Untitled document

Опухоль яичка

Распространенность опухолей яичкаотносительно мала. Однако их эпидемиологическая значимость повышается из-затого, что болеют, главным образом, молодые мужчины, и заболеваемость неуклонновозрастает. Ежегодный относительный рост заболеваемости раком яичка составляет2%, в основном за счет повышения частоты развития опухоли у мужчин 15-29 лет.

Эпидемиология

Опухоли яичка составляют около 1%всех новообразований у мужчин и в 0,5-0,65% случаев является причиной смерти.Диагностируется главным образом в возрасте 20-35 лет, причем у мужчин этой возрастнойгруппы они являются наиболее частыми злокачественными новообразованиями

Очень редко, только в 1-2% случаев,развиваются двусторонние опухоли яичка. Для больных с раком яичка риск возникновенияопухоли в противоположном яичке возрастает в 2-3 раза.

Заболеваемость опухолями яичка неодинаковав разных странах, причем эти различия могут достигать десятков раз. Например,заболеваемость раком яичка в регионах, близких географически Дании и Латвии,существенно различаются и составляют соответственно 7,6 и 0,8 на 100 000 человекв год.

В последние десятилетия достигнутыбольшие успехи в лечении опухолей яичка. В развитых странах выживаемость такихбольных возросла с 10% в 70-х годах до 90% в конце 90-х.

Этиология и патогенез

Одним из важнейших этиологическихфакторов развития опухоли является крипторхизм. При этой аномалии риск возникновенияпрактически всех гистологических типов рака повышается в 11-14 раз.

По данным некоторых авторов, прикрипторхизме риск развития семиномы почти в 2 раза выше, чем для других типовопухолей яичка. В то же время, согласно другим сообщениям, крипторхизм чащеявляется причиной возникновения несеминомных опухолей яичка.

Однако объяснить наличием крипторхизмавозникновение всех опухолей яичка невозможно, поскольку, по разным данным, лишьу 3-11% больных она развилась в неопустившемся яичке.

В настоящее время основную рольв развитии рака яичка отводят влиянию эстрогенов на внутриутробное развитиеткани яичка. Установлено, что если во время беременности, особенно в первыедва месяца, женщина принимала эстрогены, то риск развития рака яичка у сынаповышается в 2-5 раз. Учитывая, процесс опущения яичка также находится под гормональнымконтролем и избыток эстрогенов может его нарушить, можно предположить, что учащениечастоты возникновения рака яичка при крипторхизме также связано с эстрогенами.Это косвенно подтверждается тем, что при крипторхизме в контралатеральном опустившемсяяичке риск развития опухоли в 2 раза выше, чем в обычно.

Во время внутриутробного развитияпри повышении уровня «свободного» эстрогена происходят начальные изменения,проявляющиеся ускоренной и неправильной дифференцировкой герминативных клеток-предшественников.Таким образом, в яичках создается пул ненормально дифференцированных клеток.В детском возрасте они находятся в состоянии покоя. Однако во время пубертатногопериода из-за резкого всплеска гормональной активности, ФСГ и ЛГ, ненормальныйпроцесс дифференцировки клеток может продолжиться. При этом возможен неконтролируемыйрост герминативных клеток, приводящих к раку.

В проведенных цитогенетических исследованияхбыли выявлены изменения в герминативных клетках, приводящие к развитию и прогрессированиюрака яичка. Установлено угнетение активности генов-супрессоров опухолевого роста12q13, 12q22, 5q15. Важное значение отведено амплификации хромосомы 12q, ведущейк чрезмерной экспрессии циклина D2, который является регулятором клеточногоцикла и обладает онкогенным потенциалом.

Среди других факторов, связанныхс повышением риска развития рака яичка, отмечают чрезмерное потребление жирнойпищи, травмы яичка, вирусные поражения, в том числе ВИЧ.

Классификация

В зависимости от локализации первичногоочага различают гонадные и экстрагонадные опухоли яичка. Частота последних низка.Основными экстрагонадными локализациями рака являются средостение и забрюшинноепространство. Развитие экстрагонадных опухолей связывают с распространениемгонадных клеток-предшественников в эмбриональном периоде.

