Бромокриптин. Микофенолат мофетил

Бромокриптин

Бромокриптин (2-бром-а-эргокриптин) — полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи, является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов, подавляет синтез гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина.

Обоснование к применению

Пролактин рассматривается как один из наиболее важных иммуностимулирующих гормонов, преодолевающих иммуносупрессивные эффекты кортизола (I. Berczi, 1992). Пролактиновые рецепторы присутствуют на клетках нервной и эндокринной систем, а также на Т-и В-лимфоцитах (L. J. Jara и соавт., 1991). Показано, что для транслокации пролактина в ядро требуется ИЛ-2-зависимая активация Т-лимфоцитов. При этом пролактин выступает в роли кофактора для ИЛ-2 зависимой пролиферации Т-хелперов. (C. V. Clevenger и соавт., 1991), а антитела к пролактину ингибируют ИЛ-2- зависимую клеточную пролиферацию (D. P. Hartmann и соавт., 1989).

Более того, пролактин стимулирует В-клетки (R. J. Cross и соавт., 1989) и индуцирует синтез иммуноглобулинов и антиядерных антител у здоровых и больных СКВ (M. A. Gutierez и соавт., 1993). Пролактин обладает митогенной активностью в отношении Т-лимфоцитов. Специфическое связывание пролактина с рецепторами может усиливаться или подавляться ЦсА (D. H. Russell и соавт., 1983). Активированные лимфоциты продуцируют пролактиновые пептиды, которые оказывают аутокринное действие, усиливая иммунный ответ (D. Montgomery и соавт., 1987).

Примечательно, что структура пролактина напоминает структуру ИЛ-6, а пролактиновые рецепторы принадлежат к семейству рецепторов гемопоэтических факторов роста, включающих ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (R. Hooghe и соавт., 1993). Все это вместе взятое свидетельствует о том, что пролактин относится к семейству цитокинов. Синтез пролактина гипофизом модулируется различными гормонами и нейропептидами гипоталамуса. В свою очередь некоторые нейрогормоны (серотонин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный пептид), а также ИЛ-1 и ИЛ-6 увеличивают синтез пролактина (M. Yamaguchi и соавт., 1990).

В экспериментальных исследованиях было показано, что развитие адъювантного артрита у крыс может быть подавлено бромокриптином, ингибирующим синтез пролактина гипофизом (I. Berczi и соавт., 1984). При этом артрит может быть вновь индуцирован у животных, леченных бромокриптином, после введения пролактина. Показано также, что пролактин ускоряет развитие иммунопатологического процесса у линий мышей аутоиммунных линий NZBxNZW F1 со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием (R. McMurray и соавт., 1991).

Трансплантация гипофиза NZBxNZW мышам приводит к более раннему развитию гипергаммаглобулинемии и увеличению концентрации антител к ДНК. При этом в селезеночных клетках наблюдается гиперэкспрессия иРНК ИЛ-4 и ИЛ-6. Известно, что ИЛ-6 играет важную роль в созревании В-клеток, а у мышей со спонтанно развивающимся волчаночноподобным аутоиммунным синдромом и у больных СКВ отмечается увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке и гиперэкспрессия гена ИЛ-6 в лимфоцитах. По данным M. Blank и соавт. (1994), бромокриптин подавляет развитие экспериментально индуцированного АФС у мышей за счет усиления активности неспецифических Т-супрессоров.

У больных с гиперпролактинемией развиваются разнообразные аутоиммунные реакции. (C. Ferraci и соавт., 1983), а у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (СКВ, синдром Шегрена и др.) обнаруживается увеличение концентрации пролактина. (L. J. Jara и соавт., 1991- J. M. Anaya и соавт., 1994). У больных РА базальный уровень пролактина в пределах нормы, однако при изучении суточных колебаний уровня пролактина были выявлены его изменения, проявляющиеся в развитии гиперпролактинемии в период максимальной активности болезни (I. C. Chikanza и G. S. Panaui, 1991). Кроме того, при РА обнаружен необычно высокий синтез пролактина в ответ на введение тиреотропина (C. Jorgensen и соавт., 1993).



