Психология и психотерапия злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы риска,клиника, диагностика, патогенез, терапия)

Эпидемиология Злокачественный нейролептический синдром(ЗНС), впервые описанный J. Delay и соавт. (1960 г.), являетсяодним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии.Смертность при ЗНС, по данным различных авторов, в зависимостиот применения тех или иных методов лечения составляет от 2,94до 38% случаев. До 1980 г. летальность при ЗНС оценивалась в среднемв 28-30%. После 1980 г. отмечается снижение летальности при ЗНСв среднем до 10-11,6%.
Частота развития ЗНС, по данным зарубежных публикаций,составляет от 0,02% до 3,23% всех больных, госпитализируемых встационар, которым назначалась нейролептическая терапия. В последниегоды большинство авторов указывает на уменьшение частоты развитияЗНС. Так, например, Gelenberg A. и соавт. (1988, 1989) отмечают,что ЗНС развился у 1 из 1470 больных, получавших нейролептическуютерапию, что составляет 0,07% от всех леченных нейролептикамибольных [9, 10]. Keck P. и соавт. (1991) описывают 4 (0,15%) случаяЗНС, возникших в период лечения нейролептиками 2695 больных.
Ретроспективное эпидемиологическое исследование,проведенное авторами на материале однойиз крупнейших психиатрических больниц Москвы - Клинической психиатрическойбольницы №4 им. П.Б. Ганнушкина, показало, что в течение годаразвитие ЗНС наблюдается у 2-4 больных. За период с 1 января 1986г. по 31 декабря 1995 г. ЗНС развился у 19 (0,02%)из 78 708 больных, получавших нейролептическую терапию. При этомлетальный исход имел место у 2 (10,5%) из 19 больных.

Факторы риска ЗНСФакторы риска ЗНС остаются до конца не изученными.Известно, что ЗНС может развиваться при лечении нейролептикамибольных различных возрастных групп и обоих полов. Чаще ЗНС развиваетсяу лиц среднего возраста. По данным Д.И. Малина (1989), наблюдавшего77 случаев ЗНС - 32 (41,6%) человека были мужчины и 45 (58,4%)- женщины. Преобладали лица молодого и среднего возраста, 60%были в возрасте старше 30 лет. Наиболее часто ЗНС развивался приназначении нейролептиков с выраженным общим и избирательным антипсихотическимдействием и высокой экстрапирамидной активностью - галоперидол,трифтазин, тиопроперазин. Вместе с тем отмечена возможность развитияЗНС и при лечении нейролептиками, не вызывающими выраженных экстрапирамидныхпобочных эффектов, такими как тиоридазин, клозапин, а также прилечении атипичным нейролептиком рисперидоном. При применении депонейролептиков ЗНС протекает значительно тяжелее и длится дольше.
Ряд авторов считают, что быстрое наращиваниедозы нейролептиков и парентеральный способ их введения повышаетриск развития ЗНС, хотя другие не отмечают зависимости между частотойразвития ЗНС и способом введенияпрепаратов. Предполагается, что риск развития ЗНС повышается приназначении нейролептиков пролонгированного действия (например,флуфеназина - деканоата).
Описаны многочисленные случаи развития ЗНС,когда больные наряду с нейролептиками принимали антипаркинсоническиепрепараты, и случаи, когда корректоры не назначались. Таким образом,применение антипаркинсонических корректоров не предупреждает развитиеЗНС.
Определенной закономерности в сроках развитияЗНС от момента начала нейролептической терапиине выявлено. Обычно ЗНС развивается в течение первых 3-4 нед смомента начала лечения нейролептиками. Более чем в одной третислучаев развитие ЗНС можно было связать с быстрым наращиваниемдозы нейролептиков или добавлением новых препаратов с более мощнымантипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью,например, при добавлении к аминазину галоперидола. Отмечена возможностьразвития ЗНС после внезапного прекращения приема психотропныхпрепаратов.
