Психология и психотерапия клинико-генетические предикторы ответа на холинергическую иглутаматергическую терапию при болезни альцгеймера

В последнее десятилетие существеннорасширились возможности лечения болезни Альцгеймера (БА), которыеоснованы на различных методах заместительного (холинергического,глутаматергического и др.) лекарственного воздействия и направленына коррекцию дефицита в соответствующих нейромедиаторных системах.
Предсказание возможного терапевтического ответана тот или иной вид лекарственного воздействия относится к числунаиболее актуальных проблем клинической медицины. При леченииБА прогнозирование эффекта лекарственной терапии особенноважно ввиду того, что положительный ответ на лечение, какправило, наступает лишь после достаточно длительной (и сегоднявесьма дорогостоящей!) терапии, даже в случае ее адекватного выбораврачом.
Коррекция холинергической недостаточности являетсяспецифическим терапевтическим подходом к лечению БА, посколькуустановлено, что при этом заболевании происходит резкое снижениепродукции ацетилхолина и активности холинацетилтрансферазы – фермента,необходимого для синтеза ацетилхолина. Применение амиридина, представляющегособой обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы – фермента, разрушающегоацетилхолин, позволяет восполнить дефицит последнего.
Коррекция глутаматергической недостаточностипри БА представляет собой неспецифический метод заместительнойтерапии. Акатинол мемантин – модулятор глютаматергической системы– оказывает стимулирующее воздействие на синаптическую трансмиссию,способствует высвобождению биогенных аминов из пресинаптическихпузырьков и ингибирует их обратный захват, таким образом увеличиваяколичество нейротрансмиттеров в синаптической щели.
Цель настоящего исследования состоялав изучении возможности предсказания качества ответа на различныевиды заместительной терапии – холинергическую и глутаматергическую– у больных БА на основе анализа ряда клинических показателей,генотипа аполипопротеина Е (АроЕ), данных о наличии сопутствующейпатологии и некоторых социальных характеристик пациента.
В качестве возможных предикторов терапевтическогоответа изучались следующие клинические показатели: клиническаяформа БА, т.е. сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ)и пресенильная БА (ПБА), этап деменции (мягкая и умеренная деменция),возраст больного во время терапии, возраст начала БА, возрастпоявления инициальных симптомов заболевания и формирования корковыхочаговых расстройств, длительность заболевания до начала терапии,длительность инициального этапа и его тип, наличие у больногосопутствующих заболеваний (церебрально-сосудистая патология, артериальнаягипертензия, кардиальная патология), а также присутствие симптомовдепрессии в структуре деменции.
Клинико-генетические характеристики, изучавшиесякак возможные предикторы терапевтического ответа, включали изучениеАроЕ-генотипа (наличие или отсутствие АроЕ4-аллеля) и принадлежностьзаболевания к семейной или спорадической форме БА.
Кроме того, анализировались признаки, которыеоцениваются в настоящее время как факторы риска для развития БА,черепно-мозговая травма в анамнезе, табакокурение, пол и уровеньобразования.
Состояние когнитивных функций оценивали до началаи после окончания терапии по психометрической шкале MMSE (мини-тестоценки психического состояния). После завершения курса оценивалиобщий терапевтический эффект по шкале CGI (шкала общего клиническоговпечатления). В зависимости от качества ответа больных на терапиювыделили респондеров и нереспондеров. К респондерам отнесли больныхс улучшением оценки по шкале MMSE на 3 бала и более и с оценкойэффекта терапии по шкале CGI как очень хорошего, выраженного иумеренно выраженного. Остальные больные были отнесены к нереспондерам.
Статистическую обработку данных проводилис использованием критерия Пирсона c2. Различия считались достовернымипри p < 0,05.
Группа больных БА, пролеченных амиридином, включала120 человек. С применением глутаматергической терапии акатиноломмемантином было пролечено 106 человек.
Таблица 1. Распределение больных, леченных амиридином (1-ягруппа) и акатинолом мемантином (2-я группа), по тяжести деменции,клиническим формам БА и в зависимости от частоты выявления признаковцеребрально-сосудистой патологии и присутствия фактора табакокурения

