Синдром клайнфельтера (xxy дисгенезия семенных канальцев), признаки и лечение

Дополнительная X хромосома обнаруживается примерно у 0,2% плодов мужского пола и у 0,1% живорожденных мальчиков. Среди умственно отсталых мужчин дополнительная X хромосома обнаруживается с частотой 0,45-2,5%. Классическим для синдрома Кляйнфельтера считается генотип XXY. Другие генотипы — XXXY, XXXXY, или XXYY, или XXY/мозаицизм - рассматриваются как варианты этого синдрома.

Этиология и патофизиология  синдрома Клайнфельтера

Генотип XXY образуется чаще всего за счет нерасхождения хромосом во время мейоза материнской клетки, в результате чего образуется яйцеклетка с двумя X хромосомами. Частота ошибок мейоза положительно коррелирует с возрастом матери. Такое нерасхождение хромосом может также наблюдаться и при сперматогенезе.
После рождения и в детстве у пациентов с синдромом Кляйнфельтера нет специфических стигм заболевания. Хромосомный дефект проявляется во время пубертата. Семенные канальцы не развиваются в ответ на повышение концентраций гонадотропинов, но фиброзируются и гиалинизируются, что делает яички маленькими и плотными. Облитерация семенных канальцев приводит в азооспермии.
Кроме дисгенезии семенных канальцев, наблюдается и поражение клеток Лейдига. При тестикулярной биопсии клетки Лейдига представлены скоплениями и выглядят гиперплазированными. Однако масса клеток не увеличена, кажущаяся гиперплазия связана в первую очередь с уменьшением объема канальцев. Функция клеток также нарушена. Секреция тестостерона снижена, и за счет этого отмечается компенсаторное повышение секреции ЛГ. Экзогенная стимуляция клеток Лейдига хорионическим гонадотропином приводит к субнормальному подъему концентрации тестостерона. Клинические признаки андрогенного дифицита крайне вариабельны. У некоторых пациентов полностью отсутствуют вторичные половые признаки, в то время как у других внешний вид не отличается от здоровых лиц.
Повышенные концентрации ЛГ стимулируют повышенную продукцию эстрадиола и его предшественников клетками Лейдига. Относительно высокое соотношение концентраций эстрадиола/тестостерона приводит у ряда пациентов к развитию феминизации и гинекомастии. Повышенные концентрации эстрадиола также увеличивают продукцию ГПСГ печенью. Концентрация общего тестостерона обычно у пациентов находится в пределах нижней границы нормы, однако концентрация свободного тестостерона значительно снижена.
Патогенез некоторых ассоциированных с этим синдромом симптомов — в том числе таких, как евнухоидные пропорции тела, ментальные нарушения — до конца не ясен.

Тестикулярная патология
Большая часть семенных канальцев фиброзирована и гиалинизирована, в некоторых срезах можно найти единичные клетки Сертоли и сперматогонии. Отсутствие эластических волокон в оболочке семенных канальцев подтверждает дисгенетическую природу нарушений. Клетки Лейдига представлены скоплениями и выглядят гиперплазированными, хотя их общая масса остается нормальной.

Симптомы и признаки синдрома Клайнфельтера

Никаких специфических симптомов, кроме плохой успеваемости в школе у некоторых лиц, до пубертата не наблюдается. Может быть задержка пубертата, но обычно не более чем на 1-2 года. Во время пубертата пенис и мошонка достигают различной степени развития, у некоторых пациентов практически не отличаются от здоровых. У большинства пациентов (80%) отмечается сниженное оволосение на лице и теле. Часто главной жалобой является гинекомастия, которая присутствует у более чем половины пациентов. Яички очень маленьких размеров (<2 см в длине и <4 мл в объеме), плотные из-за фиброза и гиалинизации. Другими жалобами являются бесплодие и снижение либидо и потенции. Некоторые пациенты не могут описать словами трудности, которые они испытывают в ситуациях, когда необходимо раздеться в присутствии других мужчин. Возможно, ощущение собственной «ненормальности» из-за малого размера наружных гениталии и гинекомастии является причиной нарушений социальной адаптации, которая присутствует у некоторых больных. У пациентов с длительно существующим андрогенным дефицитом может выявляться существенное снижение минеральной плотности кости.