Рис. 1. Изменение температурытела у больных ЗНС при применении различных методов терапии, p(T1-T3)<0,05

Рис. 2. Изменение мышечноготонуса, оцениваемого по шкале Симпсона-Ангуса при применении различныхметодов терапии у больных ЗНС, p(T1-T3)<0,05, p(T1-T3)<0,001,p(T2-T3)<0,001

Таблица. Сравнительная эффективностьразличных методов терапии ЗНС

Вид терапии	Число больных	Летальность		Тяжесть течения(баллы) М±m	Длительность течения ЗНС	Тяжелые осложнения, сопровождавшие ЗНС
		Абс.	%
Инфузионная(контрольная группа)	19	2	10,5	2,1±0,1	15,05±1,7	Пневмония- 4 (21,05%) больных
Инфузионная+ бромокриптин	10	1	10	1,8±0,09	11,9±2,15	Пневмония- 2 (20%) больных
Инфузионная + дантролен	10	0	0	1,8±0,1	6,9±1,16*
					p (1,3)<0,05	нет
					p (2,3)<0,1
*Тяжесть течения ЗНС устанавливали на основании суммарной оценкивыраженности соматических нарушений, психопатологических расстройстви лабораторных сдвигов (по трехбалльной шкале).

По мнению большинстваисследователей, ЗНС может развиваться у больных с различной формойпсихической патологии, при неврологических заболеваниях и у психическиздоровых лиц при назначении нейролептиков и препаратов, избирательноблокирующих Д2-дофаминовые рецепторы мозга. Однако наиболее частоЗНС развивается в процессе нейролептической терапии больных шизофренией,аффективными расстройствами и при шизоаффективном психозе. Поданным Б.Д.Цыганкова (1997), у всех больных ЗНС были отмеченыприступообразнотекущие формы шизофрении - рекуррентная и приступообразно-прогредиентная(по критериям МКБ-9). Результаты наших наблюдений показали, чтоу всех больных ЗНС до развития осложнения была диагностированашизофрения или шизоаффективное расстройство.
Согласно данным J.Delay и P.Deniker (1968),впервые описавшим ЗНС, развитие осложнения чаще наблюдалось улиц, в анамнезе которых имелиместо церебрально органические вредности (черепно-мозговая травма,психическое недоразвитие, обусловленное перинатальной патологией).По данным J.Levenson (1985), основанным на анализе 50 случаевЗНС, описанных в мировой литературе за пятилетний период времени,признаки церебральной органической недостаточности в анамнезевстречались у 17 (34%) больных. Специальное контролированное исследование,проведенное Д.И. Малиным (1989) по выявлению факторов риска развитияЗНС, показало, что у больных ЗНС в анамнезе достоверно чаще встречаютсябезусловно мозговые вредности (родовая травма, асфиксия, черепно-мозговаятравма, инфекционные заболевания ЦНС и др.), а также условно мозговыевредности (токсикозы беременности у матери, недоношенность, порокисердца, гипертоническая болезнь, ревматизм и др.). У больных ЗНСв анамнезе также преобладали антенатальные и перинатальные вредности,что указывало на наличие раннего органического поражения ЦНС.Кроме того, у больных ЗНС в анамнезе чаще выявлялись признакинейроциркуляторной дистонии и аллергические реакции, что, по мнениюавтора, указывает на слабость диэнцефальных структур головногомозга и особый "гиперергический" фон.
Ряд авторов считает, что физическое истощениеи дегидратация могут вызывать непереносимость нейролептиков испособствовать развитию ЗНС. Предполагается также, что высокаятемпература окружающей среды и влажный климат увеличивают рискразвития осложнения.

Клиника и диагностика ЗНСКлиническая картина ЗНС характеризуетсяразвитием генерализованной мышечной ригидности с центральной гипертермией,помрачнением сознания с развитием ступора и нарушением гомеостазас выраженной дегидратацией. Обнаруживаются характерные измененияформулы крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитозбез палочкоядерного сдвига), а также повышение в плазме кровиактивности трансаминаз и креатинфосфокиназы.
