Психология и психотерапия психофармакотерапия в общесоматической сети (соматотропные эффекты,совместимость с соматотропными препаратами)

(Статья выполнена при поддержкегранта РФФИ 99-06-80074.)

Введение

При лечении психическихрасстройств у пациентов с соматическими заболеваниями возникаютпоказания к одновременному назначению различных видов психотропныхпрепаратов и средств, используемых в клинике внутренних болезней.При этом необходимо учитывать соматотропные эффекты психофармакотерапии,а также лекарственные взаимодействия психо- и соматотропных медикаментов.Соответственно на первый план выдвигается проблема выбора психотропныхпрепаратов, предпочтительных для использования в общесоматическойсети. Результаты ряда исследований, выполненных сотрудниками отделапо изучению пограничной психической патологии и психосоматическихрасстройств под руководством члена-корр. РАМН А.Б. Смулевича,НЦПЗ РАМН, свидетельствуют о том, что к таким препаратам могутбыть в первую очередь отнесены транквилизаторы различных химическихгрупп, а также некоторые антидепрессанты и нейролептики, обладающиеминимальным влиянием на соматические функции, низкой вероятностьюнеблагоприятного взаимодействия с соматотропными средствами.
Транквилизаторы

Безопасность использованиятранквилизаторов (анксиолитиков) связана с отсутствием неблагоприятныхвлияний на ряд функциональных систем организма, а также интеракцийс соматотропными препаратами. Единственным достаточно часто встречающимсянежелательным эффектом транквилизаторов (15,4% от числа всех лечившихся)является "поведенческая токсичность" (сонливость в дневные часы,миореклаксация, нарушение внимания и координации движения). Вто же время воздействие транквилизаторов на функции внутреннихорганов носит весьма ограниченный характер. Транквилизаторы неоказывают значимого влияния на частоту дыхания, насосную функциюсердца, уровень артериального давления, проводимость кардиомиоцитов,аппетит и жировой обмен, не способствуют замедлению пассажа пищипо кишечнику, развитию гематологических осложнений. Следует такжеподчеркнуть, что ни в одном из случаев использования транквилизаторовв ходе клинических исследований не было отмечено отрицательноговоздействия на функции печени, почек, эндокринных желез. Указанныерезультаты практически полностью совпадают с данными ряда публикаций.В литературе приводятся лишь отдельные упоминания о возможностиобратимого и нефатального угнетения дыхательного центра при внутривенномвведении высоких доз диазепама (реланиум, седуксен), особенно упациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниямилегких. Причем такой эффект не обнаруживается у других производныхбензодиазепина, а также транквилизаторов иных химических групп(например, блокатора гистаминовых H₁-рецепторовгидроксизина).
Сходным образом в литературе имеются толькоединичные сообщения о том, что некоторые анксиолитики (диазепампри внутривенном введении и лоразепам при пероральном) могут незначительноснижать сократимость миокарда и, как следствие, немного уменьшатьсердечный выброс . Указывается, что большинство транквилизаторовпрактически не влияют на артериальное давление, и лишь при ихпередозировке возможна невыраженная артериальная гипотония .
Вероятность угнетающего действия анксиолитиковна костномозговое кроветворение минимальна. Так, на фоне приемапроизводных бензодиазепина гематологические осложнения (лейкопения,тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия) возникаютчрезвычайно редко и являются обратимыми. Не обладают транквилизаторыи клинически значимыми эффектами в отношении эндокринной системы.Исключение составляют чрезвычайно редкие случаи незначительновыраженной гиперпролактинемии, гипергликемии и глюкозурии.
Завершая перечисление соматотропных эффектовтранквилизаторов, следует подчеркнуть, что рассматриваемые препаратыобладают и рядом терапевтически желательных воздействий. Так,в ряде экспериментальных работ показано, что производные бензодиазепина(диазепам, хлордиазепоксид, феназепам) и карбаминовых эфиров замещенногопропандиола (мепротан) уменьшают риск возникновения тяжелых желудочковыхаритмий и фибрилляции желудочков как при острой ишемии, так ипри реперфузии миокарда. В частности, феназепам в средней дозе1,5 мг/сут оказывает заметноеантиаритмическое действие на самые разные нарушения ритма - желудочковуюи наджелудочковую экстрасистолию, пароксизмы мерцания - трепетанияпредсердий, вероятнее всего, в результате положительного хроно-и дромотропного эффектов центрального происхождения (подавлениепарасимпатических влияний ЦНС на проводящую систему сердца).
