Психология и психотерапия купирование острой психотической симптоматики у больных шизофрениейатипичным нейролептиком рисполепт: сравнение с классическими нейролептиками

ВведениеОбщеизвестно, что купирование острой психотическойсимптоматики у больных шизофренией представляет первостепеннуюпрактическую задачу. Данное положение не вызывает возражений иразделяется всеми без исключения исследователями [1-6]. В то жевремя следует подчеркнуть, что единые подходы к терапии подобныхсостояний до недавнего времени отсутствовали и названная проблемарешалась по-разному представителями различных фармакопсихиатрическихнаправлений.
Так, согласно положениям Г.Я. Авруцкого и А.А.Недувы [1] терапия острых психотических состояний у больных шизофрениейдолжна проводиться нейролептиками с выраженной антигаллюцинаторнойи антибредовой активностью в адекватных дозах при парентеральномспособе введения. Последнее условие (парентеральный способ введения)позволяет положительно решить проблему отказа от фармакотерапии,столь часто встречающуюся у больных шизофренией [1, 5, 7]. Это,в свою очередь, позволяет сократить длительность психоза и в конечномсчете пребывание в стационаре, что будет способствовать фармакоэкономическомуэффекту.
Так называемая методика быстрой нейролептизации,предложенная уже в 70-е годы XX века [3, 5], подразумевает многократноепарентеральное введение нейролептиков больным в психозе черезкаждые 3-4 ч и исходит из предположения более быстрого достиженияконцентрации нейролептиков в плазме крови с целью купированияпсихоза.
Сторонники подобного подхода к терапии острыхсостояний фактически связывали исходы психозов с фармакотерапевтическимфактором, игнорируя другие особенности заболевания.
Вместе с тем уже в 80-е годы было показано,что у быстрой нейролептизации нет реальных преимуществ перед традиционнымпероральным введением классических нейролептиков [3]. При этомтемпы редукции острой психотической симптоматики под влияниемкаждого из методов были примерно равными.
Это привело к предположению, что длительностьпсихоза при шизофрении как бы запрограммирована в ее течении ипредопределяется до конца непонятными биологическими факторами,имеющими то или иное прогностическое значение [2]. При этом факторуфармакотерапии (тип препарата, доза, характер введения) отводитсявторостепенное значение, тогда как спонтанные тенденции к саногенезурассматриваются как conditio sine qua non для окончания приступа[2].
Очевидно, что при оценке скорости окончанияострых психозов при шизофрении надо учитывать как эндогенные ипока неясные факторы, так и фактор психофармакотерапии, посколькупрактический опыт свидетельствует, что часто замена одного традиционногонейролептика на другой позволяет достичь терапевтического эффекта.В то же время полагают, что терапевтический эффект при лечениинейролептиками впервые заболевших лиц с шизофренией в целом намноголучше, чем эффект при лечении больных с повторными эпизодами.В этой связи допускают возможность развития адаптации при длительномприменении одного из препаратов, т.е. появление терапевтическойрезистентности [8].
Препарат рисполепт (рисперидон) был введен впрактику психиатрии около 10 лет тому назад и к настоящему временизарекомендовал себя как высокоактивный нейролептик с уникальнымспектром психотропной активности [7, 9]. Основные характеристикипсихотропного эффекта рисперидона включают воздействие не толькона продуктивную, но и на негативную психотическую симптоматикупри минимальной выраженности, либо даже отсутствии побочных экстрапирамидныхэффектов. Наряду с этим подчеркивается благотворное влияние препаратана протекание когнитивных процессов у больных шизофренией, чтотакже принципиально отличает его от классических нейролептиков[9].
Несмотря на то, что антибредовое и антигаллюцинаторноедействие рисполепта не вызывает сомнений, вопрос о возможностиприменения его в виде монотерапии для купирования острой психотическойсимптоматики у больных шизофренией остается открытым. Возможно,это отчасти обусловлено отсутствием инъекционных форм препарата,которые большинство практических врачей традиционно рассматриваюткак средство выбора при лечении именно острых состояний. С другойстороны, этому могло способствовать и то, что в большинстве публикацийпо рисперидону подчеркивается его антинегативный эффект, тогдакак при острых состояниях говорить о наличии негативной симптоматикине считается правомерным. Данное положение пересматривается впоследнее время, и сейчас допускается возможность наличия такназываемой негативной симптоматики даже в остром психозе [7, 10,11].