Отмечаются также тремор, экстрапирамидная симптоматика,дискинезии, дисфагия, слюнотечение, гипергидроз, тахикардия, повышениеи неустойчивость артериального давления (АД), бледность кожныхпокровов. По данным Д.И. Малина (1989), наиболее ранним признакомЗНС, важным для ранней диагностики осложнения, является появлениеэкстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психозапо экстрапирамидно-кататоническому типу с преобладанием в клиническойкартине выраженных кататонических расстройств (ступора с явлениямикаталепсии и негативизм).
Течение и исход ЗНС в значительной степени зависятот того, насколько быстро было диагностировано осложнение, отмененынейролептики и назначена поддерживающая терапия, а также от присоединившихсясоматических осложнений инфекционно-воспалительного генеза (пневмонии,цистита, пиелонефрита). Прогностически неблагоприятным факторомявляется присоединение буллезного дерматита, характеризующегосяпоявлением пузырей различной величины в местах, подвергающихсясдавлению, - пояснично-крестцовая область, пятки, локти. Пузыри,наполненные серозно-геморрагическим содержимым, быстро лопаются,и на их месте образуются пролежни с участками некроза, которыебыстро нагнаиваются и могут приводить к развитию сепсиса. Возможностьпоявления такого осложнения, по нашим данным, составляет 10-15%.Появление буллезного дерматита сопровождается резким ухудшениемсостояния больных с нарастанием гипертермии и расстройством гомеостаза.Некоторые авторы рассматривают буллезный дерматит как самостоятельноетяжелое осложнение нейролептической терапии не в рамках ЗНС.
Результаты собственных исследований показали,что в зависимости от тяжести клинических проявлений и выраженностилабораторных сдвигов можно выделить различные варианты теченияЗНС.
Для легкого варианта течения ЗНС характерныследующие признаки: подъем температуры до субфебрильных цифр,умеренные соматовегетативные нарушения (тахикардия до 100 ударовв 1 мин, колебание АД в пределах 150/90-110/70 мм рт.ст.) и сдвигив лабораторных показателях (повышение СОЭ до 18-30 мм/ч, нормальноеили несколько пониженное количество лимфоцитов от 15 до 19%).Отсутствуют нарушения гомеостаза и гемодинамические сдвиги. Психопатологическаякартина определяется аффективно-бредовым или онейроидно-кататоническимирасстройствами.
Для течения ЗНС средней тяжести характерны повышениетемпературы тела до фебрильных цифр (38-39?С), выраженные соматовегетативные нарушения (одышкас тахикардией до 120 ударов в 1 мин), существенные сдвиги в лабораторныхпоказателях (повышение СОЭ до 35-50 мм/ч, лейкоцитоз до 10Ј109/л,снижение количества лимфоцитов до 10-15%). Отмечаются умеренновыраженная гиповолемия и гипокалиемия, повышение уровня трансаминази креатинфосфокиназы в плазме крови. Психопатологическая картинаопределяется расстройствами сознания онейроидного и аментивноподобногоуровня. Кататоническая симптоматика представлена ступором с негативизмомили оцепенением, с появлением в вечернее время эпизодов возбужденияс импульсивностью, речевыми и двигательными стереотипиями.
При тяжелом течении ЗНС на фоне гипертермии,которая может достигать гиперпиректических цифр, происходит усилениесоматовегетативных нарушений (тахикардия достигает 120-140 ударовв 1 мин, одышка до 30 дыханий в 1 мин), нарастают водно-электролитныенарушения, усиливаются гемодинамические расстройства, максимальныесдвиги обнаруживаются в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 40-70 мм/ч,лейкоцитоз до 12Ј109/л, понижение количества лимфоцитов до 3-10%,значительное повышение уровня аланиновой и аспарагиновой тренсаминаз,креатинфосфокиназы в плазме крови). Помрачение сознания можетдостигать аментивного, сопорозного и коматозного уровней. Ступорс оцепенением и негативизмом сменяется нецеленаправленным, ограниченнымпределами постели, хаотическим возбуждением или вялым ступоромс понижением мышечного тонуса, а в крайне тяжелых случаях - полной обездвиженностью с арефлексией.
