Гипофизарная аменорея

Очень редко аутосомно-рецессивные мутации могут приводить к дефициту ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактина или гормона роста. Клинические проявления могут включать задержку полового развития, гипоэстрогению и расстройство репродуктивной функции.

Генетические причины
Мутация рецептора к ГнРГ. Эти мутации первично являются компаундными гетерозиготными. Они затрагивают ГнРГрецептор-зависимую сигнальную трансдукцию. Фенотип этих пациентов не отличается от такового с изолированным дефицитом ГнРГ. Некоторые исследователи предполагают, что у женщин причиной изолированного дефицита ГнРГ является мутация рецептора к ГнРГ, так как у них не было выявлено мутаций в гене KAL-1. Частота выявления мутаций гена рецептора к ГнРГ у женщин составляет 2%. В семье, где есть другие пораженные лица, частота выявления составляет 7%.
К дефициту ЛГ и ФСГ и аменорее могут приводить и другие редкие мутации. Имеются сообщения о мутации гена -субъединицы ФСГ, которые передаются по аутосомно-рецессивному пути и приводят к снижению концентрации ФСГ, эстрадиола и повышению концентрации ЛГ. Клинические проявления включают слабое развитие вторичных половых признаков и первичную аменорею. Были также описаны сочетанные варианты недостаточности тропных гормонов гипофиза. Мутации гена PROP-1 приводят к дефициту гонадотропинов, ТТГ, пролактина и гормона роста. У этих пациентов отмечается отставание в росте, гипотиреоз, аменорея и задержка полового развития.

Эндокринные нарушения
Гиперпролактинемия является одной из наиболее распространенных причин аменореи и составляет примерно 15-30% от всех случаев. В условиях отсутствия беременности или лактации, гиперпролактинемия практически всегда ассоциируется с заболеванием гипоталамо-гипофизарной системы. Нормальная секреция пролактина регулируется несколькими стимулирующими и ингибирующими факторами. Секреция пролактина первично регулируется тонической секрецией дофамина, таким образом, любые гипоталамические расстройства его секреции или транспорта могут приводить к повышению концентрации пролактина. Помимо расстройств менструального цикла у этих пациенток может возникать галакторея. Гиперпролактинемия является частой причиной галактореи, и у 80% пациенток с аменореей и галактореей отмечается повышенная концентрация пролактина. Другими сопутствующими симптомами могут быть головная боль, бесплодие и остеопения.
Механизмы, по которым гиперпролактинемия вызывает бесплодие, до конца не выяснены. Исследования показали, что пролактин может воздействовать на репродуктивную систему несколькими путями. Рецепторы к пролактину были обнаружены в нейронах, продуцирующих ГнРГ, таким образом, пролактин может непосредственно угнетать секрецию ГнРГ. Другие исследователи утверждают, что повышение концентрации пролактина угнетает секрецию ГнРГ посредством повышения концентрации нейромодуляторов, таких как эндогенные опиоиды. Существует мнение, что повышенный уровень пролактина в сыворотке приводит к блокированию рецепторов к ГнРГ в гипофизе. Более того, пролактин может воздействовать на яичники, изменяя секрецию прогестерона и синтез эстрогенов. Наиболее изученные данные позволяют предположить, что гиперпролактинемия вызывает развитие аменореи, воздействуя непосредственно на секрецию ГнРГ.
Приблизительно у половины пациентов с гиперпролактинемией при помощи методов лучевой диагностики обнаруживаются признаки опухоли гипофиза. Наиболее часто встречается пролактин-секретирующая опухоль (пролактинома), составляющая приблизительно 40-50% от всех опухолей гипофиза. Пролактинома состоит в основном из лактотрофов, которые секретируют пролактин. Иногда эти образования могут секретировать пролактин и соматотропный гормон.
Наиболее распространенным методом диагностики пролактином является магнитно-резонансная томография (МРТ). Опухоли подразделяются на две группы в зависимости от размера: микроаденомы — менее 10 мм в диаметре и макроаденомы — более 10 мм. Пролактиномы наиболее часто располагаются в латеральных отделах аденогипофиза. Крайне редко микроаденома прорастает в окружающие ткани, включая твердую мозговую оболочку, кавернозный синус, или прилежащее основание черепа. Макроаденома может распространяться дальше за пределы турецкого седла и прорастать в окружающие структуры, например к зрительному перекресту или в сфеноидальный синус. Таким образом, макроаденомы чаще ассоциируются с тяжелыми головными болями, дефектами полей зрения и офтальмоплегией. Случаи прогрессирования микроаденомы до макроаденомы достаточно редки, примерно 3-7%. Во время беременности риск увеличения микроаденомы достаточно низкий, однако возможность увеличения макропролактиномы возрастает до 25%.
Некоторые исследователи выявили зависимость между размером опухоли и концентрацией пролактина. Если концентрация пролактина меньше 100 нг/мл, скорее всего будет обнаружена микро-пролактинома, в то время как концентрация пролактина более 100 нг/мл свидетельствует о наличии макропролактиномы. Однако на практике эта зависимость не всегда подтверждается. Относительно низкая концентрация пролактина также может указывать на наличие функционально неактивной макроаденомы. Предполагается, что гиперпролактинемия является отражением сдавления ножки гипофиза опухолью, приводящего к снижению секреции дофамина и потере тонического подавления секреции пролактина. Опухоли могут также синтезировать гликопротеиды — ФСГ, Л Г или их свободные альфа- или бета-субъединицы. Очень редко функционально активные опухоли могут возникать из других клеток гипофиза, что приводит к повышению синтеза соответствующих гормонов. При наличии макроаденомы необходимо проводить исследование ИРФ-1, ТТГ и кортизола в суточной моче для исключения других функционально активных аденом.