Более того, подчеркивается, что при шизофрениитак называемые базисные расстройства (в понимании G.Huber), которыенепосредственно примыкают к негативным явлениям, могут наблюдатьсяза несколько лет до острой манифестации шизофреническогопроцесса [10, 11]. Цель и задачи
Цель настоящего исследования сводилась к изучениювозможности применения рисполепта для купирования острых психозову больных с диагнозом шизофрении (параноидный тип по МКБ-10) ишизоаффективного расстройства. При этом в качестве основного изучаемогокритерия использовался показатель длительности сохранения психотическойсимптоматики в условиях фармакотерапии рисполептом (основная группа)и классическими нейролептиками.
Основные задачи исследования сводились к определениюпоказателя длительности психоза (так называемый нетто-психоз),под которым понималось сохранение продуктивной психотической симптоматикис момента начала применения нейролептиков, выраженное в днях.Данный показатель был рассчитан отдельно для группы, принимавшейрисперидон, и отдельно для группы, принимавшей классические нейролептики.
Наряду с этим была поставлена задача по определениюдоли редукции продуктивной симптоматики под влиянием рисперидонав сравнении с классическими нейролептиками в разные сроки терапии.
Материал и методыВ общей сложности изучены 89 больных (42мужчины и 47 женщин) с острой психотической симптоматикой в рамкахпараноидной формы шизофрении (49 больных) и шизоаффективного расстройства(40 больных). Диагностику осуществляли по критериям МКБ-10.
Первый эпизод и длительность заболевания до1 года были зарегистрированы у 43 больных, тогда как в остальныхслучаях на момент исследования отмечались последующие эпизодышизофрении при длительности заболевания свыше 1 года.
Терапию рисполептом получали 29 человек, средикоторых с так называемым первым эпизодом было 15 больных. Терапиюклассическими нейролептиками получали 60 человек, среди которыхс первым эпизодом было 28 человек. Доза рисполепта варьировалав диапазоне от 1 до 6 мг в сутки и в среднем составляла 4±0,4мг/сут. Рисперидон принимали исключительно внутрь после еды 1раз в сутки в вечернее время.
Терапия классическими нейролептиками включалаприменение трифлуоперазина (трифтазина) в суточной дозе до 30мг внутримышечно, галоперидола в суточной дозе до 20 мг внутримышечно,триперидола в суточной дозе до 10 мг внутрь. Подавляющее большинствобольных принимало классические нейролептики в виде монотерапии в течение первых 2 нед, после чего переходилив случае необходимости (при сохранении бредовой, галлюцинаторнойили другой продуктивной симптоматики) к сочетанию нескольких классическихнейролептиков. При этом в качестве основного препарата оставалсянейролептик с выраженным элективным антибредовым и антигаллюцинаторнымаффектом (например, галоперидол или трифтазин), к нему присоединялив вечернее время препарат с отчетливым гипноседативным эффектом(аминазин, тизерцин, хлорпротиксен в дозах до 50-100мг/сут).
В группе, принимавшей классические нейролептики,был предусмотрен прием корректоров холинолитического ряда (паркопан,циклодол) в дозах до 10-12 мг/сут. Корректоры назначались в случаепоявления отчетливых побочных экстрапирамидных эффектов в видеострых дистоний, лекарственного паркинсонизма и акатизии.
Таблица. Длительность психоза ("нетто-психоз") при лечениирисполептом и классическими нейролептиками

Группа больных	Длительностьтерапии, дни
	рисполепт	классические нейролептики	Значимостьразличий, p
Всявыборка	15,4±1,4	31,4±2,5	<0,001
(n = 89)	(n = 29)	(n = 60)
Больныес 1-м эпизодом	14,7±1,9	25,8±2,9	<0,002
(n = 43)	(n = 15)	(n = 28)
Больныес последующими эпизодами	16,3±2,0	35,1±3,8	<0,001
(n = 46)	(n = 14)	(n = 32)
Больныес галлюцинаторно-параноидным синдромом	15,2±1,5	34,7±4,4	<0,001
(n = 49)	(n = 23)	(n = 26)
Больныес шизоаффективным синдромом	16,5±3,8	28,9±2,9	<0,01
(n = 40)	(n = 6)	(n = 34)

В группе, лечившейсярисперидоном, корректоры не назначались ни в одном случае, посколькуданные литературы говорят о низкой частоте развития побочных неврологическихэффектов при применении этого препарата [9].