Монотерапия бензодиазепинами эффективна притак называемых функциональных нарушениях ритма сердца (синусоваятахикардия, предсердная и желудочковая аритмия, пароксизмы мерцанияпредсердий). Так, в совместном исследовании (отделение по изучениюпограничной психической патологии и психосоматических расстройствНЦПЗ РАМН и кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова)показано, что более чем у 1/3 из 200 пациентов с рассматриваемыминарушениями ритма сердца назначение бензодиазепиновых анксиолитиков(хлордиазепоксид, оксазепам, медазепам, диазепам, бромазепам,тофизопам) сопровождается полной редукцией болезненных проявлений.В частности, применение феназепама (в дозе 0,75-1,5 мг/сут) ибромазепама (в дозе 3-9 мг/сут) в течение 2 нед приводило к лучшемутерапевтическому результату, чем антиаритмики в стандартных дозах.
В некоторых публикациях указывается, что транквилизаторыобладают самостоятельным коронаролитическим эффектом. Например,при внутривенном введении диазепама наблюдается значимое увеличениекровотока по венечным сосудам как у здоровых людей (в отсутствиекоронарной недостаточности), так и у больных ишемической болезньюсердца. Рекомендуется даже использовать бензодиазепиновые анксиолитикив реаниматологической практике для "откладывания" повышения потребностив кислороде у тяжелобольных, особенно с сочетанной дыхательнойи сердечно-сосудистой недостаточностью, которым необходимо проводитьте или иные манипуляции. Так, в исследовании J.Hardingи соавт. показано, что мидазолам (в отличие от плацебо) в дозе0,015 или 0,03 мг/кг непосредственно перед проведением физиотерапевтическихпроцедур значимо тормозит прирост числа сердечных сокращенийи систолического артериального давления. При этом происходит"откладывание" увеличения потребности в кислороде, что позволяетэффективнее и безопаснее осуществлять уход за больными.
Большинство транквилизаторов (производные бензодиазепинаи гидроксизин) уменьшают желудочнуюсекрецию и снижают содержание в желудочном соке пепсина и солянойкислоты в результате как прямого антихолинергического, так и центральногоседативного и вегетостабилизирующего действия. Такие эффекты рассматриваемыхпсихотропных средств используются при комбинированном леченииязвенной болезни. Возможность применения транквилизаторов в гастроэнтерологиисвязана с их противорвотным действием, которое распространяетсядаже на диспепсические явления, вызванные приемом химиотерапевтическихпрепаратов или радиационной терапией, а также на "тошноту и рвотуожидания", возникающие у онкологических больных перед началомочередного курса химиотерапии.
Предпочтительность использования транквилизаторову больных соматическими заболеваниями обусловлена редкостью интеракцийс соматотропными препаратами. Так, в ходе проведенных клиническихисследований установлено лишь некоторое усиление поведенческойтоксичности рассматриваемых психотропных средств при их совместномназначении с неселективными b-адреноблокаторами (пропранолол).В то же время транквилизаторы не вступали во взаимодействие сцентральным a₂-адреномиметиком клонидином (клофелином), блокаторами кальциевыхканалов (БКК), нитратами, антиаритмиком, принадлежащим IV классу(дилтиазем), сердечными гликозидами, диуретиками, назначавшимисябольным антиагрегантами.
Такие результаты соответствуют данным литературы,согласно которым транквилизаторы если и вступают в неблагоприятныеинтеракции с соматотропными препаратами, то эффекты такого взаимодействияне столь выражены. В частности, совместное применение неселективныхb-адреноблокаторов (пропранолол)и транквилизаторов может способствовать некоторому усилению поведенческойтоксичности психотропных средств. Гораздо реже аналогичные эффектывозникают при сочетании транквилизаторов с центральными a₂-адреномиметиками,блокаторами кальциевых каналов.
