Психология и психотерапия лечение болезни альцгеймера

Видео: Болезнь Альцгеймера - что это, симптомы и лечение

В последнее десятилетиепредпринимались попытки целенаправленного воздействия как на ужеизвестные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащегов основе болезни Альцгеймера (БА), так и на последствия тех дисфункций,которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе егоразвития. Это привело к разработке нескольких основных направленийпатогенетической терапии БА. Наиболее хорошо разработанными изних являются следующие: 1) компенсаторная (заместительная)терапия, направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицитав различных нейрональных системах, которые в большей или меньшейстепени страдают при БА- 2) нейропротективная терапия, способствующаяповышению жизнеспособности ("выживаемости") нейронов и нейрональнойпластичности- 3) вазоактивная терапия- 4) противовоспалительнаятерапия- 5) гормональная терапия.
Основные направленияв разработке фармакологических методов лечения БА связаны с попыткамикоррекции холинергического дефицита. К настоящему времени установлено,что в развитии когнитивных дисфункций, а позднее и тотальногослабоумия – основного клинического проявления БА – важную рольиграет дефицит центрального ацетилхолина. Показано, что выраженностьхолинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибельюнейронов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков– основных морфологических признаков БА. Последние экспериментальныеданные доказали, кроме того, что дефицит центральных холинергическихсистем может способствовать отложению в веществе головного мозгапатологического белка b-амилоида, обладающего нейротоксическими свойствами. Поэтомуименно холинергическая гипотеза патогенеза БА положена в основуразработки заместительной патогенетической терапии БА холиномиметическимисредствами. Указанные вещества могут действовать различными путями.Во-первых, путем повышения синтеза и выхода ацетилхолина под влияниемувеличения содержания в организме его предшественников (холин,лецитин). Во-вторых, вторжением в синапс или рецепторную сеть(ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ), мускариновые агонисты).Однако предшественники ацетилхолина, как и ингибитор ацетилхолинэстеразыпервого поколения физостигмин, не оправдали терапевтических ожиданийлибо в связи с недоказанной клинической эффективностью, либо из-затяжелых побочных эффектов. Столь же серьезное побочное действиеоказывает такрин (когнекс), также относящийся к классу ингибиторовАХЭ. Несмотря на полученные доказательства терапевтической эффективности,его клиническое применение ограничено из-за гепатотоксичности.При лечении такрином у 25–40% больных отмечается повышение активностипеченочных трансаминаз, которое зависит от дозы препарата.
В начале 80-х годовбыл синтезирован, а с 1990 г. разрешен к применению при БА отечественныйпрепарат амиридин, являющийся, как и такрин, ингибитором АХЭ.
Клинические испытанияамиридина доказали его безопасность и эффективность в клиническойпрактике. Положительный эффект в отношении когнитивного функционированиябыл отмечен более чем у половины больных. Применение препаратасопровождается повышением спонтанной активности пациентов и улучшениемих повседневного функционирования. Выраженное и умеренное улучшениенаблюдалось почти в 2 раза чаще при высоких (80 мг), а не принизких (20 мг) дозах амиридина. По даным Е.Е.Букатиной и соавт.при длительном (в течение года) лечении амиридином наблюдаетсяснижение темпа прогрессирования слабоумия. В отечественных исследованияхбыло установлено отсутствие гепатотоксического действия препаратапри применении его в дозе 60–80 мг/сут. Тем не менее применениепрепарата требует контроля за частотой сердечных сокращений всвязи с его способностью вызывать брадикардию.
Дальнейшие исследованияпоказали, что амиридин наряду с активностью АХЭ обладает способностьюблокировать калиевые каналы и воздействует на постсинаптическуюпередачу нервного импульса, увеличивая активность м-холинорецепторов,а также оказывает влияние на катехоламиновую систему (Ю.В.Бурови соавт., 1993). Указанные обстоятельства позволяют говорить ополимодальном действии препарата, что и определяет перспективностьего применения при лечении БА.