Таблица 2. Клинические признаки,коррелирующие с положительным ответом на лечение амиридином (1-ягруппа) и акатинолом мемантином (2-я группа)

Обе когорты неразличались статистически достоверно по распределению больныхв зависимости от тяжести деменции, клинической формы БА или частотевыявления сопутствующей церебрально-сосудистой патологии (табл.1).
Статистический анализ показал, что при терапииамиридином с положительным ответом (т.е. с числом респондеровна данный вид терапии) достоверно коррелируют следующие клиническиепараметры: этап мягкой деменции во время терапии, СДАТ, возрастначала заболевания старше 65 лет, длительность инициального этапаменее 5 лет и отсутствие фактора табакокурения (табл. 2).
Таблица 3. Терапевтический ответ на амиридин в зависимостиот АроЕ генотипа

Таблица 4. Терапевтический ответна акатинол мемантин в зависимости от АроЕ-генотипа

При терапии акатиноломмемантином так же, как и при лечении амиридином, с положительнымответом достоверно коррелируют этап мягкой деменции и СДАТ. Крометого, с положительным ответом достоверно коррелирует более пожилойвозраст во время терапии (старше 70 лет). Длительность инициальногоэтапа менее 5 лет и фактор табакокурения в отличие оттерапии амиридином с положительным ответом на лечение акатиноломмемантином не коррелируют.
Амнестический тип инициального этапа, характеризующийсяпреобладанием амнестических расстройств, коррелирует с лучшимответом на терапию акатинолом мемантином по сравнению с очаговымтипом инициального этапа, однако различия между указанными параметрамиоказались недостоверными (p < 0,1).
Статистически достоверных корреляций между остальнымиисследованными параметрами и качеством ответа на терапию амиридиноми акатинолом мемантином не выявлено.
Отдельно анализировали возможную корреляциюмежду генотипом АроЕ и качеством терапевтического ответа на лечениеамиридином и акатином мемантином.
Установлено, что АроЕ-ген является значимымфактором риска для семейных и спорадических случаев БА, а такжедля ранних и поздних форм заболевания. Среди больных БА АроЕ4-аллельвстречается с частотой 35-45%. Однако в отличие от пресенилинов(PSN-1 и PSN-2) и предшественника амилоидного протеина (АРР),наличие патологического АроЕ4-аллеля не определяет развитие БАу всех его носителей. Распространенность АроЕ4-аллеля во взрослойнеболеющей БА популяции составляет, по разным данным, от 8 до20%.
Полагают, что патологическая роль АроЕ4-аллеляв патогенезе БА объясняется его стимулирующим влиянием на образованиеамилоидных фибрилл и отложение бета-амилоида в бляшки, на процессгиперфосфорилирования tau белка, ведущего к дегенерации нейронов,а также его ингибирующим воздействием на рост нейритов.
Кроме того, показано, что увеличение числа копийАроЕ4-аллеля при БА коррелирует со снижением в гиппокампе активностихолинацетилтрансферазы, участвующей в синтезе ацетилхолина. Такжеустановлено, что у больных БА при наличии генотипа АроЕ4/4 в отличиеот больных, не имеющих АроЕ4-аллеля, уменьшено количество холинергическихнейронов в зоне Брока и в базальном ядре Мейнерта.
Для того чтобы выяснить, существует ли ассоциациямежду носительством АроЕ4-аллеля и ответом на лекарственное воздействие,число респондеров в группах больных, пролеченных амиридином иакатинолом мемантином, сопоставили с числом больных в соответствующихгруппах, имеющих e4-аллель, и больных, в генотипе которых e4-аллель отсутствует.
