Таксоиды. Ультрафиолетовая фототерапия. Мерказолил

Таксоиды

Таксоид — природный продукт, полученный из коры тисового дерева, Taxus brevifolia, произрастающего на островах, расположенных в северозападной части Тихого океана. Существуют 2 препарата таксоида — таксол (паклитаксел- BristolMyers Squibb, США) и доцитаксил (таксотир- RhonePoulenc, США—Франция). Оба препарата обладают выраженной противоопухолевой активностью при экспериментальных опухолях.

Таксол проходит III фазы клинических испытаний при раке яичников, молочной железы, легких, меланоме и лейкозах (K. Gelmon, 1994). В настоящее время молекула таксола полностью синтезирована химическим путем (K. G. Nicolaou и соавт., 1994).

Механизм действия

Препарат связывается с b-субъединицами тубулина, что приводит к усилению полимеризации микротрубочек и смещению динамического равновесия в сторону образования стабильных тубулиновых полимеров (S. B. Horwitz, 1992). Это вызывает подавление клеточного деления в позднюю G2-митотическую фазу.

Кроме того, нарушение сборки микротрубочек может приводить к нарушению различных клеточных функций, включая миграцию, фагоцитоз, хемотаксис, адгезию, внутриклеточный транспорт (R. L. Roberts и соавт., 1982- A. Iannone и соавт.. 1987- E. Rowinsky и соавт., 1990). Недавно было обнаружено, что таксол влияет на синтез ФНОa и ИЛ-1 (C. Bogdan и A. Ding, 1992- C. BottexGauthier и соавт., 1992- C. L. Manthey и соавт., 1992).

Получены данные о способности таксола подавлять развитие экспериментального коллагенового артрита (C. Tang и соавт., 1993- Е. Branch и соавт., 1994- S. J. Oliver и соавт., 1994), что указывает на потенциальную возможность использования этого нового класса лекарственных препаратов для лечения воспалительных ревматических заболеваний.

Ультрафиолетовая фототерапия

Фотосенсибилизация — хорошо известное осложнение СКВ. Прямое повреждающее воздействие солнечного света на кожу, особенно очевидное при подострой кожной красной волчанке, может быть причиной обострения кожного процесса при дискоидной волчанке или усиливать поражение кожи при СКВ, Кроме того, ультрафиолетовое облучение (УФО) потенциально способно вызывать обострение не только кожного синдрома, но и системного иммунопатологического процесса при СКВ.

Однако недавно появились сообщения о благоприятном эффекте УФО с определенной длиной волны при СКВ.

Механизм действия

В спектре электромагнитной радиации ультрафиолетовое излучение по длине волны занимает промежуточное   место   между   рентгеновским   и   видимым   спектром.   Ультрафиолетовое излучение


подразделяется на УВ-С (200280 нм), УВ-В (280320 нм), и УВ-А (320400 нм). УВ-А в свою очередь
подразделяется на УВ-А2 (320340 нм) и УВ-А1 (340400 нм). ОА-А2 по физическим свойствам приближается к УВ-В, в то время как ОА-А1 находится в пределах видимого спектра. Важно подчеркнуть, что именно облучение УВ-В индуцирует развитие поражения кожи при СКВ.

В зависимости от длины волны ультрафиолетовое излучение обладает неодинаковой способностью проникать в кожу. При этом УВ-А проникает более глубоко, чем УВ-В, а ОА-А1 — более глубоко, чем ОА-А2. УВ-В абсорбируется главным образом хромофорами эпидермиса, а ОА-А1 абсорбируется в дерме. Поскольку кровь и лимфа циркулируют в дерме, ОА-А1 оказывает влияние на циркулирующие клетки, что и определяет системную фотобиологическую активность этого типа ультрафиолетового излучения.



Токсическое действие УВ-В на кожу в наибольшей степени определяется повреждением ДНК (основной хромофор УВ-В протонов), приводящим к образованию иммуногенной ДНК, которая в свою очередь может индуцировать продукцию патогенных антиДНК антител. Кроме того, УВВ активирует транслокацию ядерного или цитоплазматического SSA/Ro антигена на поверхности кератиноцитов, вызывая синтез или связывание циркулирующих Ro с антигеном и развитие воспалительного процесса, индуцирует появление в эпидермисе CDDR+клеток Лангерганса и фолиевой кислоты, что, как полагают, определяет развитие УВ-В-индуцированной иммуносупрессии. Это эффект УВ-В может приводить как позитивным, так и к негативным последствиям, особенно при СКВ, при которой наблюдается тенденция к депрессии клеточного иммунитета.

Фотобиологический эффект ОА-А1 существенно отличается от такового УВ-В и заключается в первую очередь в воздействии не на ДНК, а на эндогенные хромофоры клеточных мембран и цитоплазмы. Это приводит к появлению в коже DR+ Тклеток, обладающих способностью модулировать клеточные иммунные реакции. В опытах in vitro было показано, что ОА-А1 фотоны подавляют гуморальные иммунные реакции, активируют механизмы фоторепарации ДНК, предохраняют от окислительного повреждения.

В экспериментальных исследованиях было показано, что хроническое облучение УФА1 увеличивает выживаемость NZW/B мышей и вызывает снижение уровня антител к ДНК (H. McGrath и соавт., 1987). Кроме того, ОА-А1 оказывает влияние на образование простаноидов, модулирует противовирусную активность, активирует некоторые ферменты.

Клинические испытания

Методика проведения ультрафиолетовой фототерапии подробно изложена H. MacGrath (1994).

В клинических исследованиях, охватывающих в общей сложности 55 больных СКВ (в том числе одном перекрестном контролируемом) было показано, что облучение УФА1 (5 дней в неделю в течение 3 нед.) приводит к достоверному снижению некоторых параметров активности СКВ, включая слабость, боли в суставах, скованность, лихорадку, но не влияет на головную боль и серозит. При этом клинический эффект был более заметен у больных, в сыворотках которых были обнаружены антитела к SSA/ Ro.

У нескольких больных, продолживших лечение более длительное время, наблюдалось нарастание эффекта со снижением активности с 30% через 3 нед. до 70% через 8 мес. Обращает на себя внимание эффективность УФА1 в отношении кожных проявлений, в том числе подострой кожной красной волчанки, ассоциирующейся с антителами к SSA/Ro (W. L. Morison, 1994- H. McGrath, 1994)

Мерказолил (Methimazole)

Синтетический антитиреоидный препарат, использующийся для лечения диффузного токсического зоба (аутоиммунной болезни Грейвса). Механизм действия при диффузном токсическом зобе связывают с подавлением пероксидазной активности тиреоцитов, приводящей к ингибиции образования тиреоидных гормонов (D. S. Cooper, 1984).

Недавно появились сообщения об иммуномодулирующей активности препарата, проявляющейся в подавлении транскрипции генов класса 1 ГКГ тиреоцитов (M. Saji и соавт., 1992). По данным D. S. Singer и соавт. (1994), лечение метимазолом уменьшает экспрессию молекул класса 1 ГКГ и предотвращает развитие заболевания у мышей с волчаночноподобным заболеванием, индуцированным иммунизацией моноклональными антителами к ДНК, экспрессирующими патогенный 16/6 идиотип. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что лечение метамизолом замедляет развитие волчаночноподобных проявлений у NZB/NZW мышей.

Е.Л. Насонов