Терапия-периферические вазодилататоры при хронической сердечной недостаточности

Начиная с 70-х годов прошлого века основной теорией патогенезахронической сердечной недостаточности (ХСН) стала циркуляторнаямодель, и в практику лечения декомпенсированных больных прочновошли периферические вазодилататоры (ПВД).
Необходимость воздействия на сосудистое русло при ХСН вытекалаиз представления о целостности гидродинамической системы организма:сердце – это насос, который "гонит" кровь по сосудам (трубам).При повреждении сердца и снижении сердечного выброса (СВ) происходитпадение перфузионного давления в жизненно важных органах – почках,мозге, сердце. В ответ на это происходит компенсаторное "сжатие"периферических артериол (прежде всего в мускулатуре и коже), чтопозволяет поддерживать нужный уровень кровоснабжения в центральныхорганах.
Однако эта сосудистая реакция увеличивает "постнагрузку"на сердце (сердце вынуждено работать против возросшего периферическогосопротивления), что способствует быстрому истощению его сократительногорезерва. Во-вторых, спазм почечных артерий и ишемия паренхимыпочек включают почечный компонент патогенеза ХСН, который проявляетсяусилением задержки Na+ и жидкости в сосудистом русле. Рост объемациркулирующей крови, усиление кровенаполнения внутренних органови рефлекторный спазм венозного сосудистого русла приводят к увеличениюпритока крови к сердцу (росту преднагрузки), что довершает механизмперегрузки сердца, формируя замкнутый гемодинамический "порочныйкруг" патогенеза ХСН.

Видео: ХМЛ-Стоп, Гендлин, Кардиотоксичность химиопрепаратов при ХМЛ

Исходя из этихпредпосылок, становится ясным, что применение ПВД сулит существенныйвыигрыш в гемодинамике. Как видно из правой половины рис. 1, устранениевазоконстрикции и связанное с этим уменьшение пред- и постнагрузкина сердце приводит как к прямому, так и к опосредованному улучшениютечения ХСН.
Однако, к сожалению, медикаментозная вазодилатация имеети другую, негативную сторону (левая сторона рис. 1): расширениесосудов неизбежно сопровождается снижением системного артериальногодавления (АД). Это стимулирует активацию симпатоадреналовой (САС)и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) нейрогуморальных систем,провоцирующих процессы ремоделирования сердца и сосудов, ростэнергозатрат и, в конечном итоге, ускоряющих гибель кардиомиоцитови прогрессирование ХСН.
Вероятно, именновзаимодействие этих 2 противоположных процессов (положительного– гемодинамического и негативного – нейрогуморального), сопровождающихприменение ПВД, и будет определять суммарный вектор клиническогои прогностического влияния этих препаратов.
Все существующиеПВД можно разделить на три группы, различающиеся по преимущественномуместу их действия: артериолярные, венозные и смешанные.
Свойствами артериолярныхвазодилататоров обладает гидралазин, фентоламин, а также дигидропиридиновыеантагонисты кальция (нифедипин, амлодипин и др.). Среди венозныхПВД самыми известными являются нитраты (нитроглицерин, изосорбидадинитрат и др.). Нитропруссид натрия, альфа-блокатор доксацозинвоздействуют на оба колена сосудистого русла.

Венозные ПВДИзвестные положительные клинические эффекты нитратов приХСН могут быть связаны с их способностью снижать преднагрузку,уменьшать коронарную симптоматику и миртальную регургитацию. Нитратыу больных ХСН теоретически могут замедлять процессы ремоделированиясердца, увеличивать фракцию выброса и повышать толерантность кнагрузкам.
Однако в настоящеевремя не существует ни одного доказательства того, что терапиянитратами улучшает прогноз декомпенсированных больных. Более того,согласно данным, полученным в 20-летнем ретроспективном исследовании,проведенном в НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова РК НПК МинздраваРФ, применение нитратов у больных с клинически выраженной ХСНассоциировалось с достоверным 33% повышением риска смерти (рис.2). Причем у больных с ревматическими пороками сердца и сердечнойнедостаточностью повышение риска смерти достигало 55%. Следуетдобавить, что анализ выживаемости больных ХСН в подгруппах, проведенныйв рамках таких серьезных многоцентровых исследований, как SOLVDtr, SOLVD pr, TRACE, SMILE и др., однозначно свидетельствовало негативном влиянии нитратов на течение и прогноз сердечной недостаточности.
Таким образом, можно констатировать, что в настоящее время:

• нитраты не могут служить самостоятельнымгемодинамическим средством терапии ХСН-
• применение нитратов при ХСН должнобыть строго обоснованным (тяжелая стенокардия) и жестко контролируемым-
• применение нитратов при ХСН можетпроводиться только в комплексе с ингибиторами АПФ-
• применение нитратов у больныхс ревматическими пороками сердца и ХСН не рекомендуется вовсе.