Как уже указывалось, в качестве основного результирующегокритерия эффективности терапии использовался показатель сохраненияпсихотической симптоматики, выраженный в днях с момента началатерапии. При этом к моменту окончания психоза относили день, кнаступлению которого у больного редуцировалось не менее 60% всейпсихотической симптоматики по шкале РАNSS от долечебного фоновогоуровня.
РезультатыРезультаты подвергали статистическому анализу(критерий Стьюдента, дисперсионный двухфакторный анализ). Раздельнобыло проанализировано влияние как фактора "препарат", так и факторов“номер приступа” (первый-последующие) и фактора "тип синдрома"(параноидный-шизоаффективные). Основные результаты исследованияпредставлены в таблице.
Как следует из данных таблицы, при сравнениидлительности психоза при терапии классическими нейролептикамии рисперидоном наблюдается практически двукратное сокращение продолжительностипсихотической симптоматики под влиянием рисполепта. Существенно,что на данную величину продолжительности психоза не влияли нифакторы порядкового номера приступов, ни характер картины ведущегосиндрома. Иначе говоря, длительность психоза определялась исключительнофактором терапии, т.е. зависела от типа применяемого препаратабезотносительно порядкового номера приступа, продолжительностизаболевания и характера ведущего психопатологического синдрома.
С целью подтверждения полученных закономерностейбыл проведен двухфакторный дисперсионный анализ. При этом поочередноучитывалось взаимодействие фактора терапии и порядкового номераприступа (1-й этап) и взаимодействие фактора терапии и характераведущего синдрома (2-й этап). Результаты дисперсионного анализаподтвердили влияние фактора терапии на величину длительности психоза(F=18,8) при отсутствии влияния фактора номера приступа (F=2,5)и фактора типа психопатологического синдрома (F=1,7). Немаловажно,что совместное влияние фактора терапии и номера приступа на величинудлительности психоза также отсутствовало, равно как и совместноевлияние фактора терапии и фактора психопатологического синдрома.
Таким образом, результаты дисперсионного анализаподтвердили влияние только фактора применяемого нейролептика.Рисполепт однозначно приводил к сокращению длительности психотическойсимптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками примернов 2 раза. Принципиально, что этот эффект был достигнут,несмотря на пероральный прием рисполепта,тогда как классические нейролептики применялись у большей частибольных парентерально.
Как следует из таблицы, длительность психозапри терапии классическими нейролептиками у больных с первым эпизодомбыла короче, чем у больных с повторными эпизодами (25,8±2,9 против35,1±3,8, p<0,001), хотя различия и не достигали статистическизначимого уровня.
Иначе говоря, при терапии больных шизофрениейтрадиционными нейролептиками имеется тенденция к затягиванию психозау больных с повторными приступами по сравнению с больными с повторнымиэпизодами. В этом состоит важное отличие классических нейролептиковот рисперидона, для которого количество перенесенных эпизодовдля наступления терапевтического эффекта не имеют значения.
Здесь же укажем, что при терапии рисполептомне требовалось назначения корректоров холинолитического ряда из-заотсутствия сколько-нибудь выраженной экстрапирамидной симптоматики,тогда как практически всем больным, принимавшим традиционные нейролептики,требовалось назначение корректоров.
Обсуждение
Переходя к обсуждению полученных результатов,следует подчеркнуть, что, несмотря на то, что рисполепт принималсяисключительно внутрь, а классические нейролептики парентерально,это не явилось препятствием для наступления быстрого терапевтическогоэффекта рисперидона. Вопреки первоначальным ожиданиям, что рисполептне будет уступать традиционным нейролептикам по скорости купированияпсихотической симптоматики, оказалось, что он существенно опережаетклассические препараты в скорости наступления эффекта и сокращаетдлительность психоза при этом примерно в 2 раза. При этом рисполептнивелировал все клинико-психопатологические различия между больными,чего нельзя было сказать о классических нейролептиках.
Возникает вопрос: чем можно объяснить установленныеразличия между препаратами? Ранее в исследовании D.Garver и соавт.[4] было показано, что при лечении больных шизофренией классическиминейролептиками имеется бимодальное распределение всех больныхпо срокам продолжительности психоза. При этом первая мода в ихисследовании приходилась примерно на 6 дней, тогда как вторая- на более длительные сроки. Авторы объясняли свои результатыгетерогенностью биохимических процессов, лежащих в основе различныхвариантов шизофрении. При этом в основе психозов короткой продолжительности,как они полагали, лежит повышение дофаминергической активностив мезолимбической области, тогда как в основе психозов с большейдлительностью - какой-то другой механизм. В соответствии со своимиданными авторы предпочитали говорить о психозах дофаминовой инедофаминовой природы. Первые из них хорошо и быстро реагируютна терапию классическими нейролептиками, вторые имеют тенденциюк протрагированному течению.