Представителемнового поколения ингибиторов АХЭ является псевдообратимыйингибитор АХЭ карбаматного типа экселон (ривастигмин) и обратимыйингибитор АХЭ – производное пиперидина – арисепт (донепезил).По данным отечественной и зарубежной литературы (R.Anand, G.Gharabawi,1996), при приеме указанных препаратов улучшение когнитивных функцийпроисходит уже на протяжении 1-го месяца терапии. Отмечается уменьшениекак собственно интеллектуально-мнестических, так и в ряде случаевафатоапрактических нарушений. Рекомендуется применение экселонав дозе от 3 до 12 мг (с постепенным повышением дозы в течение2 мес). Доза арисепта составляет 5–10 мг/сут. Рекомендуемая продолжительностьлечения 6 мес. К настоящему времени оба препарата зарекомендовалисебя в клинической практике как безопасные и эффективные. Можноотметить дозозависимый эффект указанных препаратов, а также наибольшуюих эффективность у больных с относительно более сохранными высшимипсихическими функциями. Установлено, что улучшение состояния больныхпроисходит на протяжении всего периода приема препаратов, и сохраняетсяна достигнутом уровне по крайней мере в течение месяца после отмены.Все же использование упомянутых средств требует контроля за соматическимсостоянием, особенно у пациентов с атеросклеротическим кардиосклерозом.Экселон рекомендуют назначать до достижения пациентом максимальнопереносимой дозы, что сопровождается появлением побочных эффектов(тошноты, слабости, головокружения и др.), которые исчезают приуменьшении дозировки препарата.
Особое место вряду лекарственных средств, направленных на усиление центральнойхолинергической активности занимает глиатилин (холинальфосцерат),одно из производных холина. При поступлении в организм он превращаетсяв метаболически активную форму холина фосфорилхолин, который обогащаетхолинергические синапсы, тем самым увеличивая синтез ацетилхолина.Кроме того, холинальфосцерат участвует в мембранном фосфолипидноми глицеролипидном синтезе, улучшая тем самым функциональное состояниеклеточных мембран. Таким образом, глиатилин может быть отнесенкак к средствам заместительной, так и протективной терапии. Клиническиеисследования глиатилина показали, что полугодовой курс терапииглиатилином оказывает терапевтическое воздействие на когнитивноефункционирование больных. Однако действие препарата оказалосьменее отчетливым по отношению к повседневному функционированиюбольных. Безопасность глиатилина, применявшегося в суточной дозе1200 мг в течение 3 мес, подтверждена отсутствием побочных эффектови осложнений терапии.
Помимо холинергического дефицита, который является наиболееранним и выраженным проявлением БА, установлены также недостаточностьдругих нейротрансмиттерных систем, в частности, серотонинергической,глутаматергической, а также нарушение активности моноаминоксидазытипа В (H.Feldman, S.Gracon, 1996). На коррекцию указанных видовнейротрансмиттерной недостаточности направлены другие виды заместительнойтерапии.
Частота депрессивныхнарушений (особенно на ранних этапах болезни) и данные о серотонинергическойнедостаточности при БА привели к попыткам применения селективныхингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама(ципрамил). Проведенное в скандинавских странах мультицентровоеисследование этого препарата (C.G.Gottfries, 1993) обнаружилодостоверное улучшение в эмоциональной сфере, уменьшение тревогии проявлений спутанности и небольшое уменьшение поведенческихсимптомов при деменции альцгеймеровского типа.
Акатинол мемантин– модулятор глутаматергической системы, которая играет важнуюроль в процессах обучения и памяти, успешно прошел клиническиеиспытания в России и был рекомендован к регистрации и клиническомуприменению. Препарат применяется в суточной дозе 20 мг, разделеннойна 2 приема. Наилучшие результаты дает его применение у больныхс мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Курс лечениясоставляет не менее 2 мес. Было установлено несомненное положительноедействие препарата на память и другие интеллектуальные функции,а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных.Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшениеконцентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведениебольных становилось более мотивированным и организованным. Установленыхорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочныхэффектов. По данным B.Winblad и N. Poritis, акатинол мемантин(в дозе 15 мг) улучшает поведенческие функции даже у пациентовс тяжелой деменцией.