Необходимо отметить, что выделение вариантовтечения ЗНС по степени тяжести было условным, так как тяжестьтечения - понятие динамическое. По сути дела, выделенные вариантытечения ЗНС были этапами развития осложнения. В зависимости отпрогностически неблагоприятных факторов, адекватности проводимойтерапии, присоединения соматических заболеваний течение ЗНС можетостановиться на любом из выделенных этапов.
Диагностика ЗНС строится на основании появлениясвязанных с приемом нейролептиков основных симптомов осложнения,описанных ранее, а также характерных изменений в крови (ускорениеСОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига).DSM-IV дает следующие критерии для диагностики ЗНС.
А. Развитие выраженной мышечной ригидности,в том числе и кататонической с одновременным повышением температурытела на фоне нейролептической терапии.
В. Наличие двух или болееследующих сопутствующих симптомов: потливость, нарушение глотания,тремор, нарушение мочеиспускания, изменение сознания от бредовогодо коматозного, мутизм, тахикардия, повышение или нестабильностьАД, лейкоцитоз, повышение активности креатинфосфокиназы.
С. Симптомы группы А иВ не должны быть обусловлены развитием какого-либо неврологическогозаболевания (вирусный энцефалит, сосудистое или объемное поражениеЦНС), а также приемом других препаратов, которые могут даватьсходную с ЗНС симптоматику (фенциклидин, амфетамины, ингибиторымоноаминоксидазы, блокаторы дофаминергических структур и др.)
D. Симптомы группы А и В не должны быть следствием психопатологическихсостояний, протекающих с кататонической симптоматикой (кататоническаяформа шизофрении, аффективные расстройства с кататонической симптоматикой).
Для исключения инфекционно-воспалительных иневрологических заболеваний все больные должны подвергаться тщательномудинамическому соматическому, неврологическому и лабораторномуобследованию. С целью объективизации диагностики помимо общегои биохимического анализа крови, анализа мочи, особенно в спорныхслучаях, необходимо проводить исследования спинно-мозговой жидкости,осуществлять посев крови на стерильность. Для исключения воспалительныхреспираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки,необходимо проводить рентгеноскопию и рентгенографию грудной клетки.На инфекционно-воспалительный генез лихорадочной реакции могутуказывать специфические воспалительные изменения формулы крови- высокий лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, а также быстраянормализация температуры тела после назначения антибактериальнойтерапии.
В отличие от ЗНС при неврологических инфекционныхзаболеваниях (вирусный энцефалит, менингит), сосудистых и объемныхпоражениях ЦНС характерно выраженное усложнение очаговой неврологическойсимптоматики, а также преобладание общемозговых симптомов (сомнолентности,оглушения, сопора, комы, делириозных расстройств сознания). Дляисключения объемного поражения ЦНС в спорных случаях необходимопроведение электроэнцефалографического и М-ЭХО исследований, атакже компьютерной томографии.

Патогенез ЗНС Патогенез ЗНС до настоящего времени остаетсянеизученным. Большинство исследователей объясняет развитие осложненияблокадой дофаминергических структур в базальных ганглиях и гипоталамусе,а не прямым токсическим действием нейролептиков. Ряд исследователейобъясняет развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическимимеханизмами, а именно появлением мышечной ригидности и развитиемза счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящегок повышенной теплопродукции.
Предполагается, что в патогенезе ЗНС важнуюроль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемостигематоэнцефалического барьера, приводящеек нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражениемЦНС и висцеральных органов. Возникающие на определенном этапетечения ЗНС нарушения гомеостаза, в первую очередь водно-электролитногобаланса, являются одной из основных причин развития тяжелых нарушенийгемодинамики, глубоких расстройств сознания, приводящих к летальномуисходу.
Исследования, проведенные нами в последнее время,показали, что в патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналоваяи серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазмекрови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественникадофамина -3,4-диоксифенилаланина.

