Untitled document

Нефробластома

Нефробластома (опухоль Вильмса) являетсяодним из самых частых злокачественных новообразований детского возраста.

Опухоль Вильмса (ОВ) составляетпримерно 20-25% всех злокачественных новообразований у детей. ОВ обнаруживаюту детей разного возраста, однако чаще – от 2 до 5 лет. Частота выявления ОВне зависит от пола ребенка. Также не отмечены различия в частоте поражения правойи левой почек. В 4-5% случаев ОВ является двусторонней. У 1-2% детей с ОВ обнаруживаютотягощенную наследственность по этому заболеванию. Если у одного из родителейбыла односторонняя ОВ, то риск развития ОВ у детей составляет около 2%. Примернотакая же вероятность у их братьев и сестер.

Очень редко ОВ встречается у взрослых:0,9% всех пациентов с опухолью почки.

Этиология

В последние годы достигнуты значительныеуспехи в изучении причин развития ОВ. Установлено, что ОВ связана с нарушениемэмбриогенеза почки. Ключевая роль а патогенезе ОВ отведена генетическим нарушениям.

За развитие ОВ ответственны нарушенияв нескольких генах – WT1, WT2 и WT3. Первым из них был идентифицирован в 1989г ген WT1. Он локализован на хромосоме 11р13 и отвечает за образование специфическихбелков, участвующих в регуляции развития первичного нефрона. В норме продуктыгена WT1 выступают в качестве регулятора развития почки и супрессора опухолевогороста.

Помимо гена WT1 на хромосоме 11р13был идентифицирован ген WT2, а на хромосоме 16q – ген WT3. Предполагают нарушения1р, 7р, 17р, 19q.

Кроме выявленных нарушений в определенныхгенах, в последние годы важная роль в развитии ОВ отводится дисрегуляции фетальныхмитогенов, в частности, повышению экспрессии гена инсулиноподобного факторароста 2. Ненормальная активация этого фактора была обнаружена в половине исследованныхобразцов ОВ.

Роль генетических факторов в развитииОВ подтверждает также ее частое сочетание с пороками развития других органови систем. Установлено, что мутации в гене WT1 приводят не только к ОВ, но такжепроявляются различными аномалиями мочеполовых органов, аниридией (врожденнымотсутствием радужки), врожденной гемигипертрофией, синдромом Беквитта-Видеманна.При указанных аномалиях рекомендуют проводить скрининговое ультразвуковое исследованиепочек каждые 3 мес. до достижения 7-летнего возраста.

Классификация

Наибольшее клиническое значениеимеют классификации ОВ по стадиям заболевания и гистологическому строению.

Классификация ОВ по стадиям заболевания.

Стадия I – Опухоль не распространяетсяза пределы почки. Капсула почки интактна. Сосуды почечного синуса интактны.Метастазов нет.

Стадия II – Опухоль распространяетсяза пределы почки, но остается подвижной, возможность полного удаления опухолисохранена. Могут быть:

1. Прорастание опухоли сквозькапсулу почки в околопочечную клетчатку или незначительная инвазия опухолив ренальный синус.

2. Инфильтрация или опухолевыетромбы в почечных сосудах.

Стадия III – Помимо признаков стадииII могут быть:

1. Метастазы в лимфатических узлахворота почки, паракавальных или парааортальных лимфатических узлах.

2. Диффузия перитонеальная диссеминацияопухоли.

Стадия IV – Определяется наличиемотдаленных метастазов в легких, печени, костях, мозге.

Стадия V – Опухоль поражает обе почки(двусторонняя опухоль).

Гистологическая классификация ОВпо совокупности гистологических признаков разделяет ОВ на имеющие благоприятныйи неблагоприятный прогноз. Соответственно выделяют ОВ с благоприятной гистологией(БГ) и ОВ с неблагоприятной гистологией (НБГ). Такое деление основано на чувствительностиопухолевых клеток к проводимой терапии.

Выделены две характерные конфигурацииНБГ.