Протективная терапия направлена на сохранение иповышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов. Она включаеттерапию ноотропами, антиоксидантами и препаратами, обладающиминейротрофическими свойствами.
Использование ноотропов пирацетама (ноотропил), пиридитола(энцефабол) – препаратов, улучшающих церебральный метаболизм,не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных,страдающих деменцией альцгеймеровского типа. Применение большихдоз этих препаратов нередко приводит после кратковременного улучшениякогнитивных функций к быстрому прогрессированию деменции. Этотэффект объясняется нейротрансмиттерным истощением холинергическихструктур после их чрезмерной стимуляции большими дозами упомянутыхпрепаратов.
В настоящее времяможно считать установленным, что в развитие нейрональной дегенерациипри БА вносят вклад различные церебральные динамические процессы,в первую очередь феномен селективной ранимости нейронов, особенногиппокампального региона, поскольку при БА именно эти структурывсегда поражаются первыми. Противодействие этому процессу оказываетнейрональная пластичность, вследствие чего на начальном этапезаболевание не проявляет себя на клиническом уровне. И наконец,в развитие нейродегенеративного процесса вносит вклад феномениерархической динамики распространения нейродегенеративного процесса.Предполагают, что гибель наиболее ранимых нейрональных популяцийприводит к нарушению снабжения нейротрофическими факторами другихнейронов, связанных с погибшими, вследствие чего возникает процесснейрофибриллярной дегенерации (K.Yamada и соавт., 1997).
Поэтому новые направленияпатогенетической терапии БА, основанные на современной концепциинейропротекции, связаны с созданием препаратов, содержащих нейротрофины.Все же, несмотря на значительные экспериментальные достиженияв этой области, до сих пор еще нет доступного для периферическоговведения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата,содержащего фактор роста нервной ткани (ФРН). Однако существуетпрепарат с нейротрофическими свойствами церебролизин, которыйприменялся в неврологии в течение ряда лет для лечения инсультаи других форм церебрально-сосудистой патологии. Установленныев независимых исследованиях нейротрофические эффекты церебролизинавызвали новый интерес к нему. В последние годы в серии экспериментальныхработ было убедительно доказано, что церебролизин, состоящий избиологически активных нейропептидов с низкой молекулярной массой,оказывает мультимодальное органоспецифическое действие на головноймозг. Он регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективнымисвойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходнойс активностью ФРН. В отличие от ФРН, крупные молекулы которогоне проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизиналегко преодолевают его и оказывают, таким образом, непосредственноевоздействие на нейрональные и синаптические системы головногомозга в условиях периферического введения препарата.
Независимые клиническиеисследования, проведенные в разных странах мира (в том числе двойныеслепые испытания), доказали эффективность препарата для леченияБА при внутривенном введении 20–30 мл препарата, а также показалиотсутствие каких-либо побочных эффектов при его введении в течениемесячного курса терапии. Выполненная в Центре по изучению болезниАльцгеймера НЦПЗ РАМН серия клинических испытаний (в том числев условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования)подтвердила несомненную клиническую эффективность препарата прилечении больных с мягкой и умеренной стадиями деменции и безопасностьего применения (Н.П.Герасимов, 2000). Препарат в дозе 20–30 млежедневно вводили внутривенно капельно в 100–150 мл физиологическогораствора в течение 5 дней в неделю (с последующим 2-дневным перерывом)на протяжении 4 нед. Выводы о клинической эффективности леченияцеребролизином основаны на статистическом анализе показателей,оценивающих как память и когнитивные функции, так и повседневноефункционирование больных. Статистически достоверные результатыполучены по трем различным оценочным шкалам и нейропсихологическимтестам, а также по оценке общего поведенческого эффекта и расширениявозможностей повседневного функционирования больных.
Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии улучшениепо большинству показателей сохранялось, хотя и на сниженном уровнеспустя 2–3 мес, а по данным M.Windisch (1992), даже через полгодапосле окончания курса терапии церебролизином.