Лечение ЗНСЛечение ЗНС начинают с немедленной отменынейролептиков и назначения интенсивной инфузионно-трансфузионнойтерапии, направленной на коррекцию основных параметров гомеостаза:водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочногосостояния, белкового состава, коагуляционных и реологических свойствкрови. Лечение проводят по принципам интенсивной терапии с круглосуточнымикапельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Однойиз основных задач инфузионной терапии является борьба с дегидратациейи восстановление электролитного баланса. J.Delay, P. Deniker (1968),впервые описав клиническое проявление ЗНС, предложили терапевтическиемероприятия, направленные на его коррекцию. Они указали, что восстановлениеводного и электролитного баланса с введением большого количестважидкости может предотвратить летальный исход. По нашим данным,объем внутривенно вводимой жидкости в зависимости от степени дегидратацииможет варьировать от 2,5 до 6 л в сутки. Инфузионную терапию начинаютс восполнения объема циркулирующей крови и улучшения ее реологическихсвойств с помощью белковых и плазмозаменяющих растворов - сухойи свежезамороженной плазмы, альбумина, а также растворов полиглюкинаи реополиглюкина. Наряду с этими препаратами вводят гемодез, обладающийнаиболее сильным детоксикационным действием. Дальнейшую коррекциюводно-электролитного баланса осуществляют вливаниями солевых растворов,5% раствора глюкозы, хлорида калия. Чаще всего применяют 5% или10% глюкозо-инсулино-калиевую смесь, обладающую наиболее высокимиспособностями для утилизации глюкозы и калия. Назначают такженоотропы, витамины группы В и С, для купирования возбуждения используютреланиум, оксибутират натрия, гексенал.
Помимо этого предпринимают попытки оптимизироватьлечение ЗНС в соответствии с имеющимися гипотезами его патогенеза.Так, прежде всего рекомендуется назначение агониста Д₂-дофаминовых рецепторов бромокриптина.
Препарат обычно назначают внутрь через назогастральныезонды в дозе от 7,5 до 60 мг в сутки.
Другим препаратом, рекомендуемым для леченияЗНС, является мышечный релаксант блокатор кальциевых каналов саркоплазматическогоретикулума поперечно-полосатой мышечной ткани - дантролен.Рекомендуемая доза препарата составляет от 1 до 2 мг на 1 кг массытела больного. Отмечено, что назначение дантролена в комплекснойтерапии ЗНС оказывается эффективным у большинства больных.
Проведенное нами сравнительное исследованиепо эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплекснойтерапии ЗНС показало, что наиболее эффективным препаратом являетсядантролен. Его применение в комплексе с интенсивной инфузионнойтерапией способствует существенному повышению эффективности лечения,уменьшению длительности и тяжести течения ЗНС и предотвращениюлетальных исходов. Бромокриптин назначали в дозе 15 мг в сутки,дантролен - 100 мг в сутки. Результаты проведенного авторами сравнительногоисследования представлены в таблице и рис. 1, 2.
Имеется значительное число публикаций, в которыхобсуждаются возможность и эффективность применения ЭСТ в леченииЗНС. Эффективность ЭСТ при ЗНС связывают с воздействием на диэнцефальнуюобласть с последующей мобилизацией катехоламинов норадреналинаи дофамина в ЦНС. При условии ранней диагностики и своевременнойотмены нейролептиков некоторые авторы указывают на возможностькритической редукции проявлений ЗНС в ближайшие 1-2 дня с моментаначала ЭСТ. Анализ мировой литературы, проведенный S.Mann и соавт.(1990), показал, что положительный эффект ЭСТ имел место у 20(74%) из 27 больных ЗНС. J.Davis и соавт. (1991) сообщили, чтоиз 29 случаев ЗНС, при которых применяли ЭСТ, положительный эффектимел место в 24 (83%) случаях. Авторы также сообщили, что приприменении ЭСТ летальность при ЗНС снизилась с 21 до 10,3%.
