Гипопитуитаризм: симптомы, причины, лечение, признаки

Причины гипопитуитаризма

Гипофункцию гипофиза могут вызывать различные патологические состояния самого гипофиза или гипоталамуса.

Симптомы и признаки гипопитуитаризма

В любом случае снижается секреция гормонов гипофиза и проявляются описанные в соответствующих разделах симптомы гормональной недостаточности.

Примеры:

• при недостаточной секреции ТТГ развивается гипотиреоз без зоба;
• гипосекреция ФСГ и ЛГ приводит к гипогонадизму;
• дефицит АКТГ сопровождается гипокортицизмом;
• гипосекреция пролактина проявляется недостаточной лактацией в послеродовом периоде;
• дефицит СТГ у детей вызывает задержку роста и иногда гипогликемию, а у взрослых — различные неспецифические симптомы.

Диагностика гипопитуитаризма

Для ряда гормонов гипофиза (АКТГ, ТТГ, ЛГ и ФСГ) диагноз вторичной (т.е. вследствие поражения гипоталамо-гипофизарной области) недостаточности регулируемой гипофизом железы устанавливают на основании одновременного снижения уровня гормона гипофиза и регулируемой железы.

Сначала рекомендуют исследовать базальные уровни гормонов гипофиза и регулируемой им железы. При этом следует заметить, что уровень гормонов гипофиза в ряде случаев может оказаться нормальным на фоне сниженной секреции гормона периферической железы. Такая комбинация результатов также указывает на гипосекрепию гормона гипофиза, так как с учётом системы регуляции гипофиз-периферическая железа низкий уровень периферического гормона должен был вызвать гиперсекрецию соответствующего гормона гипофиза. Итак, при подозрении на гипопитуитаризм рекомендуют исследовать:

• ЛГ и ФСГ в сочетании с тестостероном (у мужчин) или эстрадиолом (у женщин);
• ТТГ и Т₄;
• АКТГ и кортизол натощак;
• ИРФ-1.

Для дифференцирования прямого поражения гипофиза от нарушения секреции гормонов гипоталамуса, которые привели к снижению секреции гормонов гипофиза, а также для выявления дефицита секреции СТГ и пролактина необходимо проведение специальных стимулирующих тестов.

Нет необходимости в проведении стимулирующих тестов для всех больных гипопитуитаризмом. Следует заметить, что за исключением необходимости лечения бесплодия ГнРГ или низкорослости СТГ, необходимость в заместительной терапии определяют только по клиническим проявлениям гормональной недостаточности и уровня гормонов регулируемой гипофизом железы. Выделяют следующие показания для проведения стимулирующих тестов:

• для проведения дифференциальной диагностики поражения гипоталамуса и гипофиза, когда это невозможно установить другим способом или это неочевидно из патогенеза болезни;
• для оценки необходимости проведения заместительной терапии СТГ;
• для выяснения необходимости лечения больного ГнРГ или СТГ-РГ.

Тест толерантности к инсулину

Показания

• Исследование резервов АКТГ.
• Исследование резервов СТГ.
• Дифференцирование синдрома Кушинга и депрессии.

Принцип

Внутривенное введение препарата инсулина вызывает гипогликемию (гликемия должна снизиться менее 2,2 ммоль/л и сопровождаться симптомами гипогликемии), которую в этом случае рассматривают как стандартизованный (контролируемый количественно, по уровню гликемии) стресс-тест, сопровождающийся повышением секреции АКТГ и СТГ.

Противопоказания

• Возраст старше 55—60 лет.
• Базальный уровень кортизола <100 нмоль/л.
• Некомпенсированный гипотиреоз, так как сам по себе нарушает секрецию СТГ и кортизола. Тест может быть проведён через 3 мес эффективной заместительной терапии Т₄.
• Эпилепсия.
• Ишемическая болезнь сердца или изменения на электрокардиограмме.
• Потери сознания в анамнезе.

Процедура

• Должно быть обеспечено непрерывное мониторирования состояния больного в процессе теста.
• Исследование проводят натощак после ночного голодания. Определяют массу тела больного.
• Вводят внутривенно катетер, и производят первый (базальный, t=0) забор крови на глюкозу, кортизол и СТГ.
• Внутривенно вводят простой инсулин:
• в дозе 0,15 ЕД/кг, когда дифференцируется нормальная и нарушенная функция гипофиза, причём предполагают, что она скорее нормальна, чем нарушена;
• в дозе 0,3 ЕД/кг при акромегалии или синдроме Кушинга;
• в дозе 0,1 ЕД/кг у больных гипопитуитаризмом;
• в дозе 0,2 ЕД/кг, когда у больного сахарный диабет;
• высокие дозы инсулина (более 0,15 ЕД/кг) необходимо вводить для преодоления инсулинорезистентности, которая обычно сопутствует акромегалии, синдрому Кушинга и сахарному диабету и не позволяет вызвать гипогликемию средней дозой инсулина.
• Проводят забор крови на глюкозу, кортизол и СТГ.
• Если к 45 мин теста не развивается гипогликемия, инсулин вводят повторно (обычно в половине начальной дозы), и заборы крови в этом случае проводят через 75 и 150 мин от начала теста.
• Тест прекращают, если развивается клинически отчётливая гипогликемическая реакция, на фоне которой берут кровь на гликемию, кортизол и СТГ. Желательно при этом взять две пробы крови для контроля надёжности результатов. Иногда для устранения затянувшейся и тяжёлой гипогликемии вводят внутривенно 25 мл 25 или 50% декстрозы (Глюкозы) и 100 мг гидрокортизона, но только после взятия крови на указанные выше показатели.
• После завершения теста больного необходимо накормить обедом, и только при нормальном уровне глюкозы крови наблюдение за больным можно прекратить.

