Колхицин. Гормоны тимуса

Колхицин

Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических заболеваний.

Фармакологические свойства

При пероральном приеме колхицин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 0.5-2 ч. Колхицин накапливается в почках, печени, селезенке и пищеварительном тракте, но не обнаруживается в сердце, мозге и скелетной мускулатуре. Основными клетками-мишенями для колхицина являются лейкоциты, в которых концентрация препарата в 10 раз превышает сывороточную. Метаболизм колхицина происходит в печени и заканчивается образованием демитилированных неактивных метаболитов, 10-20% в неизмененном виде выделяется с мочой. После однократного приема концентрация колхицина в плазме достигает стабильного уровня в течение 0.5 -24 ч, в клетках препарат сохраняется 10 дней.

Механизм действия

Колхицин, как и другие алкалоиды винка (например винбластин), оказывает токсическое действие на микротрубочки. Препарат образует димеры с тубулином, что вызывает предотвращение сборки субъединиц тубулина в микротрубочки. Это в свою очередь приводит к подавлению митоза клеток в метафазе (Р. А. В. Кеаlеrs и G. B. Mason, 1981- L. Wilson и соавт., 1974). Нарушение сборки микротрубочек в лейкоцитах ведет к ингибиции подвижности, хемотаксиса, прилипания лейкоцитов, предотвращает их диапедез в зону воспаления (C. A. Dinarello и соавт., 1976).

К другим противовоспалительным эффектам колхицина относятся подавление высвобождения гистамина из гранул тучных клеток, синтеза хемотаксических факторов лейкоцитами, в том числе ЛТВ4  (Reibman и соавт.,   1986- Y.  Ouyang и соавт.,   1989).  Колхицин подавляет секрецию иммуноглобулинов, что коррелирует с обнаружением ультраструктурных изменений в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме (J. C. Antoine и соавт., 1986). Кроме того, колхицин ингибирует клеточные иммунные реакции, что, как полагают, связано с блокированием ИФ-у-зависимой экспрессии HLA-Dr (Y. A. Mekory и соавт., 1989).

По сравнению с НПВС колхицин обладает низкой общей противовоспалительной активностью. В экспериментальных исследованиях было показано, что колхицин в отличие от НПВС не подавляет развитие реакции Артюса и существенно не влияет на развитие отека, индуцированного каррагенином.

Один из основных механизмов действия колхицина связан с влиянием на взаимодействие лейкоцитов и ЭК. Колхицин замедляет перекатывание (rolling) лейкоцитов вдоль эндотелиальной выстилки микрососудов (H. Asako и соавт., 1992), что связывают со способностью препарата ингибировать экспрессию на мембране лейкоцитов и межклеточных молекул адгезии-1 (IСАМ-1) на поверхности эндотелиальных клеток и Е-селектинзависимое прилипание нейтрофилов к ЭК (Molad и соавт., 1992).

Клиническое применение

Заболевания, при которых отмечена эффективность колхицина (по I. P. Famaey, 1988)

Заболевание	Комментарий
Острый подагрический артрит, профилактика обострений	Средство выбора
хронического подагрического артрита
Пирофосфатная артропатия и гидроксиаппатитная	Эффект менее
артропатия	выражен, чем при подагре
Саркоидозный артрит	Эффект непредсказуем
РА	Положительный эффект в отдельных
	клинических наблюдениях
Псориатический артрит	Результаты противоречивы
Периодическая болезнь	Доказана эффективность (профилактика
	обострений и развития амилоидоза)
Болезнь Бехчета	Положительный эффект в отдельных
	клинических наблюдениях
Амилоидоз	Результаты противоречивы
ССД	То же
Кожные васкулиты, синдром Свита, рецидивирующий	Положительный эффект в отдельных
полихондрит	клинических наблюдениях

Подагра

При остром приступе подагры колхицин назначают по 0.5 мг каждый час до купирования приступа (максимально до 5 мг) или развития побочных эффектов. По другой схеме колхицин назначают по 1 мг 4 раза в день. В последующем лечение препаратом продолжают в меньшей дозе (она зависит от выраженности клинических симптомов), снижая ее по 1-2 мг в день и увеличивая промежутки между приемами. При достаточно раннем назначении колхицина эффективность лечения достигает 90%. Боль и покраснение сустава купируются в течение 12 ч, а другие симптомы — в течение 48-72 ч.

Поддерживающая терапия колхицином (0,5-1 мг/день иногда 3 дня в неделю) может проводиться в течение нескольких недель или даже месяцев без существенного риска токсичности, связанной с аккумуляцией препарата- она эффективно предотвращает обострение подагры по крайней мере у 90% больных. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью дозу колхицина следует уменьшить.