Бромокриптин использовали для лечения рефракторной болезни Рейтера (G. Bravo и соавт., 1992) и болезни Рейтера, ассоциирующейся со СПИДом (F. Medina-Rodriguez и соавт., 1993), псориатического артрита с положительным клиническим эффектом. Описана больная СКВ с тяжелым поражением ЦНС, не отвечающая на высокие дозы ГК, ЦФ и плазмаферез, у которой назначение бромокриптина в сочетании с IVIg индуцировало развитие ремиссии (C. E. Rabinovich и соавт., 1990). Недавно R. W. McMurray и соавт. (1994) провели открытое исследование эффективности бромокриптина (5-7.5мг/день) при СКВ.

На фоне лечения отмечено снижение индексов активности СКВ (SLAM, SLEDAI), уменьшение концентрации IgG и увеличение концентрации С3-компонента комплемента. Обострение, наступившее у больных после прекращения лечения, ассоциировалось с увеличением уровня пролактина. По данным G. Bravo и соавт. (1994), у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом отмечается корреляция между увеличением концентрации ИЛ-6 и гиперпролактинемией.

На фоне лечения бромокриптином наблюдалось снижение уровня пролактина, коррелирующее с нормализацией концентрации ИЛ-6 и острофазовых белков и развитием клинической ремиссии, В то же время комбинация бромокриптина с ЦсА при РА не сопровождалась увеличением эффективности лечения (M. Dougados и соавт., 1988).

Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)

Препарат представляет собой морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК) (Syntex Research, США).

Механизм действия

Препарат вызывает обратимую ингибицию активности инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит к подавлению биосинтеза пуринов в Т-и В- лимфоцитах. (H. J. Lee и соавт., 1985). Предполагается, что, поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток, зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении лимфоцитов (A. C. Allison и соавт., 1991) и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность.

При изучении иммунологической активности микофенолата выявлены следующие основные эффекты:
1. ингибиция Т- и В- клеточной пролиферации в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию, подавление первичного и вторичного антительного ответа (E. M. Eugui и соавт., 1991), образования цитотоксических Т-лимфоцитов- ингибиция пролиферации и дифференцировки промоноцитов;
2. ослабление миграции лимфоцитов в зону воспаления за счет ингибиции гликозилирования молекул адгезии;
3. зависимое от дозы подавление адъювантного и стрептококкового артрита у крыс, а также других экспериментальных аутоиммунных заболеваний (диабет, уретроретинит).

Клинические испытания

В настоящее время имеются данные об использовании препарата более чем у 600 больных РА, некоторые из которых продолжают лечение в течение 3,5 года и более. Оптимальная доза составляет 2 г/день
(C. M. Franklin и соавт., 1993), максимально допустимая — 4 г/день. Клинический анализ свидетельствует об улучшении у многих больных, резистентных к базисной терапии.

Зарегистрировано статистически достоверное уменьшение числа воспаленных и отекших суставов, улучшение состояния по общей оценке врача и больного (M. H. Schiff и соавт., 1991), снижение титров РФ (R. Golblum и соавт., 1991), количества СD2-клеток (Т-лимфоциты) без заметного снижения количества Т-хелперов, Т-супрессоров и В-лимфоцитов. Сыворотки больных приобретали способность ингибировать пролиферативый ответ лимфоцитов доноров на различные митогены. У 62% больных отмечено развитие кожной анергии. Однако, несмотря на выраженную иммуносупрессию, не наблюдалось увеличения чувствительности к инфекционным осложнениям.

Результаты недавно проведенного многоцентрового 36-недельного контролируемого исследования, в которое вошли 217 больных с рефракторным РА, подтверждают эффективность препарата при лечении РА (C. M. Franklin и соавт., 1993). По данным M. H. Schiff и соавт. (1993), многие больные РА, рефракторные к не менее чем 3 базисным противоревматическим препаратам, отвечают на микофенолат и могут принимать его длительное время без развития тяжелых побочных эффектов и резистентности.

Побочные эффекты: поражение ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, понос, боли в животе, диспепсия), головная боль, головокружение, лихорадка, слабость, бессонница, частое мочеиспускание, язвы во рту, кожная сыпь. Очень редко наблюдалась небольшая лейкопения, герпетическая инфекция.

Е.Л. Насонов