{module директ4}

У больных с синдромом Кляйнфельтера изменены пропорции тела, однако они не являются действительно евнухоидными. Длина нижних конечностей больше по сравнению с длиной туловища и верхних конечностей- таким образом, размер тела от лобка до пола (который отражает темпы роста добавочного скелета) больше, чем размер от лобка до макушки (который отражает темпы роста осевого скелета), и размах рук меньше величины роста. Таким образом, изменения пропорций тела не являются результатом андрогенного дефицита как такового (когда размах рук больше, чем конечный рост).
У пациентов с синдромом Кляйнфельтера часто отмечаются интеллектуальные проблемы, однако точное число больных со снижением интеллекта неизвестно. Характерна социальная дезадаптация. У пациентов обычно наблюдается снижение амбиций и сложности с пребыванием на постоянном рабочем месте.
Описано несколько клинических и генотипических вариантов синдрома Кляйнфельтера. У пациентов с тремя и более X хромосомами, помимо маленьких яичек с гиалинизированными семенными канальцами, недоразвития вторичных половых признаков, азооспермии и повышенных концентраций гонадотропинов, обычно отмечается выраженная задержка умственного развития. Наличие дополнительной Y хромосомы ассоциируется с агрессивным антисоциальным поведением и выраженными акне. При различных вариантах синдрома Кляйнфельтера чаще выявляются деформации скелета — такие как плече-лучевые синостозы, деформации локтя, клинодактилия. У пациентов с мозаицизмом (XX/XXY) обычно отмечается меньше стигм синдрома Кляйнфельтера. Эти лица могут иметь яички нормального размера и даже быть фертильными, если яички содержат генотип XY.
К заболеваниям, с большей, чем в популяции, частотой встречающимся при синдроме Кляйнфельтера, относятся: хронические заболевания легких (эмфизема, хронические бронхиты), варикозное расширение вен, опухоли из внегонадных терминальных клеток, цереброваскулярные заболевания, нарушения толерантности к глюкозе, первичный гипотиреоз и тауродантизм с ранним поражением зубов. Риск рака грудной железы увеличен в 20 раз.

Лабораторные особенности
Сывороточные концентрации тестостерона снижены или нормальные, концентрации ЛГ и ФСГ повышены. Азооспермия. Половой хроматин положительный (более 20% клеток имеют тельца Бара), хромосомный анализ выявляет кариотип XXY.

Дифференциальный диагноз синдрома Клайнфельтера

Синдром Кляйнфельтера необходимо дифференцировать от других форм гипогонадизма. Маленькие плотные яички являются признаком синдрома Кляйнфельтера. При вторичном гипогонадизме яички маленькие, но эластичные — если дебют заболевания был до пубертата, или атрофичные — если дебют гипогонадизма наступил после пубертата. При синдрома Кляйнфельтера консистенция яичек не такая, как при приобретенном повреждении семенных канальцев. Повышение содержания гонадотропинов указывает на тестикулярный уровень повреждения, а хромосомный анализ позволяет правильно поставить диагноз. Генетические исследования также необходимы для дифференцировки классического синдрома Кляйнфельтера от его вариантов.

Синдром клайнфельтера и его варианты: дисгенезия семенных канальцев -врожденное хромосомное нпр