Колхицин не влияет на метаболизм мочевой кислоты. Известно, что любые гипоурикемические препараты в начале лечения могут вызывать острый подагрический приступ за счет мобилизации депозитов уратов. Для профилактики этих обострений используют небольшие дозы колхицина (0.5-1 мг) в течение нескольких недель или месяцев, особенно в случае тофусной подагры (до исчезновения тофусов). Профилактическое назначение колхицина показано больным хронической подагрой перед оперативным лечением.

Псориатический артрит (ПА)

Проведено два двойных слепых контролируемых исследования, в одном из которых (P. Seidman и соавтюю.,1987) лечение колхицином 1.5 мг/сут.) привело к достоверному увеличению силы сжатия кисти, уменьшению индекса Ричи, суставного счета, уменьшению болей в суставах при отсутствии влияния на поражение кожи. Однако, по данным других авторов (R. J. R. McKendry и соавт., 1993) колхицин при ПА неэффективен.

Пирофосфатная артропатия

При пирофосфатной артропатии препарат назначают по той же схеме, что и при подагре, однако эффективность лечения ниже. Предполагается, что при пирофосфатной артропатии предпочтительнее внутривенное введение препарата. Однако в большинстве случаев более эффективными средствами для лечения этой патологии являются НПВС (J. Spilberg и соавт., 1972- M. R. Tabatabai и N. A. Cummings, 1980).

Саркоидоз

Колхицин в дозе 1.5-3 мг/день положительно влияет на течение саркоидозного артрита (H. Kaplan, 1963- Enrenfeld и соавт., 1984).

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)

Основные симптомы периодической болезни — остро развивающаяся высокая лихорадка, сочетающаяся с артритом, перитонитом, плевритом или перикардитом, кожной сыпью, а характерным осложнением является амилоидоз почек, приводящий к почечной недостаточности.

Колхицин в дозе 1-3 мг/день позволяет уменьшить частоту и тяжесть обострений периодической болезни (R. C. Goldstein и соавт., 1974). Кроме того, лечение колхицином замедляет прогрессирование амилоидоза. D. Zemer и соавт. (1986) установили на основании наблюдений за 1070 больными, что колхицин предотвращает развитие амилоидоза и дальнейшее нарушение функции почек у больных с протеинурией, но не с нефротическим синдромом.

В другом исследовании D. Zemer и соавт. (1991), в которое вошло 350 детей с периодической болезнью, было показано, что профилактический прием колхицина (1-2 мг/день в течение 6-13 лет) позволяет добиться полной ремиссии заболевания у 64% больных, частичной ремиссии — у 31% и полностью предотвратить развитие амилоидоза у 5%. Ни у кого из детей не отмечалось побочных реакций, которые заставили бы прервать лечение, а также задержки роста, развития или подавления детородной функции.

Болезнь Бехчета

При болезни Бехчета лечение колхицином (0.5-1.5 мг/день) позволяет уменьшить частоту и тяжесть обострений и замедлить прогрессирование болезни (E. Aktulga и соавт., 1980).

Амилоидоз

Имеются данные о том, что колхицин подавляет образование сывороточного амилоидного белка (SAA) (E. Tatsura и соавт., 1984). По данным S. A. Cohen и соавт. (1987), у больных первичным амилоидозом (53 человека), леченных колхицином (по 0.5-1-мг/день), выживаемость составила 17 мес., в то время как у нелеченных больных (29 человек) — всего 6 мес.

Однако в процессе проспективного рандомизированного исследования (R. A. Kyle и соавт., 1985) оказалось, что комбинация мелфалана и преднизолона предотвращает прогрессирование амилоидоза более эффективно, чем колхицин. A. Escalante и соавт. (1991) описали больного анкилозирующим спондилоартритом, у которого лечение колхицином вызвало регрессию почечного амилоидоза. Имеются данные об эффективности колхицина при амилоидозе, связанном с воспалительными заболеваниями кишечника (S. Meyers и соавт.,1988).

ССД

Теоретическим основанием для применения колхицина при ССД является способность препарата подавлять накопление коллагена, блокируя конверсию проколлагена в коллаген. Этот эффект связывают с нарушением транспорта коллагена, в котором принимают участие микротрубочки цитоскелета. Кроме того, колхицин усиливает синтез коллагеназы.
Имеются данные о положительном влиянии колхицина на кожные проявления ССД.

Эффективность колхицина была выше у больных с ранней ССД (до 5 лет от начала болезни), получивших общую дозу колхицина 1400 мг. (D. Alarcon-Segovia и соавт., 1979). Однако, по данным M. Guttadauria и соавт. (1977), прием колхицина в дозе 1 мг/день в течение длительного времени не оказывает существенного влияния на прогрессирование кожных и висцеральных проявлений ССД, в том числе на функцию легких.