При совместном применении транквилизаторов идиуретиков может отмечаться незначительное усиление артериальнойгипотонии. Столь же умеренны результаты взаимодействия сочетанияпроизводных метилксантина (эуфиллин, теофиллин) с анксиолитиками.Так, при совместном назначении производных метилксантина и бензодиазепинаможет произойти незначительное увеличение артериального давления.Иногда наблюдается ускорение биотрансформации теофиллина при совместномназначении с диазепамом. Гель-структурные антациды (альмагель,маалокс) ухудшают всасывание бензодиазепиновых транквилизаторов.Однако, несмотря на это, полнота абсорбции при этом не страдает,и соответственно клинические эффекты рассматриваемых анксиолитиковнаступают позднее.
Блокатор Н₂-гистаминовыхрецепторов циметидин за счет угнетения печеночного метаболизмаснижает клиренс и несколько увеличивает содержание в крови рядапроизводных бензодиазепина (диазепам, хлордиазепоксид, мезапам,алпразолам), что легко корригируется некоторым снижением доз психотропныхсредств. Однако фармакокинетика других препаратов этой группы(оксазепам и лоразепам) при комбинации с циметидином не изменяется.Известно, что мепротан и диазепам снижают активность сравнительноредко использующихся в клинике антикоагулянтов непрямого действия.В частности, отмечено увеличение протромбинового индекса при сочетаниибензодиазепинов с варфарином. Наконец, упоминается, что при сочетанииантидиабетических препаратов с производными бензодиазепина наблюдаетсянекоторое усиление гипогликемического эффекта.
Антидепрессанты
Для лечения психических расстройств в общесоматическойпрактике наиболее предпочтительны антидепрессанты (тимолептики)нового поколения: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(СИОЗС: флуоксетин - прозак, сертралин - золофт, пароксетин -паксил, циталопрам - ципрамил)- селективные блокаторы обратногозахвата норадреналина (СБОЗН: миансерин - леривон)- обратимые ингибиторы МАО-А (пиразидол)- селективные стимуляторыобратного захвата серотонина (ССОЗС: тианептин - коаксил). Безопасностьи переносимость некоторых из этих антидепрессантов была продемонстрированав ходе собственных клинических исследований. Так, показано, что флуоксетин, миансерин, тианептин практическине влияют на функции дыхательного центра. Аналогичным образомпри приеме рассматриваемых антидепрессантов не отмечено клиническизначимых изменений сократительной функции сердца, ортостатическойгипотензии, нарушений сердечного ритма и проводимости. Указанныетимолептики не оказывают неблагоприятного воздействия на почки,костный мозг, периферические железы внутренней секреции. Воздействиефлуоксетина, миансерина, тианептина на органы желудочно-кишечноготракта, хотя и отчетливо, также носит ограниченный характер (тошнота,редко рвота, диарея).
Приведенные сведения во многом совпадают с данными,содержащимися в публикациях, посвященных анализу соматотропныхэффектов тимолептиков. В частности, указывается, что антидепрессантырассматриваемых групп практически не влияют на функции дыхательногоцентра, сократимость сердца (даже в высоких дозах). Ортостатическиеявления при приеме миансерина и тианептина возникают очень редко.СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин), по-видимому, вообщене влияют на артериальное давление и не вызывают явлений ортостатизма.Рассматриваемые препараты почти не воздействуют на ритм и проводящуюсистему сердца, не изменяют картину ЭКГ¹ .
СИОЗС, СБОЗН и ССОЗС не обладают гепатотоксичностью.Такие СИОЗС, как флуоксетин и пароксетин, а также ССОЗС и СБОЗНне оказывают токсического действия на почки, не вызывают затрудненийпри мочеиспускании². СИОЗС (флуоксетин), ССОЗС не оказывают токсического влиянияна костный мозг. Что касается СБОЗН (миансерин), то при их приемеописываются лишь единичные случаи развития агранулоцитоза.
Наиболее частые упоминания о соматотропном влиянииСИОЗС и ССОЗС связано с их воздействием на желудочно-кишечныйтракт. Однако и эти побочные эффекты обычно не носят чрезмерновыраженного характера. Указывается, например, что селективныйингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетин (придостаточно длительном приеме) приводит к уменьшению аппетита иможет вызывать снижение массы тела. Воздействие других СИОЗС (пароксетин,сертралин, флувоксамин) на массу тела не столь значительно. Приих приеме отмечается менее значительное снижение массы тела. Назначениеже циталопрама вообще не сопряжено с каким-либо изменением массытела. Наконец, прием тианептина (ССОЗС) обычно сопровождаетсянебольшим увеличением массы тела.