Согласно гистологической классификацииопухоли яичка разделяют на герминативные (герминогенные) и негерминативные (негерминогенные).

Герминативные опухоли в свою очередьподразделяют на опухоли одного гистологического типа и опухоли более чем одногогистологического типа.

Стадия I

Опухоль ограничена яичком. Возможноналичие метастазов опухоли в паховых лимфатических узлах. Прорастание опухолибелочной оболочки яичка и/или семенного канатика, что повышает риск метастазированияв забрюшинные лимфоузлы и рецидива. Эта стадия соответствует клиническим стадиямI и II.

Стадия II

Метастазы в за брюшинные и парааортальные лимфоузлы. Установлено, что риск рецидивирования повышается, есливовлечено более 5 лимфоузлов, если величина одного или более вовлеченных лимфоузловболее 2 см, или если опухоль прорастает в клетчатку вокруг лимфоузлов. Эту стадиюподразделяют на подгруппу с минимальными поражениями забрюшинных лимфатическихузлов (МП) и с объемными поражениями забрюшинных лимфатических узлов (ОП). Убольных, относящихся к подгруппе ОП, один или несколько забрюшинных лимфатическихузлов более 5 см. У таких пациентов прогноз хуже. Хирургическая стадия II соответствуетклинической стадии III без отдаленных метастазов.

Стадия III

Характеризуется наличием отдаленныхметастазов. Также подразделяется в зависимости от величины метастазов на стадиис минимальными и объемными поражениями (соответственно МП и ОП). При МП метастазылокализованы в лимфатических узлах и легких и не превышают 2 см в диаметре.ОП проявляется наличием метастазов более 2 см в диаметре, а также распространениемопухоли на другие органы и ткани (печень, мозг и другие). Хирургическая стадияIII соответствует клинической стадии III с отдаленными метастазами.

Симптоматика

Основными симптомами опухоли яичкаявляются увеличение и уплотнение яичка при пальпации и чувство тяжести в мошонке.У 70-90% больных именно эти симптомы являются первыми.

Боль не является характерным клиническимпроявлением рака яичка, однако может быть приблизительно в 1/3 случаев.

Одним из ранних симптомов опухолияичек может быть гинекомастия. Ее появление объясняется тем, что повышение уровняЧТХ при некоторых герминативных формах рака может стимулировать выработку эстрадиолаклетками Лейдига. У 15% больных первичная опухоль яичка протекает бессимптомно,и первые проявления заболевания у них связаны с метастатическим поражением.Увеличение забрюшинных лимфатических узлов чаще всего проявляется болями в животе,спине, нарушением венозного оттока из нижних конечностей вследствие сдавлениянижней полой вены. При метастазах в легких клиническая картина сходна с таковойпри хроническом бронхите. Типичным симптомом является кашель.

Атипичные симптомы опухоли яичкамогут наблюдаться при эктопии и крипторхизме. При этом клиническая картина можетбыть сходна с острой кишечной непроходимостью, острым аппендицитом или новообразованиямиорганов брюшной полости.

При первичной экстрагонадной локализациитестикулярной опухоли будут своеобразные клинические проявления. При забрюшиннойопухоли могут быть боли в животе и спине, нарушение венозного оттока из нижнейполовины тела.

Диагностика

При пальпации яичка и выявленииего уплотнения или увеоичения можно заподозрить наличие новообразования. Пальпаторноеисследование является начальным этапом диагностики рака яичка. Важное значениепридается выявлению сывороточных опухолевых маркеров – человеческого хорионическогогонадотропина (ЧХГ), альфа-фетопротеина (АПФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Приопределении ЧХГ могут быть ложноположительные результаты, поскольку имеетсяперекрестная реакция между ЧХГ и лютеинизирующим гормоном. В этой связи рекомендуютизмерять бета-субъеденицу ЧХГ, для которой эта перекрестная реакция незначительна.Повышение уровня ЧХГ выявляется у 100% больных хориокарциномой, 60% - эмбриональнойкарциномой, 25% - опухолями желточного мешка и только у 10% - с семиномой. Повышениеуровня АПФ отмечается у 70% больных с эмбриональной карциномой и у 75% больныхс опухолями желточного мешка, но отсутствует при хориокарциноме и семиноме.