К числу принципиально новых нейропротекторов относитсяпропентофиллин^{Преапарат не зарегистрирован в России.}– производное ксантина, дающий иные фармакологические эффектыпо сравнению с другими производными ксантина (теофиллин, пентоксифиллин).Он был разработан для лечения деменций альцгеймеровского типаи сосудистой деменции как нейропротективный модулятор патологическойактивности микроглиальных клеток. Он подавляет нейротоксическиеэффекты последних и восстанавливает нарушенную при БА способностьастроцитов продуцировать ФРН. Пропентофиллин повышает концентрациювнеклеточного аденозина посредством ингибирования освобожденияэксайтотоксичных аминокислот. Анализ данных мультицентрового европейскогоклинического исследования показал, что пропентофиллин при длительномприменении (6 мес) предотвращает нарастание тяжести слабоумияу больных с начальной и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровскоготипа, что подтверждается достоверным улучшением по ряду (но непо всем) когнитивных и поведенческих шкал (S.Noble, A.Wagstaff,1997). Отмечена также его хорошая переносимость и безопасностьприменения у пожилых больных.
К новому поколениюнейропротекторов, которые предложены для лечения БА, относятсяблокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты,лазароиды (21-аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильныеаналоги эндогенных нейротрофинов и факторы роста, полученные методамирекомбинантных ДНК. Терапевтическое изучение большинства этихпрепаратов еще продолжается.
Достоверные данныео терапевтических эффектах вазоактивных средств при БАдо последнего времени отсутствовали, хотя попытки применения различныхвазоактивных препаратов (в основном вазодилататоров) предпринималисьнеоднократно, а один из них – гидергин (эрголоид мезилат) – былофициально рекомендован в США для лечения БА. Однако его терапевтическаяэффективность при лечении БА позднее была подвергнута сомнениюпо результатам двойных слепых плацебо контролируемых исследований.
Нейропротекторноеи вазоактивное действие полусинтетического производного спорыньиницерголина (сермиона) при первично-дегенеративных деменциях быловпервые установлено еще в 1985 г. Препарат обладает мультимодальнойактивностью. Ницерголин действует как антагонист дофаминергическихпресинаптических рецепторов, увеличивая дофаминергическую передачу,регулирует поглощение глюкозы, утилизацию и биосинтез белков,блокирует агрегацию тромбоцитов и увеличивает пластичность эритроцитов.Сообщалось, что ницерголин является нейротрансмиттером с холинергическойактивностью и оказывает нейропротективное действие. P.L.Canonico(1995) установил, что ницерголин блокирует развитие апоптоза (программируемойсмерти клетки). Двойное слепое исследование клинической эффективностисермиона показало статистически достоверное улучшение состояниябольных по показателям трех различных оценочных шкал после 6-и 12-месячного приема препарата (Battaglia A. и соавт., 1995).У больных улучшались мнестико-интеллектуальные функции и возможностиповседневной деятельности.
В дозе от 30 до60 мг в день препарат не вызывает серьезных побочных эффектов,хотя гипотония является противопоказанием к его назначению. Авторысвязывают терапевтическое действие сермиона при БА с его способностьюувеличивать мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетическийметаболизм.
Противовоспалительная терапия нестероидными противовоспалительнымисредствами. Этот подход находится еще в стадии изучения. Основаниемк разработке такого вида терапии послужили эпидемиологическиеданные, свидетельствующие о том, что лица, длительно получавшиенегормональную противовоспалительную терапию, достоверно режезаболевают БА. Имеются, кроме того, исследовательские данные овозможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональноеповреждение при БА, хотя и не ясно, играют ли они роль первичногомеханизма или являются ответом на происходящие патологическиеизменения, в частности связанные с гиперпродукцией b-амилоида. Уже проведенное небольшое клиническое испытаниеиндометацина показало, что у больных, получавших его в течение6 мес, отмечалась стабилизация состояния, тогда как в группе больных,получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по рядупараметров (J.Rogers, 1997).