Другие заболевания

Имеются отдельные сообщения о благоприятном эффекте колхицина у больных ДМ с кальцинозом (J. Taborn и соавт., 1978), при постоперационных келоидных рубцах, при поражении позвоночных дисков, а также при лейкоцитокластическом васкулите (J. P. Callen, 1987- S. Plotnick и соавт., 1989), уртикарном васкулите, смешанной криоглобулинемии (F.Invernizzi и G. Monti, 1993), синдроме Свита (S. Suehisa и H. Tagami, 1981), рецидивирующем полихондрите (A. D. Askari, 1984).

Побочные эффекты

Побочные эффекты колхицина могут быть суммированы следующим образом:
1. Частые, обычно нетяжелые:

• желудочно-кишечные:
• тошнота, рвота диарея
• боли в животе
• локальное
• повреждение вены (при в/в)

2. Редкие, более тяжелые:

• геморрагический гастроэнтерит
• апластическая анемия
• ДВС-синдром
• неврологические нарушения
• миопатия
• печеночная недостаточность
• острая почечная недостаточность
• некроз тканей

3. Редкие, нетяжелые:

• алопеция
• стоматит
• азоспермия
• аменорея

У больных подагрой введение полной терапевтической дозы колхицина (1 мг 4-6 раз в день) в 80% случаев вызывает желудочно-кишечные нарушения, включая боли и спазмы в животе, диарею, реже тошноту и рвоту. Частота этих проявлений ниже при внутривенном введении препарата.

При длительном профилактическом применении низких доз колхицина (1 мг/день) побочные эффекты, как правило, развиваются через несколько месяцев или лет. Наиболее частыми являются лейкопения, апластическая анемия, миопатия, выпадение волос. Миопатия проявляется проксимальной мышечной слабостью, часто сочетается с увеличением уровня КФК. После отмены препарата наблюдается быстрое исчезновение мышечных симптомов и нормализация лабораторных показателей.

Гормоны тимуса

В настоящее время получено в чистом виде и охарактеризовано несколько гормонов тимуса или их синтетических фрагментов, пригодных для клинического применения (E. M. Veys и соавт., 1992).

Основные иммунологические свойства препаратов тимуса представлены в обзоре T. L. K. Low и A. L. Goldstein (1984) и заключаются в первую очередь в иммуностимулирующей активности, продемонстрированной как in vivo, так и in vitro. Однако точки приложения препаратов тимуса, определяющие их клиническую эффективность при ревматических заболеваниях, не установлены.

Для лечения заболеваний человека за рубежом использовано 2 гормона тимуса — тимопоетин или его синтетический фрагмент (тимопентин) и тимулин.

Тимопоетин — полипептид, состоящий из 49 аминокислот. Пентамерный пептид — тимопентин (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr) (ТР-5), соответствующий остаткам тимопоетина в положении между 32-36 аминокислотами, сохраняет биологическую активность нативной молекулы (Goldstein и соавт., 1979).

В серии открытых и контролируемых испытаний ТР-5 при РА было показано, что внутривенное введение (в течение 10 мин.) этого препарата в дозе 50 мг 3 раза в неделю приводит к достоверному, по крайней мере кратковременному (3 нед.), снижению активности заболевания. Однако, после окончания лечения в течение ближайших 4 нед. наступает обострение (E. M. Veys и соавт.).

Тимулин — вещество, изолированное в начале из сыворотки свиньи, а затем — человека, имеет следующую аминокислотную последовательность: Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asn. Синтезированный на этой основе пептид имеет биологическую активность, аналогичную таковой нативного препарата.

Проведено 2 двойных слепых контролируемых исследования тимулина при РА. В одном из них тимулин в дозе 1 или 5 мг либо плацебо (2-3 раза в неделю) вводили 49 больным РА. Тимулин в дозе 5 мг был достоверно эффективнее плацебо в отношении таких параметров активности РА, как индекс Ричи, сила сжатия кисти, индекс Ли и возможность снижения дозы ГК. Во втором исследовании, в котором тимулин (10 мг подкожно) или плацебо назначали ежедневно 30 больным РА в течение 6 мес. какого-либо действия этого препарата по сравнению с плацебо не отмечено.

Таким образом, эффективность препаратов тимуса в лечении РА не доказана. Положительным свойством этих препаратов является практическое отсутствие побочных эффектов. Имеются данные о том, что сочетанное применение МТ и препарата тимуса (тактивин) позволяет несколько повысить эффективность лечения больных
РА (Р. М. Балабанова, 1994).

Е.Л. Насонов