Онкогенная остеомаляция

Синдром онкогенной остеомаляции наблюдался при некоторых опухолях мезенхимального происхождения и в редких случаях рака предстательной железы. У больных отмечалась гипофосфатемия с потерей фосфата через почки и низкий уровень 1,25(OH)₂D в сыворотке. Активность щелочной фосфатазы, отражающая скорость обмена костной ткани, часто была повышенной. Уровень кальция, как правило, оставался нормальным, хотя концентрация ПТГ в отдельных случаях возрастала. Гипофосфатемия при этом синдроме обусловлена снижением реабсорбции фосфата (из-за дисфункции проксимальных почечных канальцев) и иногда сопровождается глюкозурией и аминоацидурией. Клинические проявления синдрома включают боли в костях, слабость проксимальных мышц, переломы, боли в пояснице, утиную походку и прогрессирующее истощение. Диагноз часто поставить трудно, так как опухоль может иметь очень небольшие размеры и не поддаваться визуализации. Дефицит фосфата и низкий уровень 1,25(OH)₂D приводят к нарушению минерализации костей и остеомаляции, причина которой годами может оставаться невыясненной. О гуморальной причине этого синдрома свидетельствует нормализация биохимических показателей и обмена костной ткани после удаления опухоли.

Патоморфология и патогенез
Опухоли, вызывающие остеомаляцию, обычно имеют малые размеры и растут медленно. Необычная гистология таких опухолей и их локализация в неожиданных местах позволили Вейсу (Weiss) и сотр. называть их «странными опухолями в странных местах». Эти новообразования могут локализоваться в нижних конечностях (45% случаев), голове и шее (27%) и верхних конечностях (17%). Среди опухолей головы и шеи, сопровождавшихся онкогенной остеомаляцией, 57% локализовались в носовых раковинах и 20% — в области нижней челюсти. Диагностика таких опухолей требует тщательного физикального исследования больных и КТ черепа, грудной и брюшной полости. В ряде случаев при локализации опухолей в костях их удавалось обнаружить с помощью МРТ или сканирования с ¹¹¹In-октреотидом.

{module директ4}

Большинство опухолей, вызывающих данный синдром, доброкачественны, но описаны случаи онкогенной остеомаляции и при злокачественных новообразованиях. Они могут представлять собой гемангиомы, гемангиоперицитомы, ангиосаркомы, хондросаркомы, рак предстательной железы, шванномы, нейроэндокринные и мезенхимальные опухоли. Многие из них гистологически классифицируются как опухоли соединительной ткани смешанного строения. Они часто локализуются в костях и характеризуются присутствием гигантских клеток, сходных с остеокластами, клеток стромы и множества кровеносных сосудов. Из-за их медленного роста диагноз обычно устанавливается поздно.
Во многих случаях эти опухоли продуцируют фактор роста фибробластов (ФРФ)-23, играющий роль в нормальном обмене фосфата- гиперпродукция именно этого белка является основной причиной онкогенной остеомаляции. Нормализация биохимических признаков остеомаляции и состояния костей после резекции опухоли происходит на фоне падения уровня ФРФ-23. Однако патогенез данного синдрома связан с экспрессией и других генов в опухолевой ткани, в частности тех, которые кодируют матриксный внеклеточный фосфогликопротеин (МВФГП) и frizzled-подобный белок-4 (FRP4). Действует ли ФРФ-23 самостоятельно или в сочетании с этими факторами, остается неясным.
Уже давно отмечено сходство остеогенной остеомаляции с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом, который наследуется как доминантный признак и проявляется рахитом или остеомаляцией, гипофосфатемией, низким уровнем 1,25(OH)₂D и повышенной концентрацией ФРФ-23. Однако эти состояния имеют и ряд различий. Одно из них заключается в более высоком уровне 1,25(OH)₂D при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите, чем при онкогенной остеомаляции. Кроме того, при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите наблюдается остеосклероз и обызвествление сухожилий и связок.
Это состояние обусловлено нарушением синтеза или функции продукта гена РЕХ — белка (РНЕХ), гомологичного нейтральным мембранным эндопептидазам. Считается, что РНЕХ активирует присутствующий в крови фактор «фосфатонин», который участвует в регуляции метаболизма фосфата, блокируя его реабсорбцию в почках. Показано, что ФРФ-23 угнетает поглощение фосфата почечными клетками. Кроме того, РНЕХ, по-видимому, стабилизирует МВФГП. Таким образом, многие детали патогенеза онкогенной остеомаляции и Х-сцепленного гипофосфатемического рахита остаются невыясненными.