Гормональная(эстрогенная) терапия начала разрабатываться как средствопервичной и вторичной профилактики БА после того, как популяционныеэпидемиологические исследования обнаружили связь между применениемдлительной заместительной эстрогенной терапии (после гистерэктомииили в постменопаузе) и снижением риска заболевания деменцией альцгеймеровскоготипа. Однако эффективность и безопасность такой терапии нуждаетсяв тщательном контроле, поскольку эстрогены повышают риск развитияонкологических заболеваний. В настоящее время разработан новыйпрепарат ралоксифен – селективный модулятор эстрогенных рецепторов,который обладает всеми свойствами эстрогенов, но лишен нежелательныхэффектов последнего. Клинические исследования безопасности и эффективноститерапии эстрогенами и эстрогеноподобными препаратами при БА покаеще не завершены.
Антиамилоидныестратегии терапии, ориентированные на ключевой патогенетическиймеханизм БА – аномальный амилоидогенез, в настоящее время находятсяеще в стадии разработки. Они развиваются по двум основным направлениям.Первое из них направлено на нейтрализацию нейротоксических свойствb-амилоидных агрегированных отложений посредством введенияспециальных лигандов или протеаз. Установлено, что b-амилоидные агрегаты проявляютсвои нейротоксические свойства через различные биохимические механизмы,в частности за счет усиления окислительного стресса, нарушениягомеостаза внутриклеточного кальция и/или усиления (через системуглутаматных рецепторов) эксайтотоксического действия нейромедиаторныхаминокислот, приводящих к усилению процесса апоптоза. Таким образом,подавление каждого из названных механизмов направлено на ингибированиенейротоксического действия b-амилоида. Второе направлениеразработки антиамилоидных стратегий терапии - снижение продукцииb-амилоида – находится пока встадии экспериментальных исследований.

Видео: Болезнь Альцгеймера: первые симптомы, лечение

Литература к статье Гавриловаи Жарикова
1. Гаврилова С.И., Концевой В.А., Михайлова Н.М. и др. Сравнительнаяэффективность лечения амиридином деменций альцгеймеровского типаи сосудистых деменций.//Вопросы геронтопсихиатрии М., 1991- 151.
2. БукатинаЕ.Е., Григорьева И.В., Соколина Е.И. Эффективность амиридина присенильной деменции альцгеймеровского типа//Журн. невропатол. ипсихиатр 1991- 9: 53–8.
3. Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б. и др. Клиническая эффективностьэкселона при болезни Альцгеймера//В кн.: Болезнь Альцгеймера истарение: от нейробиологии к терапии. М., 1999- 90–7.
4. СелезневаН.Д., Герасимов Н.П., Колыхалов И.В. и др. Применение глиатилинадля лечения деменций альцгеймеровского типа.//Журн. соц. и клин.психиатрии. 1998- 4: 93–100.
5. Гаврилова С.И. и др. Акатинол мемантин – модулятор глютаматергическойсистемы в лечении деменций альцгеймеровского типа.//Журн. соц.и клин. психиатр. 1995- 2: 78–9.
6. Winblad B., Poritis N. Clinical improvement in a placebo-controlledtrial with memantine in care-dependent patients with severe dementia//Neurobiolof Aging 1998- 19 (4S): 303.
7. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U., Baier B. Neurotrophiceffects of the nootropic drug Cerebrolysin – a summary.//Neurobiolof Aging 1992- 13: 133.
8. RЯether E.,Ritter R., Apecechea M., et al. Efficacy of Cerebrolysin in Alzheimer`sdisease. In the book: New trends in the disagnosis and therapyof Alzheimer`s disease. Jellinger K.A., Ladurner G., WindischM. (eds), Springer-Verlag, Wien-New York 1994-131–43.
9. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Жариков Г.А.и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влиянияцеребролизина на эффективность и переносимость последующей холинергическойтерапии у больных с болезнью Альцгеймера//Журн. соц. и клин. психиатр.2000- 2: 41–7.