Возможное влияние на групповой терапевтическийответ генотипической неоднородности исследованных групп больныхудалось исключить, поскольку группы больных, пролеченных амиридиноми акатинолом мемантином, не различались достоверно в зависимостиот частоты носительства e4-аллеля. Среди больных, леченныхамиридином, число больных с e4-аллелем и без него составило 76 и 44 соответственно,а в группе пациентов, лечившихся акатинолом мемантином, – 63 и43 соответственно.
Показано, что в когорте больных, получавшихамиридин, отрицательный терапевтический ответ (число нереспондеров)статистически достоверно коррелирует с наличием e4-аллеля (табл. 3).
Напротив, при терапии акатинолом мемантиномдостоверно значимой ассоциации АроЕ4-аллеля с качеством терапевтическогоответа выявлено не было (табл. 4).
Как показал проведенный анализ, к числу клиническихпараметров, коррелирующих с достоверно большей частотой положительногоответа на терапию препаратами, восполняющими нейромедиаторныйдефицит (независимо от вида терапии), относятся ранняя стадияразвития церебрального нейродегенеративного процесса (мягкая деменция),а также принадлежность заболевания к менее злокачественной формеБА – СДАТ. Кроме того, большая частота позитивного терапевтическогоответа сопряжена с более поздними возрастными характеристикамитечения болезни (возраст начала БА и возраст проведения терапии), а также с относительноменее прогредиентным типом инициального этапа – амнестическим.Последний признак, так же как и более поздние возрастные характеристикибольных, относятся к числу параметров, характеризующих позднююформу БА (т.е. СДАТ).
Установленное отрицательное влияние факторатабакокурения на частоту положительного терапевтического ответана амиридин предположительно связано с хронической гиперстимуляциейникотиновых рецепторов, вызванной никотиновой зависимостью, что,по-видимому, ограничивает возможность амиридина влиять на реализациюцентральной холиномиметической активности.
Установленная в проведенном исследовании достоверноменьшая частота позитивного терапевтического ответа на амиридину больных, имеющих АроЕ4-аллель, возможно, объясняется большейдефицитарностью холинергической системы у таких пациентов по сравнениюс больными, у которых e4-аллельотсутствует.
Тот факт, что позитивный терапевтический эффeктакатинола мемантина не ассоциируется с АроЕ-генотипом, можно объяснитьотсутствием избирательного действия этого препарата на холинергическуюнейромедиаторную систему, функциональная активность которой определяетсяв той или иной степени АроЕ-генотипом.
Таким образом, полученные в настоящем исследованииданные позволяют усовершенствовать прогноз терапевтической эффективностиразличных видов заместительной терапии у пациентов с БА, имеющихразличные клинические и генетические характеристики, и с этихпозиций рекомендовать пациенту наиболее адекватный для него видтерапии. Например, больным, страдающим СДАТ и находящимся на этапемягкой деменции, у которых заболевание началось в возрасте после65 лет, некурящим, больше показана терапия амиридином, тогда какбольным курящим - акатинолом мемантином. При тех же условиях больнымс наличием АроЕ4-аллеля менее показан амиридин, а при его отсутствиипоказания к назначению амиридина или акатинола мемантина равны.
Литература кстатье Селезнева
1. Goedert M, Strittmatter WJ and Roses AD Nature 1994- 372: 45-6.
2. Corbo RM and Scacchhi R Ann Hum Genet 1999- 63: 301-10.
3 Namba Y, TomonagaM, Kawasaki H и соавт. Brain Res 1994-541: 163-4.
4. Мa J, YecA, Brewer HJr et al. Nature 1994- 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert M et al. Exp Neurol1994- 125: 163-71.
6. Nathan BP et al. Science 1994- 264: 850-2.
7. Poirier J, Aubert I, Quirion R et al. Proc Natl Acad Sci 1995-92: 11264-2260.
8. Poirier J and Sevigny P. J Neural Transm 1998- Suppl.53: 199-207.