УЗИ яичка используется для дифференциальнойдиагностики опухолей яичка и других заболеваний, например, эпидидимита. ТочностьУЗИ при опухолях яичка весьма высока и достигает 90%.

Важная диагностическая роль отводитсянепосредственно оперативному вмешательству – радикальной паховой орхэктомии.Обычная трансскротальная биопсия яичка не рекомендуется, поскольку повышаетсяриск локальной диссеминации опухолевых клеток в мошонке и их распространенияв паховые лимфатические узлы. После выявления первичной опухоли необходимо определитьстадию процесса, для чего выявить поражения лимфатических узлов и отдаленныеметастазы. Регионарными лимфоузлами для яичка являются параортальные и паракавальные,а если в анамнезе были какие-либо вмешательства в пахово-мошоночной области– то и паховые. Иногда удается пропальпировать увеличенные пораженные надключичныеи шейные лимфатические узлы. Наиболее точным методом определения лимфатическихузлов, главным образом забрюшинных, является компьютерная томография. Эта информациянеобходима для выбора правильной тактики лечения больных с раком яичка. Однаконеобходимо учитывать, что у 25-30% больных с опухолью яичка и отсутствием данныхКТ за поражение лимфатических узлов, при морфологическом исследовании последнихобнаруживаются микроскопические метастазы. Другими часто используемыми методамидиагностики метастазов в забрюшинных лимфатических узлах являются каваграфияи лимфангиография. При значительном увеличении забрюшинных лимфатических узловна экскреторных урограммах возможно обнаружить смещение или сдавление мочеточника.Легкие являются самой частой локализацией отдаленных метастазов. Для их выявлениянеобходимо выполнить рентгенографию легких в двух проекциях. Однако в случаяхнебольших размеров метастазов могут быть ложноотрицательные результаты. В этихслучаях показано выполнение КТ легких, позволяющей обнаружить метастазы до 3мм в диаметре.

Метастатическое поражение печениможно выявить при УЗИ и сцинтиграфии печени, при подозрении на наличие метастазовв мозге – ЯМР. Внутриэпителиальная опухоль яичка (carcinoma in situ).

Чаще всего обнаруживается при биопсиияичка у пациентов с высоким риском развития рака яичка, в частности, при наличииопухоли противоположного яичка. Установлено, что в течение 7 лет carcinoma insitu с вероятностью 70% преобразуется в инвазивный рак, что указывает на необходимостьее лечения. В качестве последнего рекомендуется локальная радиотерапия яичкав дозе 20 Гр, эффективность которой приближается к 100%.

Стадия I (T1-4, N0, M0).

Семинома. Семиномы на этой стадииизлечимы в более чем 95% случаев. Они более чувствительны к радио- и химиотерапии,чем несеминомы. Ниже представлены основные подходы к лечению семиномных опухолейстадии I.

1. Радикальная паховая орхиэктомияс последующей адъювантгой радиотерапией.

Необходимость адъювантной радиотерапииобъясняется тем, что примерно в 15% случаев имеется микроскопическое распространениеопухолевых клеток в забрюшинные лимфатические узлы, что может привести к рецидивуопухоли. При наличии признаков васкулярной инвазии в первичной опухоли рискметастазирования в лимфатические узлы наивысший.

Адъювантная параортальная радиотерапиявысокоэффективна в предотвращении рецидивов опухоли. После ее проведения рискразвития рецидивов в течении 5 лет не превышает 4-5%. Стандартная доза забрюшиннойадъювантной радиотерапии при стадии I семиномы составляет 26-30 Гр.

2. Радикальная паховая орхиэктомияс последующим контролем, включающим в себя регулярное определение сывороточныхмаркеров, проведение рентгенографии грудной клетки и КТ.

3.Радикальная паховая орхиэктомияс адъювантной химиотерапией.

Несеминома. При таких формах опухолейна стадии I полное излечение достигает 95% случаев. Стандартные методы леченияпредставлены ниже.