По данным Д.И. Малина (1989) и Б.Д. Цыганкова(1997), дополнительное применение ЭСТ на фоне интенсивной инфузионнойтерапии позволяет значительно повысить эффективность лечения ЗНС.Применение ЭСТ в целом приводит к более быстрому купированию осложнения,более чем в 2 раза сокращает длительность его течения. При этомэффективность терапии в первую очередь зависит от исходной тяжестисостояния больных и, главным образом, от глубины измененного сознания.В тех случаях, когда в статусе больных доминируют иллюзорно-фантастическиеи онейроидно-кататонические расстройства, эффективность ЭСТ бываетдостаточно высокой. Если в статусе больных преобладают аментивныерасстройства на фоне выраженных изменений в гомеостазе, ЭСТ оказываетсямалоэффективной и может приводить к ухудшению состояния больных.
Эффективным является применение плазмаферезав комплексной терапии ЗНС. По данным Д.И. Малина (1997), эффективностьплазмафереза при ЗНС связана со способностью этого метода леченияв короткие сроки купировать проявления эндотоксикоза с восстановлениемгомеостаза общей и иммунобиологической реактивности и выведениемиз организма больных токсически активных метаболитов биохимическойи иммунной природы (продуктов перекисного окисления липидов, "средних"молекул, ауто-и антилекарственных антител, циркулирующих иммунныхкомплексов). Летальность у больных ЗНС, которым помимо интенсивнойинфузионной терапии назначали плазмаферез, составила, по даннымавтора, 2,4% (1 из 24 больных) по сравнению с летальностью в 10,7%в группе больных ЗНС, которым назначали только интенсивную инфузионнуютерапию.

ЗаключениеВ статье мы попытались обобщить данные мировойлитературы и результаты собственных научных исследований по проблемеЗНС.
ЗНС является редким, но крайне опасным осложнениемнейролептической терапии, приводящим в ряде случаев к летальномуисходу больных эндогенными психозами. Значение его клиническихпроявлений и основных принципов терапии являются важными в первуюочередь для практических врачей, которые могут столкнуться с развитиемЗНС в процессе проведения нейролептической терапии у психическибольных.

Литература:
1. Caroff S. Theneuroleptic malignant syndrome. 1980- 41(3): 79-83.
2. Caroff S., Mann S. Neuroleptic malignantsyndrome. // Medical Clinics of North America. 1993- 77: 185-202.
3. Levenson J. The neuroleptic malignant syndrome.// Am J Psychiat 1985- 142(10): 1137-45.
4. Yamawaki S., Yano E., Terakawa N. et al.On the results of a nationwide survey on neuroleptic malignantsyndrome. // Hiroshima J Anesthesia 1988- 24(suppl): 52-67.
5. Caroff S Mann S., Lazarus A et al. Neurolepticmalignant syndrome: Diagnostic issues. // Psychiatric Annals.1991- 21: 130-47.
6. Deng M., Chen G., Phillips M. Neurolepticmalignant syndrome in 12 of 9.792 Chinese inpatients exposed toneuroleptics: A prospective study. // Am J Psychiatry 1990- 147:1149-55.
7. Keck P., Pope H., Cohen B. et al. Risk factorsfor neuroleptic malignant syndrome. // Arch Gen Psychiatry 1989-46: 914-8.
8. Lazarus A., Mann S., Caroff S. The neurolepticMolignant syndrome and related conditions. // Washington, DC./AmericanPsychiatrie Press Inc 1989.
9. Gelenberg A., Bellinghausen B., Wojcik J.,et al. Patients with neuroleptic malignant syndrome histories:What happens when they are rehospitalized? // J Clin Psychiatry1989- 50: 178-80.
10. Gelenberg A. A prospective study of neurolepticmalignant syndrome in a short-term psychiatric hospital. // AmJ Psychiatry 1988- 145: 517-8.
11. Keck P., Pope H.G., Mc Elroy. Decliningfrequency of neuroleptic malignant syndrome in a hospital population.// Am J Psychiatry 1991- 148: 880-2.