Синдром Клайнфельтера является одной из наиболее часто встречающихся форм первичного гипогонадизма и бесплодия у мужчин. При неселективном кариотипировании новорожденных было выявлено, что частота встречаемости генотипа 47, XXY у новорожденных плодов мужского пола равна 1:700. Тем не менее существует разительное несоответствие распространенности синдрома Клайнфельтера у новорожденных, диагностируемой при кариотипировании во время скрининга, и у взрослых. Выяснилось, что диагноз ставится лишь у 25% лиц с синдромом Клайнфельтера в течение жизни и менее чем у 10% — в детском возрасте. Пациенты с этим синдромом обычно имеют кариотип 47, XXY и положительный Х-хроматин в буккальном соскобе, хотя описаны различные варианты содержания половых хромосом, включая мозаицизм. Фактически, все эти варианты сводятся к содержанию двух Х-хромосом и одной Y, за исключением редких случаев содержания только XX-добавочного полового набора хромосом (3-4%).
Концентрации гормонов могут варьировать, и содержание тестостерона может колебаться от низких до нормальных значений. Кроме того, разнообразие фенотипов влечет за собой частичный мозаицизм половых хромосом в нормальных XY-клетках, а также различную чувствительность к андрогенам. Рецепторы андрогенов являются лиганд-зависимыми факторами транскрипции, обладающими полиморфизмом в виде повторений тринуклеотидов CAG. Увеличение продолжительности повторов CAG приводит к снижению транс-активирующей активности лиганд-связывающих рецепторов. Zinn с соавт. обследовали 35 пациентов с синдромом Клайнфельтера и выявили, что единственным генетическим фактором, влияющим на фенотип, была продолжительность повторов CAG в функционально активных андрогеновых рецепторах. Продолжительность дупликации обратно коррелировала с длиной тестостерон-зависимого органа — полового члена. Исследователи не выявили ни влияния, от кого из родителей унаследована Х-хромосома (импринтинг), ни доказательств ее асимметричной инактивации. С другой стороны, Zitzmann с соавт. в исследовании 77 пациентов с синдромом Клайнфельтера выявили преимущественную инактивацию короткой аллели CAG и подтвердили обратную связь между дупликацией CAG и чувствительностью к андрогенам.
Наиболее частыми проявлениями синдрома Клайнфельтера являются маленькие атрофичные яички из-за дисгенезии семявыноеящих канальцев и сопутствующая азооспермия. Редко при синдроме Клайнфельтера встречается низкорослость, возможно из-за наличия трех генов SHOX/PHOG. Взрослые мужчины с кариотипом 47, XXY имеют тенденцию к высокорослое и достигают роста, близкого к 75-й перцентили, особенно из-за диспропорциональной длины ног, появляющейся в препубертатном периоде. Без лечения взрослые мужчины, особенно имеющие сниженные концентрации половых стероидов, находятся в группе высокого риска по развитию остеопороза. Кроме того, у лиц с синдромом Клайнфельтера отмечается повышение частоты встречаемости сахарного диабета легкого течения, аутоиммунных поражений щитовидной железы, раннего кариеса, варикозного расширения вен, застойных дерматитов, цереброваскулярных заболеваний, хронических заболеваний легких и карцином грудных желез. По поводу карциномы грудных желез имеются противоречивые данные. Ученые не выявили случаев заболевания в когорте 696 мужчин с синдромом Клайнфельтера из датского цитогенетического регистра- тем не менее в шведском исследовании 7 из 93 мужчин с раком грудной железы страдали синдромом Клайнфельтера. Продолжительность жизни снижена в среднем на 2,1 года по сравнению с контрольной группой, но смертность от ИБС и рака простаты ниже, чем в популяции.
В допубертатном периоде синдром Клайнфельтера характеризуется малым размером яичек и неопущением их в мошонку, диспропорционально длинными нижними конечностями, поведенческими и личностными нарушениями и снижением среднего вербального IQ. В общей шкале IQ значимых отличий нет. Трудности есть преимущественно в специфических областях, таких как язык и решение задач. Не характерно значительное отставание в развитии, требующее специального обучения. В постпубертатном периоде проявляются гинекомастия и другие признаки андрогенной недостаточности, такие как недостаток оволосения на лице и теле, небольшой пенис, слабое развитие мускулатуры и евнуховидное телосложение.
У пациентов с синдромом Клайнфельтера часто отмечается задержка пубертата и имеется высокий риск развития злокачественных опухолей из терминальных клеток внегонадной локализации, включая ЦНС, средостение, область крестца. Такие опухоли часто секретируют чХГ и вызывают преждевременное половое развитие у пациентов препубертатного возраста. Соответственно, рекомендуется проводить кариотипирование мальчикам с опухолями из терминальных клеток.