1. Радикальная паховая орхиэктомияс последующей забрюшинной лимфаденэктомией (ЗЛА).

С целью своевременного выявлениярецидивов в послеоперационном периоде необходимо ежемесячное в течение первогогода и каждые два месяца в течение второго года определение опухолевых маркерови выполнение рентгенографии грудной клетки. Наличие лимфатической или венознойинвазии опухоли значительно повышает риск развития рецидива. Частота возникновениярецидивов 19% у больных с васкулярной инвазией и 6% - без нее.

2. Радикальная паховая орхиэктомиябез ЗЛА с последующим ежемесячным определением сывороточных маркеров, рентгенографиейгрудной клетки и КТ, сканирование каждые 2 мес.

3. Радикальная паховая орхиэктомияс адъювантной химиотерапией. В качестве адъювантной химиотерапии рекомендуютрежим ВЕР (блеомицин,этопозид, платин) в 2 курса.

Стадия II(T1-4, N1-3, M0)

Семинома. Тактика лечения зависитот степени поражения лимфатических узлов. Семиномы стадии II разделяют опухолис минимальным поражением (менее 5 см) забрюшинных лимфатических узлов (МП) иопухоли с объемным поражением (более 5 см) забрюшинных лимфатических узлов (ОП).

1. Опухоли с МП. Радикальная паховаяорхиэктомия с последующей радиотерапией забрюшинных лимфоузлов.

2. Опухоли с ОП. Радикальная паховаяорхиэктомия с последующей комбинированной химиотерапией (обязательно с цисплатином),или радиотерапией забрюшинных и подвздошных лимффатических узлов. После завершенияхимиотерапии большинство остаточных образований в лимфатических узлах постепеннорегрессируют в течение нескольких месяцев. Если уменьшение лимфатических узловне произошло и остались остаточные образования, чаще всего применяют дополнительнуюрадиотерапию и хирургическую резекцию остаточных образований размером 3 см иболее.

Несеминома. Выживаемость больныхс этой стадией опухоли несеминомного гистологического типа более 90%.

1. Радикальная паховая орхиэктомияс ЗЛА с последующим ежемесячным контролем, включающим физикальное обследование,рентгенографию грудной клетки и определение сывороточных маркеров. Данная тактика,резервирующая химиотерапию для лечения рецидивов, рекомендуется для больных,имющих менее 6 пораженных лимфатических узлов, ни один из которых не превышает2 см в диаметре, и без прорастания опухоли капсулы лимфатических узлов.

2. Радикальная паховая орхиэктомияс ЗЛА и последующей адъюавнтной химиотерапией.

3. Радикальная паховая орхиэктомияс последующей комбинированной химиотерапией, хирургической резекцией остаточныхобразований в лимфатических узлах (если они выявлены при лимфангиографии илиКТ), затем ежемесячный контроль.

Наиболее частыми режимами комбинированнойхимиотерапии, используемыми при несеминомных опухолях стадии II, являются ВЕР(блеомицин, этопозид, платин), назначаемый в течение 3 курсов, и ЕР (этопозид,платин), назначаемый в течение 4 курсов больным, имеющим хороший прогноз. Другиережимы химиотерапии (PVB, VAB VI, VEP) используются менее часто и также эффективны.

Если после химиотерапии полной ликвидацииметастазов в лимфатические узлы добиться не удалось, остаточные образованияудаляются хирургически.

Стадия III (T1-4, N1-3,M1)

Семинома. В большинстве случаевизлечимы.

Тактика лечения таких больных заключаетсяв радикальной паховой орхиэктомии с последующей комбинированной химиотерапией.

Наиболее часто используются комбинациихимиопрепаратов ВЕР (блеомицин, этопозид, платин) и ЕР (этопозид, платин). Режеиспользуют комбинации PVB (платин, винбластин, блеомицин) и VIP (винбластин,ифосфамид, платин).

Если после завершения комбинированнойхимиотерапии полной регрессии метастазов не произошло, возможно проведение радиотерапииили их хирургическое удаление.