Видео: Цитогены (ПИНЕАЛОН)

Артериолярные ПВДПоложительные эффекты антагонистов кальция (нифедипина,амлодипина) при сердечной недостаточности связаны с их способностьюснижать постнагрузку на сердце и увеличивать СВ. Уменьшение клапаннойрегургитации и повышение эффективности работы левого желудочкалежат в основе улучшения клинического состояния больных ХСН. Этомуспособствуют также снижение тонуса легочных артериол и уменьшениелегочной гипертензии. Повышение толерантности к нагрузкам и снижениефункционального класса ХСН, свойственное этим препаратам, можетбыть также следствием улучшения кислородного режима тканей и микроциркуляторныхпроцессов. Важно отметить, что положительные гемодинамическиеэффекты антагонистов кальция превосходят аналогичное действиевенозных вазодилататоров, празозина и даже ингибиторов АПФ.
Тем не менее многочисленныеклинические исследования свидетельствуют, что длительное применениеантагонистов кальция нередко сопровождается развитием отечногосиндрома, нарушениями ритма сердца и ухудшением клинического состоянияпациентов. Так, по данным НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, болеечем у 40% больных с ХСН II–IV функционального класса применениенифедипина ассоциируется с прогрессированием декомпенсации и ухудшениемклинического статуса. Причиной этого негативного действия являетсякомпенсаторная активация РААС и задержка жидкости в организме.Терапия нифедипином больных ХСН сопровождается ростом активностиренина плазмы (АРП), ангиотензина II (AII), альдостерона (АЛД)и антидиуретического гормона (АДГ). При этом достоверно нарастаютобъемы общего водного пространства (ОВТ), внутриклеточной (ОВЖ)и интерстициальной (ОИЖ) жидкости (рис. 3).
Таким образом, выраженное гипотензивное действие и связаннаяс ним компенсаторная гиперактивация
РААС, САС и вазопрессина, проаритмическое действие, усилениецентральных и периферических отеков являются патофизиологическойосновой отрицательного действия артериолярных вазодилататороввообще и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, в частности,у больных ХСН.
Подтверждение томубыли получены в многоцентровых клинических исследованиях. Так,результаты самого большого исследования с амлодипином (на фонеингибиторов АПФ) у больных ХСН – PRAISE I и PRAISE II, включавшегов сумме 2805 больных, не подтвердили способности антагонистовкальция улучшать выживаемость декомпенсированных больных. В этомисследовании смертность в группе плацебо составляла 34% против33,4% (p > 0,1) в группе лечения амлодипином.
Следует добавить,что рабочая группа Европейского общества кардиологов также нерекомендует применение антагонистов кальция в качестве гемодинамическогосредства лечения ХСН, ограничивая область их использования толькослучаями сопутствующей стенокардии или гипертонии.

Смешанные ПВДСамые большиенадежды в лечении больных ХСН возлагались на ПВД смешанного действия.Теоретически смешанные ПВД, например, комбинация изосорбида динитрата(ИСДН) с гидралазином, обладают лучшими качествами венозных иартериолярных ПВД: снижают КДД левого желудочка и увеличиваютСВ, восстанавливая "нормальные", физиологические условия для внутрисердечнойгемодинамики. Существуют многочисленные доказательства гемодинамическии даже клинически эффективного использования комбинации ИСДН +гидралазин в лечении декомпенсированных больных, полученные внебольших исследованиях. Более того, знаменитое Первое ветеранскоеисследование (V-HeFTI), выполненное J.Cohn еще в 1986 г., впервыепоказало, что комбинация ИСДН + гидралазин способна достоверноснижать смертность больных ХСН (рис. 4). Однако, к сожалению,это было единственное исследование, в котором смешанные ПВД улучшалипрогноз больных ХСН. Следует добавить, что это исследование подвергалосьсерьезной конструктивной критике и ни в одной другой работе сосмешанными ПВД не удалось повторить тот же результат.
Окончательную судьбу смешанных ПВД решило Второе ветеранскоеисследование (V-HeFT II ), в котором комбинация ИСДН + гидралазинбезоговорочно "проиграла" ингибитору АПФ эналаприлу (см. рис.4). Именно это исследование (вместе с блестящими результатамиисследования SOLVD также с эналаприлом) позволило назвать ингибиторыАПФ "краеугольным камнем" лечения сердечной недостаточности, асмешанным ПВД отвести роль второстепенных средств только для техпациентов, которые не могли принимать ингибиторы АПФ. Со временеми эта "ниша" (больные, не переносящие ингибиторы АПФ) была занятаблокаторами рецепторов к AII.
"Эра ПВД" в лечениибольных сердечной недостаточностью завершена.