Поражение яичек является прогрессирующим и является гонадотропин-зависимым.
После наступления пубертата число гонадных терминальных клеток снижается ускоренными темпами, и происходит блокировка дальнейшего становления сперматогенеза. Яички у взрослых характеризуются распространенным фиброзом и гиалинизацией семявыводящих канальцев, отсутствием или серьезным нарушением сперматогенеза и псевдоаденоматозными скоплениями клеток Лейдига. Хотя гиалинизация канальцев часто бывает распространенной, она может варьировать у разных пациентов и различаться даже в яичках одного и того же пациента. Как правило, присутствует азооспермия- пациенты, у которых была описана фертильность, имели мозаицизм 46, XY/47, XXY. С использованием хирургических методик сперма была обнаружена у 50% «немозаичных» пациентов с синдромом Клайнфельтера. Интрацитоплазменные инъекции спермы, хирургически извелеченной из яичек пациентов с синдромом Клайнфельтера, с частичным положительным эффектом использовались для оплодотворения яйцеклеток. При использовании этих инъекций большинство детей, рожденных от отцов с синдромом Клайнфельтера, имело нормальный кариотип. Тем не менее отмечалось увеличение случаев анеу-плоидии половых хромосом и аутосом. В настоящее время в таких случаях рекомендуется проводить преимплантационный генетический анализ. Возможно (хотя точно не установлено), что эяку-ляты, полученные в раннем пубертатном периоде, могут содержать небольшое количество жизнеспособной спермы, которую можно криоконсер-вировать. При более поздних попытках достаточно часто достижение положительного результата (т.е. получение спермы из клеток семявыводящих канальцев) возможно только у пациентов с мозаицизмом 46, XY.
Нерасхождение в первой или второй фазе мейо-за гаметогенеза играет важную роль в генезе кариотипа 47, XXY. В 53% случаев это является результатом нерасхождения отцовских хромосом в первой фазе мейоза, в 34% — нерасхождения материнских хромосом в первой фазе мейоза, и в 9% — результат нерасхождения во второй фазе мейоза. Только 3% случаев являются результатом постзиготного митотического нерасхождения хромосом. Ранние исследования подтвердили, что возраст отца является важным этиологическим фактором синдрома Клайнфельтера. Однако Lafranco с соавт. в исследовании с 228 пациентами с синдромом Клайнфельтера не выявили связи заболевания с пожилым возрастом отцов.
Диагностика синдрома Клайнфельтера основана на характерных фенотипических и гормональных нарушениях. Диагноз подтверждается обнаружением Х-хроматина в буккальном соскобе и наличием 47, XXY кариотипа клеток крови, кожи или гонад. После периода полового созревания содержание гонадотропинов (особенно ФСГ) повышено. Продукция тестостерона, содержание общего и свободного тестостерона и метаболический клиренс тестостерона и эстрадиола имеют тенденцию к снижению, в то время как концентрация эстрадиола крови в пределах нормы или повышена. При биопсии яичек выявляется характерная картина гиалинизации семявыводящих канальцев, крайне выраженный дефицит сперматогоний и псевдоаде-номатозная агрегация клеток Лейдига.
Лечение пациентов с синдромом Клайнфельтера заключается в заместительной терапии андрогенами, особенно у пациентов с задержкой или отсутствием полового развития или у лиц с пониженным для данного возраста и стадии развития содержанием тестостерона. Препараты тестостерона могут повлиять на развитие вторичных половых признаков, предупредить развитие остеопороза, предупредить или способствовать регрессии гинекомастии и улучшить общее самочувствие. При наличии дефицита тестостерона и повышенном содержании гонадотропинов лечение препаратами тестостерона в раннем пубертатном периоде следует начинать с 50 мг масла энантата тестостерона внутримышечно каждые 4 недели, с постепенным увеличением дозы при необходимости до достижения концентрации тестостерона, соответствующей возрасту и стадии развития. После окончания периода роста и созревания, для лечения у взрослых могут использоваться трансдермальные препараты тестостерона (пластырь или гель). На фоне лечения тестостероном возможно уменьшение гинекомастии- если на фоне лечения значимого регресса гинекомастии не происходит, при ее значительной выраженности или психологическом дискомфорте пациента можно применить хирургическое лечение (маммопластика). До сих пор нет исследований по использованию и эффективности ингибиторов ароматазы в лечении гинекомастии при синдроме Клайнфельтера. Ранняя диагностика, наблюдение и лечение улучшают прогноз.