{module директ4}

К задержке полового развития и аменорее могут также приводить опухоли внегипофизарной природы. Несмотря на то что краниофарингиомы наиболее часто располагаются в супраселлярной области, они также могут локализоваться интраселлярно. Эти опухоли не продуцируют гормоны, но могут препятствовать нормальной тонической регуляции секреции пролактина и таким образом вызывать постепенное повышение его концентрации.
Гиперпролактинемия обычно диагностируется при концентрации пролактина выше 20 нг/мл, однако пределы нормальной концентрации пролактина могут значительно варьировать в зависимости от лаборатории. Нормальное высвобождение пролактина происходит в соответствии с ритмами сна и бодрствования, повышение секреции может происходить во время стресса, физической нагрузки, стимуляции молочной железы и приема пищи. Таким образом, содержание пролактина необходимо определять утром натощак. Небольшое повышение концентрации пролактина может возникать при приеме оральных контрацептивов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, метоклопрамида, метилдопы и верапамила. Гиперпролактинемия также может наблюдаться при некоторых хронических заболеваниях, таких как цирроз и заболевания почек. Более того, к гиперпролактинемии могут приводить такие инфильтративные процессы, как гистиоцитоз и саркоидоз. Повышение концентрации пролактина может быть физиологическим состоянием. Во время беременности концентрация пролактина превышает базальную от 2 до 4 раз. Во время кормления концентрация пролактина в первые 7 дней не должна превышать 100 нг/мл, после 3 месяцев — 50 нг/мл. Если женщина не кормит грудью, то концентрация пролактина должна нормализоваться на 7 сутки после родов.
Постоянное повышение концентрации пролактина может отмечаться при первичном гипотиреозе. Примерно у 40% пациентов с первичным гипотиреозом отмечается небольшое повышение концентрации пролактина (25-30 нг/мл), а у 10% — более значительное. У пациентов с первичным гипотиреозом отмечается значительное повышение секреции тиреолиберина в гипоталамусе, которое приводит к повышению синтеза и секреции ТТГ и пролактина. У пациентов с длительно существующим первичным гипотиреозом может отмечаться увеличение размеров гипофиза за счет гипертрофии тиреотрофов и лактотрофов. Увеличение гипофиза и повышение концентрации пролактина при гипотиреозе может имитировать пролактиному. Таким образом, у всех пациентов с гиперпролактинемией необходимо тщательно исследовать функцию щитовидной железы.
Пролактинома является наиболее частой причиной длительной гиперпролактинемии. Всем пациентам с повышенной концентрацией пролактина для уточнения диагноза необходимо проводить повторное определение концентрации этого гормона. Дополнительно к гормональному исследованию крови нужно собрать клинический и фармакологический анамнез, также провести подробное обследование пациента для уточнения причины гиперпролактинемии. При сохранении гиперпролактинемии в течение нескольких определений или концентрации пролактина, превышающей 100 нг/мл, необходимо провести МРТ гипоталамо-гипофизарной области. Диагноз «микропролактинома» ставится на основании соответствующего заключения МРТ. При выявлении макроаденомы необходимо дополнительное гормональное исследование для исключения других функционально активных аденом или гипопитуитаризма. Все пациенты с макроаденомой нуждаются в исследовании полей зрения.