Анапластическая, характеризующаясякрайне выраженным клеточным полиморфизмом и атипией фокального или диффузногохарактера.

Саркоматозная, к которой относятсясветлоклеточная саркома почки и злокачественная рабдоидная опухоль почки. Иногдасаркоматозные опухоли выделяют не как варианты ОВ, а как самостоятельные формыновообразований.

Точный диагноз ОВ должен включатькак стадию опухолевого процесса, так и гистологическую характеристику новообразования.Например, диагноз может быть следующим: ОВ, стадия II, благоприятная гистологияили стадия II, неблагоприятная гистология.

Симптоматика

Клиническая картина ОВ зависит отстадии заболевания, наличия метастазов и возраста пациента.

На ранних стадиях заболевания клиническиепроявления опухоли скудные и чаще всего выражаются в слабости, недомогании,похудании, снижении аппетита, периодическом субфебрилитете, умеренной анемии,повышении СОЭ.

На поздних стадиях ОВ наиболее специфическимпризнаком является пальпируемое объемное образование в животе. Иногда оно выявляетсяматерью или врачом при обычном осмотре ребенка, не предъявляющего никаких жалоби хорошо себя чувствующего. При пальпации опухоль чаще всего плотная и гладкая,реже бугристая. Опухоль может фиксироваться к окружающим структурам и не смещатьсяпри пальпации.

Боли не характерны для ОВ, отмечаютсяобычно у детей с большой опухолью. Причиной болей служат либо давление на окружающиеорганы, либо прорастание опухоли в диафрагму, печень или забрюшинную клетчатку.

Гематурия не является частым симптомомОВ. Макрогематурия имеет место примерно у 10-12% детей с ОВ. Микрогематуриянаблюдается несколько чаще.

Умеренное повышение АД отмечалиу 60% больных. При этом систолическое давление обычно находится в пределах 110-140мм рт ст, а дистолическое – 90-100 мм рт ст.

Метастазирование ОВ происходит гематогенными лимфогенным путем. Наиболее частая локализация метастазов – легкие, затемпечень, головной мозг, кости, противоположная почка.

Диагностика

При подозрении на ОВ необходимопровести комплексное обследование, используя рентгенологические, радиоизотопные,ультразвуковые и другие методы.

Экскреторная урография являетсяспецифичным для выявления ОВ методом, но не всегда достаточно информативна придифференциальной диагностике объемных образований, исходящих из почки, от внепочечных,например, нейробластомы надпочечника, ОВ небольших размеров.

УЗИ почки позволяет выявить объемноетканевое образование в почке, провести дифференциальную диагностику с кистознымиобразованьями.

Компьютерная томография брюшнойполости и забрюшинного пространства является одним из самых точных методов выявленияОВ, оценки состояния регионарных лимфатических узлов и окружающих органов итканей.

Почечная артериография используетсяпри невозможности подтвердить ОВ другими методами.

Рентгенограммы грудной клетки ичерепа выполняют для выявления метастазов в легких и в костях черепа.

Венокаваграфия используется длявыявления прорастания опухоли в нижнюю полую вену и определения положения нижнейполой вены относительно опухоли.

Радиоизотопное сканирование скелетаприменяется для выявления метастазов ОВ в костях.

Для обнаружения метастазов в печенииспользуют ультразвуковое исследование и радиоизотопное сканирование печени.

Одним из направлений повышения эффективностиранней диагностики ОВ является поиск специфических маркеров этой опухоли. Наиболееперспективным представляется определение тканевого полипептид-специфическогоантигена (ТПСА), являющегося сывороточным маркером опухолевой активности. Убольных с ОВ его уровень достоверно повышен по сравнению с пациентами с доброкачественныминовообразованиями почек и здоровыми. Содержание ТПСА в сыворотке больных с ОВснижается в процессе лечения.

Весьма перспективным и представляющимне только теоретический интерес является использование генетических прогностическихмаркеров ОВ – 1р, 16q, р53.