12. Caroff S., Mann S. Neuroleptic malignantsyndrome. // Psychopharmacol Bull. 1988- 24: 25-9.
13. Delay J., Deniker P. Drug-induced extrapyramidalsyndromes. // Haudbook of clinical neurology. New York, 1968-6: 248-66.
14. Haberman M. Malignant hyperthermia. An allergicreaction to thioridazine therapy. // Arch intern Med 1978- 138:800-1.
15. Pope H., Cole J., Choras P., Fulwiler G.Apparent neuroleptic malignant syndrome with clozapine and litium.// J Nerv Ment Dis 1986- 174(8): 493-5.
16. Rosebush P., Stewart T. A Prospective analysisof 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. // Am J Psychiatry1989- 146: 717-25.
17. Малин Д.И. Клиника и терапия приступообразнотекущейшизофрении, осложненной злокачественным нейролептическим синдромом.// Дисс… канд. мед. наук. М. 1989- 185.
18. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува А.А., РавиловР.С. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностикии принципы терапии // Соц. и клин. психиатр. 1997- 7(1): 76-81.
19. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерностиразвития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии.М. И.А. "Норма" 1997- 232.
20. Равкин Н.Г., Голодец Р.Г., Самтер Н.Ф.,Соколова-Левкович А.П. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиесяу больных шизофренией при лечении их нейролептическими препаратами.// Вопр. психонаркологии М., 1967- 47-61.
21. Burke R., Fahn S., Weinberg H. et al. Neurolepticmalignant syndrome caused by dopamine-depleing drugs in a patientswith Hungtiugton desease. // Neurology 1981- USI: 8.
22. Henderson V., Wooten G. Neuroleptic malignantsyndrome: A pathogenic role for dopamine receptor blockade? //Neurology 1981- 31(2): 123-37.
23. Coons D., Hillman F., Marshall R. Treatmentof NMS with dautrolene sodium: A case report. // Amer J Psychiat1982- 138(7): 944-5.
24. Khan A., Jaffe J., Nelson W., Vorrison B.Resolution of neuroleptic malignant syndrome with dantrolene sodium.// J Clin Psychiat 1985- 46(6): 244-6.
25. May D., Morris S., Stewart R. et al. Neurolepticmalignant syndrome: response to dantrolen sodium. // Ann InternMed 1983- 98(2): 183-4.
26. Renfordt E., Wardine B. Elektrokrampf-undDantrolen-Behandlung einer akuten febrilen Katatoni: Ein kasuistischerBeitrag. // Nervenarzt 1985- 56(3): 153-6.
27. Кекелидзе З.И., Чехонин В.П. Критическиесостояния в психиатрии. М. 1997- 362.
28. Чехонин В.П., Морозов Т.В., Морковкин В.М.,Кекелидзе З.Н. Иммунохимическое изучение проницаемости гематоэнцефалическогобарьера при критических состояниях, обусловленных фебрильной шизофрениейи острыми алкогольными энцефалопатиями. Мат. 8 съезда невропатол.и психиатр. // М. 1988- З: 132-4.
29. Dhib-Jalbut S., Hesselbrock R., MouradianM., Means E. Bromocriptine treatment of neuroleptic malignantsyndrome. // J Clin. Psychiat 1987-48(2): 69-73.
30. Sakkas P., Davis J., Janicak P. et al. Drugtreatment of the neuroleptic malignant syndrome. // PsychopharmacolBull 1991- 27: 381-4.
31. Lazarus A. Treatment of neuroleptic malignantsyndrome with electroconvulsive therapy. // J Nerv Ment Dis 1986-174(1): 47-9.
32. Addonizio G., Susman V. ECT. As a treatmentalternative for patients with symptoms of neuroleptic malignantsyndrome. // Amer J Psychiat 1987- 48(1): 47-51.
33. Hermesh H., Aizenberg D., Weizman A. A successfulelectroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome.// Acts psychiat Scand 1987- 75(3): 287-9.