 дней. Более длительное обездвиживание пациента побольшей части бессмысленно и не гарантирует предотвращения эмболиималого круга. Когда пациент лежит в постели, пораженную конечностьнеобходимо поместить на шину Белера или приподнять ножной конецкровати под углом 15–20°.
Эластическая компрессия необходимадля улучшения венозного оттока, включения в кровоток мышечныхколлатералей, профилактики нарастания отека конечности и предотвращенияварикозной трансформации подкожных вен. С этой целью в остромпериоде целесообразно применение эластических бинтов ограниченнойстепени растяжимости. Использование медицинского компрессионноготрикотажа в этот период менее удобно, так как меняющийся характеротека конечности затрудняет в первые недели заболевания подбороптимального размера изделия. Эластические бинты, пригодные длядлительного ношения, должны быть изготовлены из плотной тканис содержанием не менее 50% хлопка. Их отличительным признакомявляется растяжимость только в одном направлении – по длине. Ширинадолжна оставаться постоянной. Технике наложения компрессионногобандажа должен быть обучен за время нахождения в стационаре каждыйпациент, так как этот навык будет ему необходим в предстоящийдлительный период реабилитации. Бинтование конечности следуетпроводить в горизонтальном положении (до подъема с постели), отпальцев стопы, с обязательным захватом пятки в виде гамачка, акаждый последующий тур бинта должен перекрывать предыдущий на2/3. Верхняя граница эластического бандажа должна по возможностина 10–15 см перекрывать проксимальную границу пораженного венозногосегмента. После уменьшения и стабилизации отека пораженной конечностицелесообразно перевести пациента на ношение лечебного трикотажаII–III компрессионных классов, специально подобранного по размерам.Эластичные гольфы, чулки или колготы (тип изделия назначает врачв зависимости от распространенности тромботического поражения)следует надевать утром и снимать вечером после окончания рабочегодня.
Опыт показывает, чем тщательнее больнойсоблюдает режим компрессионной терапии в острой стадии заболеванияи в период реабилитации, чем более длительное время она проводится,тем лучше результаты лечения венозного тромбоза, тем менее выраженнымибывают явления хронической венозной недостаточности в отдаленномпосттромботическом периоде.
В заключение считаем необходимым подчеркнуть,что основой современной терапии тромбоза глубоких вен нижних конечностейявляется методически правильное применение фармакологических средстви методов физического воздействия (эластическая компрессия!).Главная роль, несомненно, принадлежит гепарину (предпочтительнееиспользование фракционированных низкомолекулярных препаратов)с последующим длительным назначением непрямых антикоагулянтов.В настоящее время продолжается разработка новых средств, обладающихантитромботической активностью (рекомбинантный гирудин, пероральныеингибиторы тромбина, пентасахариды и др.). Насколько эффективнымокажется их клиническое применение покажет ближайшее будущее.

Литература
1. Nordstrom M., Lindblad B.,Bergqvist D., Kjellstrom T. A prospectivestudy of incidence of deep vein thrombosis within a defined urbanpopulation. J Intern Med 1992- 232: 155–60.
2. Haas S. Management of venous thromboembolism. Hamostaseologie1998- 18: 18-26.
3. Hyers T.M., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapyfor venous thromboembolic disease. Chest 1998- 114: 561S–578S.
4.Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики итерапии. М., 2000- 148 стр.