Дифференциальную диагностику ОВнеобходимо проводить с простой кистой почки, гидронефрозом, поликистозом, тромбозомпочечной вены. Наибольшие трудности в дооперационном периоде представляет дифференциальнаядиагностика ОВ с другими новообразованиями почки, такими как доброкачественныефетальная мезодермальная гамартрома и ангиомиолипома, злокачественная аденокарцинома.

Лечение

Выбор тактики лечения ОВ основанна оценке стадии заболевания, особенностей гистологического строения опухоли,молекулярных маркеров и возраста ребенка.

Основными принципами лечения с ОВявляются применение комплексного лечения (хирургическое, химио- и радиотерапия),использование при НБГ более агрессивного лечения, зависимость интенсивноститерапии от возраста ребенка.

Хирургическое лечение является основнымметодом лечения больных с ОВ. При односторонней опухоли операцией выбора служиттрансперитонеальная нефрэктомия, при двусторонней – двусторонняя резекция впределах здоровых тканей под контролем гистологического исследования. Наличиеотдаленных метастазов не является противопоказанием к удалению первичного очагаОВ.

Радиотерапия используется как дополнениек хирургическому методу лечения как в предоперационном, так и послеоперационномпериодах. ОВ является относительно радиочувствительной опухолью.

Послеоперационная радиотерапия проводитсяв послеоперационном периоде у всех больных ОВ на стадиях II, III и IV, а такжедетям со стадией I старше 2 лет. Дозы радиотерапии в большой степени зависитот возраста ребенка.

Химиотерапия является важным компонентомкомбинированного лечения больных с ОВ и используется на всех стадиях болезни.

Основные трудности при проведениихимиотерапии связаны с соблюдением баланса между достижением высокой эффективностилечения и его переносимостью ребенком, особенно раннего возраста или новорожденным.Дозы химиопрепаратов детям в возрасте до 12 месяцев должны быть уменьшены на50% по сравнению с обычными.

Лечебные мероприятия при ОВ в зависимостиот стадии и возраста больного.

Стадия

Благоприятная гистология

Неблагоприятная гистология

Стадия I

1. Возраст менее 24 мес. или массаопухоли менее 550г только нефрэктомии. Затем в течение 2 лет каждые 3 мес. обследование:рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства.

2. Возраст более 24 мес. или массаопухоли более 550 г: нефрэктомия, затем химиотерапия в течение 18 нед – винкристини пульс-терапия дактиномицином.

Фокальная или диффузная анаплазия.Нефрэктомия, химиотерапия в течение 18 нед – винкристин и пульс-терапия дактиномицином.

Светлоклеточная саркома почки. Нефрэктомия,затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, доксорубицин,этопозид, циклофосфамид, месна.

Рабдоидная опухоль почки. Нефрэктомия,затем радиотерапия, химиотерапия в течении 24 нед – карбоплатин, этопозид, месна,циклофосфамид.

Стадия II

Нефрэктомия, химиотерапия в течение18 недель – винкристин и пульс-терапия дактиномицином.

Фокальная анаплазия. Нефрэктомия,затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – винкристин. Диффузная анаплазияНефрэктомия, затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – винкристин,доксорубицин, этопозид, циклофосфамид, месна. Светлоклеточная саркома почки.Нефрэктомия, затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – винкристин,доксорубицин, этопозид, циклофосфамид, месна. Рабдоидная опухоль почки. Нефрэктомия,затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – карбоплатин, этопозид, циклофосфамид,месна.

Стадия III

Нефрэктомия, затем радиотерапия,химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, доксорубицин, пульс-терапия дактиномицином.

Фокальная анаплазия. Нефрэктомия,затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, доксорубицин,пульс-терапия дактиномицином. Диффузная анаплазия. Нефрэктомия, затем радиотерапия,химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, доксорубицин, этопозид, циклофосфамид,месна. Светлоклеточная саркома почки. Нефрэктомия, затем радиотерапия, химиотерапияв течение 24 нед – винкристин, доксорубицин, этопозид, циклофосфамид, месна.Рабдоидная опухоль почки. Нефрэктомия, затем радиотерапия, химиотерапия в течение24 нед – карбоплатин, этопозид, циклофосфамид, месна.