Несеминома. Несеминомные метастатическиеопухоли в 70% случаев являются излечимыми стандартной химиотерапией. Больныес неблагоприятным исходом чаще всего имеют распространенные висцеральные метастазы.

Лечебная стратегия заключается вкомбинированной химиотерапии с последующей, при необходимости, хирургическойрезекцией остаточных опухолевых образований.

Наиболее часто используют режимыхимиотерапии ВЕР ЕР. Реже используемы, но, вероятно, столь же эффективны комбинацииPVMB/ACE (платин, винкристин, метотрексат, блеомицин, дактиномицин, циклофосфамид,этопозид) и VIP.

При сравнении эффективности и токсичностирежимов химиотерапии PVB и BEP выявили большую эффективность у комбинации ВЕР,что делает ее более предпочтительной у таких больных.

При недостаточной эффективностихимиотерапии и обнаружении остаточных образований возможно их удаление хирургически.

При недостаточной эффективностистандартной химиотерапии применяются интенсивные режимы химиотерапии с аутотрансплантациейкостного мозга.

Рецидивный рак яичка

Тактика лечения рецидивов и прогноззависят от многих факторов, главными из которых являются гистологический типопухоли, характер предыдущего лечения и локализация рецидива.

Комбинированная терапия. Эффективностьдополнительных курсов химиотерапии по поводу рецидивов опухоли яичка не превышает25% у больных, лечившихся ранее комбинациями препаратов, включавшими цисплатин.Более благоприятны исходы лечения больных с одиночными рецидивами. Чаще всегодечение больных с рецидивами начинают режимом VIP. Возможно применение новыхкомбинаций препаратов, например: цисплатин, ифосфамид, паклитаксел (таксол).

Интенсивные режимы химиотерапиис аутотрансплантацией костного мозга. Применяют при недостаточной эффективностистандартных доз химиопрепаратов.

Хирургическая резекция одиночныхметастазов при химиорефрактерных опухолях. Выбор этого метода лечения определяетсярезецируемостью опухоли, количеством и степенью резистентности к химиотерапии,а также гистологическим типом опухоли.

Учитывая высокую выживаемость больныхс опухолями яичка, необходимо рассмотреть отдаленные побочные эффекты проводимоголечения:

Фертильность. Практически у всехбольных радиотерапия и химиотерапия приводит к олигоспермии. Во многих случаяхсперматогенез восстанавливается в течение 1-2 лет. Такие больные оказываютсяспособными к зачатию, причем у детей не отмечается повышения риска появленияврожденных аномалий. Более быстрое восстановление сперматогенеза достигаетсяприменением гормональной стимулирующей терапии. .

Развитие вторичных лейкозов. Химио-и радиотерапия повышает риск развития вторичных лейкозов. Наибольшая вероятностьразвития лейкоза (0,5% в течение 5 лет) установлена для больных,получавших химиотерапиюс использованием этопозида. Риск возникновения лейкоза возрастает при большихсуммарных дозах этопозида – более 2г/м2 . Значительно меньший риск развитиявторичных лейкозов связывают с применением химиотерапевтического режима PVB(платин, винбластин, блеомицин).

Нефротоксичность. Во время химиотерапиис использованием препаратов платины может наблюдаться незначительное снижениеклиренса креатинина – в среднем на 15%.

Ототоксичность. Химиотерапия с использованиемпрепаратов платины иногда сопровождается нарушением слуха. Однако снижается,главным образом, воспрятие звуков с частотой 4-8 кГц, то есть не разговорнойчастоты.

Ретроградная эякуляция. Возникаеткак осложнение стандартной забрюшинной лимфаденэктомии вследствие интраоперационногопересечения симпатических проводящих путей, обеспечивающих рефлекторное сокращениешейки мочевого пузыря во время эякуляции.

Развитие вторичных новообразований.Радиотерапия повышает риск возникновения вторичных опухолей, которые могут развиватьсячерез 10 лет и более после окончания лечения. Установлено повышение частотыразвития рака желудка, мочевого пузыря и поджелудочной железы.

Таким образом, тактика лечения опухолейяичка разработана достаточно подробно, однако исследования в данной областипродолжаются.