Базисные противовоспалительные лекарственные средства

Видео: Еда и лекарства. Опасные сочетания (нестероидные противовоспалительные средства)

Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

К числу базисных (наряду с глюкокортикоидами) относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам ЛС: аминохинолиновые производные, соли золота, сульфасалазин. метотрексат. лефлюномид, циклоспорин А, цитотоксики (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн) и др. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Однако большинство из этих ЛС разрабатывалось для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии.

На сегодняшний день общая концепция базисной противовоспалительной терапии разработана в первую очередь для РА. В то же время многие ЛС этой группы широко применяются в качестве основных или вспомогательных для лечения других воспалительных ревматических заболеваний (табл. 16)


Аминохинолиновые лс в терапевтических дозах могут проявлять клинически значимые противовоспалительный, иммуномодулирующий, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагрегантный, гиполипидемический и гипогликемический эффекты.

Будучи слабыми основаниями, при нейтральном рН, они диффундируют к кислым вакуолям цитоплазмы макрофагов, где протонируютсн и вызывают повышение рН. В свою очередь повышение внутрицитоплазматического рН подавляет процессинг антигенов и его презентацию макрофагами, нарушает рециклинг рецепторов и секрецию белков. Все это вместе взятое приводит к снижению продукции цитокинов и других воспалительных медиаторов, подавлению синтеза аутоантител.

Кроме того, они стабилизируют мембраны лизосом, что позволяет последним ингибировать высвобождение лизосомальных ферментов, подавлять хемотаксис лейкоцитов и образование супероксидных радикалов.

Гиполипидемический эффект связывают с подавлением протеолиза ЛНП-рецепторов или увеличением их экспрессии за счет ингибиции гидролиза интернализоЬанных эориров холестерина.

Цитостатики отличаются от других ЛС способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Для лечения ревматических заболеваний используются цитотоксические ЛС трех основных классов:
алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил),
пуриновые аналоги (азатиоприн),
антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат).



Однако последний в низких дозах не обладает явной цитотоксической активностью.

Нативная молекула циклофосфамида не обладает биологической активностью. Образование активных метаболитов происходит в печени за счет окисления в гладком эндоплазматическом ретикулуме. В отличие от циклофосфамида молекула хлорамбуцила проявляет биологическую активность в нативной форме, без биотрансформации в печени.

Активные формы обоих ЛС имеют две полифункциональные хлорэтиловые группы, образующие реактивные ионы, посредством которых вещества связываются с сульфгидрильными, амино, сросфатными, гидроксильными и карбоксильными группами различных молекул. Эта реакция определяет способность алкилирующих агентов вызывать перекрестное связывание ДНК, РНК и некоторых белков. Например, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК происходит между близлежащими парами гуаниновых оснований, что приводит к нарушению репликации и трансляции ДНК и гибели клетки.

Циклофосфамид обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа. Он вызывает:
абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;
подавление блаеттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы;
подавление синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности;


снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипогаммаглобулинемии;
подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro. Наряду с иммуносупрессией описано иммуностимулирующее действие циклофос фамида, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-лимфоцитов к воздействию ЛС

Эффекты циклофосфамида на систему иммунитета в определенной степени зависят от особенностей терапии. Например, длительный постоянный прием его низких доз в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермиттирующее введение высоких доз ассоциируется в первую очередь с подавлением гуморального иммунитета.

Циклофосфамид хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные метаболиты циклофосфамида элиминируются почками. Т1/2 составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности ЛС. Активные метаболиты циклофосфамида действуют на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся в S фазе клеточного цикла. Одним из важных метаболитов циклофосфамида является акролеин, образование которого является причиной токсического повреждения мочевого пузыря.

Хлорамбуцил назначают перорально, поскольку из-за быстрого гидролиза при внутривенном введении это ЛС имеет низкую стабильность. При пероральном приеме хлорамбуцил очень быстро абсорбируется, достигает пика концентрации в плазме через 1 ч и элиминируется в течение 1,5 ч. Основным метаболитом хлорамбуцила является фенил-уксусный иприт, обладающий высокой алкилирующей активностью.

Хотя механизмы действия солей золота до конца не ясны, имеются данные о влиянии кризотералии на очень многие процессы, лежащие в основе иммунопатогенеза РА, связанные с активацией Т- и В-лимфоцитов, синтезом "провоспалительных" цитокинов и усилением функциональной активность нейтрофилов и моноцитов.

Молекулярные механизмы действия солей золота связывают с ингибицией активации ядерного фактора транскрипции (NF-кВ), регулирующего экспрессию генов "провоспалительных" цитокинов, фосфолипазы    С (мембран-ассоциированный фермент, участвующий в передаче актавационного сигнала в нейтрофилах), по давление "презентирования" антигенов а счет  нарушения  образования главной комплекса гистосовместимости класса II с процессированными  пептидными  фрагментами.

Эти механизмы лежат в основе многочисленных противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов, наблюдаемых в процессе лечения солями золота пациентов РА.

после однократного в/м введения уровень ЛС в сыворотке достигает максимальной концентрации через 2 ч, TS составляет 7 дней;
через 6—8 недель после еженедельного введения концентрация золота в сыворотке выходит на плато на уровне 300— 400 мкг/дл;
при введении 50 мг в течение 3—4 недель в качестве поддерживающей дозы, концентрация золота в сыворотке составляет 75—125 мг/дл;
около 40% в/м введенного золота быстро выводится из организма: 70% — с мочой,
степень задержки золота в организме зависит от ряда факторов, в том числе дозы, частоты и лекарственной формы. У больных, получающих еженедельные инъекции, в организме задерживается 60%, а ежемесячно — только 20%.

В организме человека соли золота наиболее активно накапливаются в почках, надпочечниках и ретикулоэндотелиальной системе. Внутри клеток соли золота локализуются в ядре, митохондриях и лизосомах. В синовиальной жидкости уровень золота составляет примерно 50% от сывороточной концентрации. Однако в процессе кризотерапии золото преимущественно локализуется в синовиальной мембране, причем более активно в воспаленном (в 2,5 раза выше), чем в невоспаленном синовуме.

Клиническая эффективность крнзотерапии не коррелирует с уровнем золота в цельной крови. Тем не менее развитие токсических реакций ассоциируется с увеличением уровня свободного золота по отношению к общему уровню золота.
Механизмы действия базисных ЛС обобщены в таблице 17.


Ю.Б. Белоусов