Обследуемый должен прекратить приём пероральных эстрогенов за 6 нед до проведения теста, так как повышение содержания кортизол-связывающего глобулина на фоне приёма эстрогенов может исказить результаты исследования. Прогестерон и трансдермальное введение эстрогенов не отменяют, так как они не влияют на результаты теста.

Интерпретация

• Тест считают несостоявшимся, если гликемия не снижается <2,2 ммоль/л, следовательно, результаты теста нельзя интерпретировать. При необходимости тест следует повторить с большей дозой инсулина.
• В норме уровень кортизола при снижении гликемии <2,2 ммоль/л повышается до 170 нмоль/л с пиком >580 нмоль/л, а СТГ >20 мЕД/л.
• Нормальное повышение содержания кортизола в ответ на гипогликемию указывает на способность организма выдерживать стрессорные воздействия, в том числе и большие хирургические операции, без дополнительного введения глюкокортикоидов.
• Субнормальная секреция кортизола на стресс (например, пик кортизола 450—580 нмоль/л) у больного без клинических признаков надпочечниковой недостаточности указывает на необходимость назначения глюкокортикоидов только во время стрессовых ситуаций.
• При более низком ответе кортизола (<450 нмоль/л) нужна заместительная терапия глюкокортикоидами.
• При уровне СТГ <10 мЕД/л в ответ на гипогликемию диагностируют тяжёлую СТГ-недостаточность, может быть рекомендована заместительная терапия. При уровне СТГ 10—20 мЕД/л — пограничное состояние.
• При синдроме Кушинга отмечают повышение содержания кортизола над базальным уровнем <170 нмоль/л, в то время как при депрессии повышение нормальное в ответ на гипогликемию (>450 нмоль/л).

Глюкагоновый тест

Показания

• Исследование резервов АКТГ.
• Исследование резервов СТГ.
• Тест целесообразно проводить у пациентов, которым противопоказано проведение более надёжного теста толерантности к инсулину.

Принцип

Поскольку после введения глюкагона концентрация глюкозы крови сперва повышается, а затем снижается, то стимуляция секреции АКТГ и СТГ может быть реакцией на гипогликемию, хотя стимуляция АКТГ и СТГ также объясняется тошнотой, которую вызывает введение глюкагона.

Противопоказания

• Тяжёлый некомпенсированный гипотиреоз.
• Уровень кортизола утром натощак <100 нмоль/л.
• Результаты часто неоднозначны у больных сахарным диабетом.

Тест стимуляции с АКТГ

Показания

• Исследование резервов АКТГ.
• Исследование функции коры надпочечников.

Принцип

Если в ответ на введение экзогенного АКТГ (тетракозактида) не происходит соответствующего повышения уровня кортизола, это указывает на поражение коры надпочечников. При длительно существующей гипосекреции АКТГ может развиваться атрофия коркового слоя коры надпочечников, тогда только длительное (неоднократное) введение АКТГ может восстановить секрецию кортизола. Это и есть показатель вторичной, а не первичной падпочечниковой недостаточности, при которой любая схема введения АКТГ не вызывает стимуляции секреции кортизола, так как надпочечники практически отсутствуют. Тест с тетракозактидом можно использовать для косвенной оценки резервов АКТГ, поскольку при хроническом дефиците АКТГ кора надпочечников не в состоянии адекватно секретировать кортизол через 30 мин после введения АКТГ.

Процедура

Существует три типа теста: короткий низкодозовый тест (60-минутный, вводят 1 мкг АКТГ), короткий традиционный тест (60-минутный, вводят 250 мкг АКТГ) и пролонгированный традиционный тест (48-часовой).

• При проведении обоих коротких тестов тетракозактид (1 мкг или 250 мкг) вводят внутримышечно/внутривенно, и содержание кортизола крови определяют до введения тетракозактида (0 мин).
• Если короткий тест используют для исследования резервов АКТГ, то кортизол исследуется только в 0- и 30-минутной точках теста.
• Способ введения тетракозактида (внутримышечно или внутривенно) и его доза (низкая или традиционная) на результат не влияют, т.е. полученные данные абсолютно сопоставимы и интерпретируются одинаково.
• Пролонгированный традиционный тест продолжается 48 ч. Его редко используют в последнее время, так как обычно с помощью короткого теста можно получить всю необходимую информацию.