Указывается, что СИОЗС (флуоксетин, сертралин)могут усиливать перистальтику и даже вызвать диарею. Достаточночастым побочным эффектом СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин)и ССОЗС является тошнота.
Безопасность и переносимость рассматриваемыхантидепрессантов обеспечивается также сравнительно благоприятнымспектром их взаимодействий с соматотропными препаратами. Так,в ходе собственных клинических исследований выявлены лишь дваслучая интеракции миансерина с центральным a-адреномиметикомклонидином (при этом отмечался подъем АД на 25 и 30 мм рт.ст.).В остальных наблюдениях антидепрессанты не вступали в клиническизначимые взаимодействия с b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента, различными антиаритмиками (амиодарон,хинидин, пропафенон, этацизин), сердечными гликозидами, мочегоннымисредствами.
По сведениям литературы, интеракции СИОЗС, ССОЗС,СБОЗН и соматотропных препаратов носят достаточно ограниченныйхарактер. В частности, сообщается, что СБОЗН (миансерин) действительномогут уменьшать гипотензивный эффект клонидина, подавляя обратныйзахват норадреналина и увеличивая его содержание в синаптическойщели, а также блокируя обратный захват молекул клонидина пресинаптическоймембраной. Некоторые СИОЗС (флувоксамин) за счет угнетения печеночногометаболизма пропранолола вызывают повышение концентрации последнегов плазме крови, что приводит к дополнительному снижению ЧСС идиастолического артериального давления при физической нагрузке.Однако перечисленные эффекты не были продемонстрированы у другихпрепаратов рассматриваемой группы антидепрессантов. Так, при сочетанииb-адреноблокаторов (атенолол,пропранолол) и иных СИОЗС (сертралин, пароксетин, флуоксетин)не отмечено ни клинически значимых взаимодействий, ни измененийЭКГ.
В литературе сообщается о возможном нарушенииметаболизма в печени многих БКК (дилтиазем, верапамил, нифедипин,фелодипин) при сочетании с СИОЗС (флуоксетин и флувоксамин). Однакотакие данные не подтверждаются в других публикациях. Обнаруживаютсяотдельные сообщения о том, что флуоксетин увеличивает концентрациюв плазме крови достаточно редко используемого в клинической практикеантиаритмика флекаинида (класс Ic). Однако при сочетанном применениифлуоксетина с другими антиаритмическими препаратами неблагоприятныхэффектов не отмечено.
При одновременном приеме препаратов наперстянкии многих СИОЗС происходит замещение гликозидов в участках связыванияс сывороточными белками, что теоретически может приводить к увеличениюсвободной фракции производных наперстянки и повышению риска ихнеблагоприятных эффектов. Однако в клинических условиях данныйэффект, причем весьма невыраженный и редкий, отмечен только присовместном применении сердечных гликозидов с пароксетином и флуоксетином.Для других СИОЗС такое взаимодействие нехарактерно.
СИОЗС, ССОЗС и СБОЗН не вступают в клиническизначимые взаимодействия с диуретиками. Так, не отмечено существенноговлияния флуоксетина на фармакокинетику гидрохлоротиазида, а такжеразвития артериальной гипотонии при их совместном применении.Показано, что флуоксетин не изменяет фармакокинетику варфарина.Данные литературы свидетельствуют, что биодоступность некоторыхпрепаратов из группы СИОЗС (флуоксетин) при сочетании с антациднымипрепаратами не снижается и такие антидепрессанты не вступают вклинически значимые взаимодействия с циметидином. СИОЗС, ССОЗСне влияют на эффекты нестероидных противовоспалительных средстви некоторых антидиабетических препаратов (толбутамид).
Нейролептики
Среди нейролептиков в качестве предпочтительныхдля использования в общесоматической сети рассматриваются некоторыепроизводные фенотиазина (алимемазин - терален- промазин - пропазин-тиоридазин - сонапакс- перфеназин - этаперазин), тиоксантена (хлорпротиксен),бензамиды (сульпирид - эглонил, тиаприд - тиапридал), некоторыеатипичные нейролептики - оланзапин (зипрекса), рисперидон (рисполепт).Перечисленные медикаментозныесредства при использовании в терапевтических дозах, как правило,оказывают достаточно слабое воздействие на функции дыхательногоцентра (могут применяться даже у пациентов с недостаточностьюкровообращения), не обладают аритмогенным эффектом. Некоторыемедикаменты (пропазин, хлорпротиксен) могут вызывать синусовуютахикардию за счет своего адренолитического и антихолинергическогодействия.