С учетом данных, полученных в настоящем исследовании,можно считать, что подобная дихотомическая классификация психозовпри шизофрении уместна применительно для терапии исключительноклассическими нейролептиками.
Подтверждением могут быть данные авторов, описавшихразвитие адаптации к классическим нейролептикам по мере их повторногоприменения, что связывалось с компенсаторным повышением активностидофаминергических рецепторов по мере их блокады традиционныминейролептиками [8]. Во всех этих прежних теоретических построенияхне принималось во внимание участие других нейромедиаторных систем,в частности серотонинергической.
Ситуация изменилась с введением в практику атипичныхнейролептиков, которые, как известно, отличаются бимодальностьюмеханизма действия. При этом дофаминергическая блокада атипичныминейролептиками обеспечивает устранение бреда и галлюцинаций, нормализациюповедения, тогда как блокада серотонинергических структур лежитв основе антинегативного эффекта этих препаратов и объясняет отсутствиеили слабую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов [7,9].
Существенно и то, что доказаны неоспоримые преимуществаклозапина и рисперидона при терапии случаев с явлениями резистентностик классическим нейролептикам. Понятно, что все случаи затяжногои длительного сохранения психотической симптоматики, т.е. резистентности,следует согласно схеме D.Garver и соавт. [4] отнести к психозамнедофаминового типа, когда в патогенез вовлечены и другие нейромедиаторныесистемы, в том числе и серотонинергическая. Исходя из полученныхрезультатов, можно предположить, что блокада серотонинергическихрецепторов является необходимым условием для быстрого прекращенияпсихотической симптоматики, что, возможно, осуществляется за счетмодулирующего влияния серотонинергических рецепторов на дофаминергические.
Выводы
1. Препарат рисполепт может применяться длятерапии острых психозов при шизофрении в суточной дозе 2-6 мг.
2. Скорость устранения психотической симптоматикипод влиянием рисполепта превышает таковую при применении классическихнейролептиков примерно в 2 раза.
3. Клинико-психопатологические особенности шизофрении(порядковый номер приступа, характер ведущего синдрома) на скоростьнаступления терапевтического эффекта рисполепта влияния не оказывают,тогда как имеется тенденция к затяжному течению психоза у больныхс повторными приступами шизофрении при терапии классическими нейролептиками.
Литература:
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психическибольных. - М. Медицина, 1988.
2. Калинин В.В. Факторы длительности психозав условиях психофармакотерапии у больных с острыми приступамишизофрении//Новые методы лечения психических заболеваний /Подред. Авруцкого Г.Я. М., 1989- 23-30.
3. Coffman J., Nasrallah H., Lyskovsky G. etal. Clinical Effectiveness of Oraland Parenteral Rapid Neuroleptization //J Clin Psychiatry 1987-48(1): 20-4.
4. Garver D., Zemlan F., Hirshowitz J. Dopamineand Non-Dopamine Psychosis //Psychopharmacology 1984- 84(1): 138-40.
5. Mason A., Cranacher R. Basic Principals ofRapid Neuroleptization //Diseases of Nervous System 1976- 37(10):547-54.
6. Zavodnick S. Treating Acutely Psychotic Patientswith Hidh Doses of Neuroleptic Drugs //Hosp Comm Psychiatry 1979-30(4): 229-33.
7. Калинин В.В., Рывкин П.В. Атипичные нейролептикив психиатрии: правда и вымысел //Психиатрия и психофармакотерапия1999- 1: 15-8.
8. Post R., Gudvin F. Clinical Evidence forNeurochemical Adaptation to Psychotropic Drugs //Psychopharm Bull1977- 13(1): 23-6.
9. Novel Antipsychotic Use in Schizophrenia//J Clin Psychiatry 2000- 61(3): 223-32.
10. Gross G. The Basic Symptoms of Schizophrenia//Brit J Psychiatry 1989- 155 (Suppl. 7): 21-5.
11. Gross G., Huber G. Classification and Prognosisof Schizophrenic Disorders in Lite of the Bonn Follow up Studies//Psychopathology 1986- 19(1): 50-9.