Хроматин-положительные варианты дисгенезии семенных канальцев

Варианты синдрома Клайнфельтера
К вариантам синдрома Клайнфельтера относится мозаицизм 46, XY/47, XXY, а также пациенты с несколькими Х- и Y-хромосомами. С увеличением числа Х-хромосом начинают превалировать задержка умственного развития и другие нарушения, такие как лучелоктевые синостозы.

46, XX мужчины
Фенотипические мужчины с кариотипом 46, XX были впервые описаны в 1964 г.- частота встречаемости составляет примерно 1:20000 новорожденных. Обычно такие индивидуумы имеют мужской фенотип, мужскую психологическую идентификацию пола и яички с гистологическим строением, похожим на характерное для пациентов с кариотипом 47, XXY. Менее чем у 10% пациентов встречается гипоспадия или неопределенное строение наружных половых органов. 46, XX мужчины имеют нормальные пропорции тела- их средний рост ниже, чем у 47, XXY или здоровых мужчин, но выше, чем у женщин. Как и у пациентов с 47, XXY, содержание тестостерона снижено или на нижней границы нормы, содержание гонадотропинов повышено, и сперматогенез нарушен в постпубертатном периоде. Гинекомастия присутствует примерно в одной трети случаев.
Наличие яичек и мужской половой дифференцировки у лиц с 46, XX было большой загадкой. Тем не менее парадокс был прояснен в исследованиях с рекомбинантными ДНК. Как было показано в исследованиях с определением полиморфизма длин фрагментов рестрикции (ПДФР), мужчины с кариотипом 46, XX имели по одной Х-хромосоме от каждого из родителей. Около 80% мужчин XX имели специфический для Y-хромосомы сегмент ДНК из дистального отдела короткого плеча Y-хромосомы, транслоцированный на дистальную часть короткого плеча родительской Х-хромосомы. Этот транслоцированный участок может быть разной длины, но всегда содержит ген SRY, который кодирует фактор формирования яичек, а также псевдо-аутосомный участок Y-хромосомы. В 30-40% случаях участок транслокации у мужчин 46, XX содержит PRKX/PRKY, недавно определенный ген протеин-киназы, гомологичный для Х- и Y-хромосом. Таким образом, у 80% мужчин XX имеется обмен участками X-Y во время мейоза родительских клеток, в результате чего получаются два продукта: Х-хромосома с геном SRY F и Y-хромосома без этого гена (при наличии последней рождаются девочки с XY-дисгенезией гонад). Менее чем у 20% мужчин XX при обследовании не выявлялись участки ДНК, специфичные для Y-хромосомы, включая ген SRY и псевдоаутосомные участки Y-хромосомы. У таких XX, Y ДНК-негативных мужчин обычно отмечалась гипоспадия и могли быть родственники с истинным гермафродитизмом.
Тот факт, что существуют XX мужчины с отсутствием специфичных для Y-хромосомы генов, подтверждает, что развитие яичек — и, таким образом, дифференцировка мужского пола — может происходить в отсутствие гена или генов Y-хромосомы.

Это может быть результатом:

1. мутации (активации) или дупликации «нижележащего» аутосомного гена, участвующего в диф-ференцировке мужского пола (т.е. SOX9);
2. мутации, делеции или аберрации и инактивации генов Х-хромосомы, являющейся супрессором развития яичек;
3. ограниченным мозаицизмом Y-хромосомы (т. е. присутствующей только в гонадах). Необходимы дальнейшие исследования для выяснения патогенеза дифференцировки мужского пола и дифференцировки у 46, XX мужчин без установленной Y-X-транслокации и без SRYгена.

Лечение синдрома Клайнфельтера

Медикаментозное лечение
Андрогенная недостаточность лечится при помощи препаратов тестостерона. У пациентов с расстройствами поведения доза должна увеличиваться постепенно, чтобы не спровоцировать агрессию. Начальная доза тестостерона энантата или ципионата должна составлять 100 мг внутримышечно каждые 2-4 недели, и при хорошей переносимости эту дозу можно увеличить до 200 мг каждые 2 недели. Пациенты с содержанием андрогенов, близким к нормальным, могут не нуждаться в андрогенотерапии.

Хирургическое лечение
Если гинекомастия является существенной косметической проблемой, выполняют мастэктомию.

Наблюдение и прогноз
После начала андрогенной терапии пациенты обычно чувствуют себя гораздо лучше. Однако психо-социальные проблемы не решаются, для их компенсации требуется помощь психотерапевтов. Продолжительность жизни обычно не страдает.