Рассматриваемые нейролептические препараты (втом числе пропазин, рисперидон, оланзапин) обладают незначительнымгипотензивным эффектом, а сульпирид (эглонил), наоборот, можетвызывать даже небольшое повышение артериального давления. Нейролептики,предпочтительные для использования в общесоматической сети, неоказывают гепатотоксического действия, могут лишь незначительноувеличивать массу тела (при длительной терапии), а блокатор D₂-дофаминовыхрецепторов - тиаприд, который обладает анорексигенным действием,может даже способствовать некоторому ее снижению. Исключение составляетлишь рисперидон, применение которого может сопровождаться клиническизначимым повышением массы тела (в среднем на 2,3 кг).
Обсуждаемая группа нейролептиков не обладаетвыраженным антихолинергическим действием, распространяющимся навегетативную регуляцию органов мочевыделительной системы. Соответственнопри их приеме, как правило, не отмечается задержки мочи, и в частностиу больных с аденомой предстательной железы³. Не обнаруживается также токсического воздействия на костныймозг и систему свертывания крови.
Более того, некоторые из нейролептических препаратовобладают терапевтически желательными соматотропными эффектамии даже находят применение и в терапии заболеваний внутренних органов.Так, сульпирид (эглонил) уменьшает желудочную секрецию, снижаетсодержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты⁴. Согласно современным данным, сульпирид вполне может применятьсядля ускорения заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки⁵. Сульпирид и перфеназин обладают антиэметическими свойствамии могут назначаться для лечения тошноты, рвоты различного происхождения.Тиаприд (тиапридал), относящийся к селективным антагонистам D2-допаминовыхрецепторов, редуцирует алгические симптомы независимо от характераи причин их возникновения. Этот препарат рекомендуется применятьс целью обезболивания (суставные боли при ревматоидном артритеи др.).
Нейролептики, предпочтительные для использованияв общесоматической сети, практически не обнаруживают интеракциис соматотропными препаратами. Исключением является лишь блокаторD₂-допаминовых рецепторов (тиаприд), являющийся конкурентнымагонистом центральных a-адренорецепторов и снижающий гипотензивный эффект препаратовгруппы клонидина. При этом возможно увеличение свойственных этомунейролептику побочных эффектов (седативное действие, экстрапирамидныерасстройства). Аналогичный исход может наблюдаться и при совместномназначении рассматриваемого препарата с метилдопой.
Таким образом, представленные данные свидетельствуюто возможности выявления в ряду психотропных средств группы препаратов,предпочтительных для использования в общесоматической сети. Очевидно,что терапия психических расстройств с помощью этих сравнительнобезопасных препаратов, назначенных консультантом-психиатром, можетреализовываться врачом-интернистом. При этом создаются условиядля оптимизации специализированной помощи в общесоматической сети.
Список использованной литературы можно получитьв редакции.

1 Описаны единичныеслучаи развития брадикардии на фоне приема флуоксетина
2 Следует, однако, иметь в виду, что некоторые СИОЗС немогут использоваться у больных с тяжелой почечной недостаточностьюили требуется снижение суточных доз.
3 Необходимопомнить, что у больных с тяжелой почечной недостаточностью прииспользовании нейролептиков требуется коррекция доз в сторонуих снижения.
4 На фоне приемасульпирида отмечается улучшение кровоснабжения и ускорение восстановительныхпроцессов в стенках желудка и кишечника, что способствует болеебыстрому рубцеванию язв [Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю. // Рус.мед. журн. 1996- 1: 4-10].
5 Следует,однако, иметь в виду, что сульпирид (эглонил) за счет блокадыдофаминергических рецепторов тормозит секрецию гормона роста иповышает уровень пролактина в крови. У женщин могут появитьсядисменорея и аменорея, галакторея- описаны случаи самопроизвольныхабортов. У мужчин возникает гинекомастия, иногда даже сопровождающаясягалактореей.