Стадия IV

Нефрэктомия, затем радиотерапия (вт. ч. локальная радиотерапия при наличии отдаленных метастазов), химиотерапияв течение 24 нед – винкристин, доксорубицин, пульс-терапия дактиномицином.

Фокальная анаплазия. Нефрэктомия,затем радиотерапия (в т.ч. локальная радиотерапия при наличии отдаленных метастазов),химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, доксорубицин, пульс-терапия дактиномицином.Диффузная анаплазия. Нефрэктомия, затем радиотерапия (в т.ч. локальная радиотерапияпри наличии отдаленных метастазов), химиотерапия в течение 24 нед – винкристин,доксорубицин, этопозид, циклофосфамид, месна. Светлоклеточная саркома почки.Нефрэктомия, затем радиотерапия (в т.ч. локальная радиотерапия при наличии отдаленныхметастазов), химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, доксорубицин, этопозид,циклофосфамид, месна. Рабдоидная опухоль почки. Нефрэктомия, затем радиотерапия,химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, карбоплатин, этопозид, циклофосфамид,месна.

При больших размерах опухоли илипри значительном ее прорастании в нижнюю полую вену на стадиях III – IV рекомендуетсяпредоперационная химиотерапия винкристином и дактиномицином, а если в течении2 недель не произошло уменьшение размеров опухоли, то проводится радиотерапия.Нефрэктомию рекомендуют выполнять не позднее 6 недель от начала предоперационнойтерапии. Послеоперационная терапия не отличается от таковой для соответствующейстадии болезни.

Еще 10 – 12 лет назад лечение детейс двусторонними ОВ (стадия V) начинали нефрэктомией на стороне наибольшего пораженияс последующей резекцией противоположной почки. Однако из-за большой вероятностиразвития почечной недостаточности лечебная тактика была пересмотрена. Современнаястратегия лечения двусторонних ОВ нацелена на максимально возможное сохранениетканей почки. В этой связи рекомендована следующая тактика ведения больных сдвусторонними ОВ: производится билатеральная биопсия опухоли и паракавальныхлимфатических узлов для установления стадии опухолевого процесса и гистологическогостроения, затем проводится предоперационная химиотерапия тремя препаратами (винкристином,дактиномицином и доксорубицином), после чего производится одномоментная двусторонняярезекция почки с удалением опухоли с максимально возможным сохранением почечнойткани. Интенсивность послеоперационной химиотерапии и радиотерапии зависит отстепени эффективности начальной химиотерапии, при этом более агрессивные режимтерапии назначают больным с неблагоприятной гистологией опухоли, которая обнаруживаетсяпримерно у 10% больных с двусторонней ОВ.

Больным с рецидивами ОВ проводятагрессивную химиотерапию, хирургическое лечение и радиотерапию.

Одним из возможных подходов к лечениюбольных с рецидивами ОВ является использование больших доз химиопрепаратов иприменение комбинаций новых лекарственных средств. Показана эффективность комбинацииифосфамида, месны и этопозида, цисплатина и этопозида. Назначение крайне агрессивнойхимиотерапии приводит к гематологическим побочным эффектам, в связи с чем такимбольным выполняют аутотрансплантацию костного мозга.

Прогноз у больных с ОВ зависит отмногих факторов, но основное значение имеют интенсивность проведенного лечения,стадии заболевания и гистологическая характеристика опухоли.

При благоприятной гистологии ОВи проведении адекватного лечения 4-летняя безрецидивная выживаемость достаточновысока и составляет приблизительно 90%.

Риск возникновения рецидивов ОВпосле проведенного лечения – 14 – 20%. Двухлетняя выживаемость у больных с рецидивамиОВ не превышает 43%.