Препаратами выбора при лечении пролактиномы являются агонисты дофамина. Препараты этой группы (бромокриптин, каберголин, перголид, квинаголид) очень эффективно снижают концентрацию пролактина. В результате лечения быстро снижается концентрация пролактина на 60-100%. Вслед за снижением концентрации пролактина у 60-100% женщин в течение 6 недель возобновляются менструации, через 1-3 месяца от начала лечения исчезает галакторея. Уменьшение размеров опухоли становится заметным обычно через 2-3 месяца после начала приема препарата, однако начинается уже через несколько дней после начала терапии. Экстраселлярные части аденомы оказываются особенно чувствительными к медикаментозному лечению, что объясняет быстрое уменьшение таких симптомов, как нарушение зрения или офтальмоплегия, на фоне лечения. Пациенткам с микроаденомами, проявляющимися только расстройствами менструального цикла, можно рекомендовать динамическое наблюдение без приема агонистов дофамина. В некоторых случаях возможно назначение оральных контрацептивов для контроля над регулярностью менструального цикла или для защиты костной ткани от развития остеопороза. Однако отдаленные последствия длительно существующей гиперпролактинемии остаются невыясненными. Если при микроаденоме назначается прием агонистов дофамина, лечение должно быть длительным. Если лечение оказывается эффективным, то доза препарата может быть снижена и отменена после наступления менопаузы. В противоположность этому, при наличии макроаденомы лечение должно проводиться неопределенно долго. Всем пациентам с пролактиномой должны проводиться регулярно МРТ, исследование полей зрения и определение концентрации пролактина в сыворотке крови.
В качестве альтернативы медикаментозному лечению выступает транссфеноидальная аденомэктомия, после которой возникает немедленное исчезновение симптомов заболевания. Однако количество успешных операций и рецидивов значительно варьирует и зависит от размеров опухоли и глубины ее прорастания. Чем больше и глубже прорастает опухоль, тем меньше шансов на ее полное удаление и тем выше частота рецидивов. В целом, ремиссия после хирургического лечения микроаденом наблюдается в 70% случаев, а для макроаденом — в 40% случаев. Частота рецидивов при хирургическом лечении обычно составляет приблизительно 50%. Хирургическое лечение является хорошей альтернативой в тех случаях, когда опухоль не чувствительна к медикаментозному лечению. Оперативное лечение является методом выбора при опухолях, не секретирующих пролактин. Осложнениями хирургического лечения могут быть инфекция, несахарный диабет, пангипопитуитаризм. Перед проведением оперативного лечения необходимо пройти полное тестирование функции аденогипофиза.

Анатомические причины
Разрушение аденогипофиза. Аменорея может возникать не только вследствие новообразований гипофиза, но и в результате его разрушения. Инфильтративные процессы, поражающие гипоталамус, могут распространяться и на гипофиз. К гипопитуитаризму может приводить редкое заболевание — лимфоцитарный гипофизит, развивающееся в послеродовом периоде. При возникновении ишемии или некроза гипофиза в следствие кровоизлияния в него в послеродовом периоде развивается синдром Шиена, или, так называемая, болезнь Симмондса. Так как при этом поражается весь гипофиз, чаще всего развивается недостаточность более одного или всех гормонов. Наблюдения показали, что сначала снижается секреция гонадотропинов, затем гормона роста и пролактина, однако все это довольно вариабельно.