Обследуемый должен прекратить приём пероральных эстрогенов за 6 нед до проведения теста, так как повышение содержания кортизол-связывающего глобулина на фоне приёма эстрогенов может исказить результаты исследования.

Интерпретация

• В коротком тесте через 30 мин после введения тетракозактида уровень кортизола в норме должен быть >580 нмоль/л.
• Результаты этого теста в качестве определения резервов АКТГ ненадёжны у больных, которые в ближайшие 6 нед перенесли операцию на гипофизе.
• Интерпретация теста нетривиальна и часто неоднозначна.

Аргининовый тест

Показания

Тест второй линии в диагностике резервов СТГ.

Принцип

Аргинин стимулирует секрецию СТГ.

Противопоказания

Нет.

Интерпретация

В норме концентрация СТГ повышается более 15—20 мЕД/л.

Тест с кломифеном

Показания

Диагностика гипосекреции гонадотропинов (например, при синдроме Каллмана).

Принцип

Кломифен в высоких дозах обладает антиэстрогеновым эффектом. Принцип теста основан на том, что кломифен, связываясь с эстрогеновыми рецепторами гипоталамуса и гипофиза, блокирует действие эстрогенов, что воспринимается этими структурами, как гипоэстрогения.

Противопоказания

• Болезни печени.
• Преходящее ухудшение течения депрессии.

Процедура

• Следует предупредить обследуемого о возможных преходящих побочных эффектах кломифена, таких как нарушение периферического зрения, наступление преждевременной овуляции и, возможно, беременности, если не предпринять мер контрацепции.
• Назначают кломифен по 3 мг/кг в день в течение 7 дней. Для улучшения переносимости суточную дозу можно разбить на 3 приёма.
• Кровь на ЛГ и ФСГ берут за день до назначения кломифена (исход, точка 0), а затем на 4-й, 7-й и 10-й день от начала назначения кломифена. При этом забор крови можно осуществлять в любое время суток.

Интерпретация

• В норме на 10-й день от начала назначения кломифена уровень гонадотропинов увеличивается в 2 раза, обычно превышая нормальные значения.
• При поражении гипоталамуса содержание гонадотропинов не повышается.
• Косвенным признаком наступившей овуляции служит повышение концентрации прогестерона >30 нмоль/л на 21 -й день с начала назначения кломифена.

Тест с гонадотропин-рилизинг-гормоном

Принцип

Синтетический ГнРГ стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ гипоталамусом.

Противопоказания

Нет.

Процедура

• На результаты теста влияет фаза менструального цикла, поэтому его рекомендуют выполнять у менструирующих женщин в фолликулярную фазу.
• Забор крови на ЛГ и ФСГ осуществляют до введения ГнРГ (точка 0 мин).

Интерпретация

• В ответ на введение ГнРГ секреция ЛГ быстро повышается, и концентрация последнего достигает пика к 20-й минуте, в то время как пик секреции ФСГ фиксируют к 60-й минуте теста.
• Этот тест не предназначен исключительно для диагностики степени дефицита секреции гонадотропинов — в нём интерпретируются субнормальная, нормальная и повышенная секреция гонадотропинов. В нём исследуют резервы секреции ЛГ/ФСГ. В настоящее время его используют редко.

Тест с тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ)

После того как был разработан высокочувствительный тест на определение ТТГ, тест с ТРГ используют редко.

Показания

• Дифференциальная диагностика недостаточности секреции ТТГ и ТРГ.
• Дифференциальная диагностика ТТГ-секретирующей опухоли и резистентности рецепторов к действию тиреоидных гормонов.
• Диагностика тиреотоксикоза, при котором секреция ТТГ подавлена.

Процедура

• Больному в положении лёжа вводят внутривенно 200 мкг ТРГ.
• Измеряют концентрацию Т₄ и ТТГ исходно, до введения ТРГ (0 мин), а затем ТТГ через 20 и 60 мин после введения ТРГ.
• Описаны случаи кровоизлияния в гипофиз, вызванного этой процедурой. ТРГ вызывает повышение АД.

Интерпретация

• В норме введение ТРГ вызывает повышение в крови ТТГ более 2 мЕД/л: до >3,4 мЕД/л с максимумом на 20-й минуте и минимумом на 60-й минуте.
• Отсроченный пик секреции (более высокий уровень ТТГ через 60 мин, а не 20 мин) обычно наблюдают при поражении гипоталамуса.
• Иногда тест с ТРГ используют при гиперпролактинемии и акромегалии.

Лечение гипопитуитаризма

Лечение заключается в назначении соответствующей заместительной терапии, чаще гормонами регулируемой периферической железы (глюкокортикоидами, тиреоидными или половыми гормонами).

Гонадотропины назначают только в тех случаях, когда необходимо восстановить, где это возможно, репродуктивную функцию.

Только при выпадении секреции СТГ единственным методом лечение остаётся СТГ-заместительная терапия, а не ИРФ-I-заместительная терапия, которой в принципе не существует, в текущей клинической практике.