Лечение артериальной гипертензии при сд. Препараты центрального действия

Видео: Внутриглазное давление: симптомы и лечение

В 60-70-е годы XX в. препараты центрального действия (клонидин, гуанфацин, гуанабенз, &alpha--метилдофа) занимали 1-е место среди средств выбора в лечении эссенциальной АГ. Такой подход к лечению АГ был абсолютно оправдан, поскольку роль ЦНС в развитии АГ, детально разработанная отечественным ученым Г. Ф. Лангом, не вызывает сомнений. Приблизительно у 30 % больных АГ обнаруживается гиперактивность СНС, которая проявляется повышением АД, тахикардией, увеличением сердечного выброса, антинатрийурезом.


У больных СД типа 2 гиперактивность СНС играет ключевую роль в развитии АГ. Причиной столь высокой активности СНС при СД типа 2 является выраженная ИР периферических тканей. ИР выявляется у 90-95 % больных, имеющих сочетание СД типа 2 и АГ. Долгое время сохраняющаяся ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина &beta--клетками поджелудочной железы (гиперинсулинемией). Б свою очередь, инсулин является мощным стимулятором СНС. Способность инсулина активировать СНС была установлена в 1980-х годах, когда в исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что длительная инфузия инсулина вызывает дозозависимое повышение уровня норадреналина в крови приблизительно в 1,5-2 раза.

У больных СД типа 2 инфузия инсулина в течение 45 мин (в условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа) повышает концентрацию норадреналина в артериальной крови на 64 %. Максимальная стимуляция СНС наблюдается у яиц с ИР, АГ и ожирением, у которых дополнительная инфузия инсулина уже не приводит к еще большей активации СНС. В исследовании К. D. Ward у больных ожирением была продемонстрирована прямая корреляционная зависимость между концентрацией инсулина в крови, уровнем АД и экскрецией норадреналина с мочой, что лишний раз подтверждает несомненную патогенетическую взаимосвязь между активностью СНС, гиперинсулинемией и АГ.

Механизм влияния инсулина на СНС до конца не ясен. Предполагают, что инсулин может активировать СНС путем прямого воздействия на ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер в перивентрикулярную область гипоталамуса, где связываясь со своими рецепторами на поверхности нейронов, блокирует активность парасимпатической нервной системы и, напротив, активирует СНС . G. М. Reaven — основоположник метаболического синдрома — предположил, что причиной гиперактивации СНС может быть ИР. Эта теория связана с мнением о том, что СНС вовлечена в регуляцию адаптивного термогенеза в ответ на прием пищи (пищевой термогенез).

В состоянии голодания необходима экономия пищевой энергии, поэтому СНС находится в заторможенном состоянии (замедляется ЧСС, снижается обмен катехоламинов). Напротив, если человек получает избыточное количество калорий, то организму необходимо их истратить для поддержания стабильного гомеостаза. Для этого активируется СНС (повышается выброс катехоламинов), и калории сжигаются. Аналогичная ситуация наблюдается в условиях ИР, когда глюкоза в избытке поступает в ядра гипоталамуса, что тормозит передачу блокирующих импульсов на симпатические центры продолговатого мозга.


В то же время существует и обратная гипотеза о том, что не ИР является первопричиной гиперактивации СНС, а высокая активность СНС приводит к развитию ИР В пользу этой гипотезы свидетельствует снижение индекса ИР на фоне применения АБ.

Столь очевидная взимосвязь гиперактивности СНС с наличием ИР и АГ у лиц с метаболическим синдромом и у больных СД типа 2 делает обоснованным и необходимым применение препаратов центрального действия, блокирующих гиперактивность СНС, в лечении АГ.

По мере накопления опыта применения препаратов центрального действия I поколения (клонидин, метилдофа) стало очевидным, что спектр нежелательных побочных явлений, связанных с приемом этих препаратов (седативный эффект, сонливость, депрессия, головная боль, сухость во рту, развитие эректильной дисфункции, синдром отмены), препятствует их широкому назначению у больных с АГ, особенно у больных СД. Основная причина перечисленных побочных реакций препаратов центрального действия старой генерации заключается в том, что они селективно (&alpha--метилдофа) или неселективно (клонидин) активируют &alpha-2-АР как в различных ядрах головного мозга, так и в периферических железах. Седативный эффект этих препаратов обусловлен активацией &alpha-2-AP nucleus caeruleus (голубоватое ядро) головного мозга, а сухость во рту — воздействием на &alpha-2-АР слюнных желез.


В конце 1980-х годов было обнаружено, что в ростральном вентро-латеральном ядре продолговатого мозга, которое нередко называют вазомоторным центром, помимо &alpha-2-АР локализуются и I1-ИР, стимуляция которых приводит к блокаде импульсов, идущих по эфферентным симпатическим нервным волокнам к надпочечникам, почкам, сердцу и сосудам. В результате снижается выброс катехоламинов в надпочечниках, повышается экскреция натрия почками, снижаются сердечный выброс и ЧСС. Суммарно блокада центрального звена СНС на уровне продолговатого мозга приводит к выраженному гипотензивному эффекту.

Помимо центральных I1-ИР, локализующихся в ядрах продолговатого мозга, были обнаружены и периферические I1-ИР: в почках, надпочечниках, поджелудочной железе, жировой ткани. При стимуляции I1-ИР в почках происходит уменьшение почечной реабсорбции натрия и воды, в надпочечниках — снижение выброса катехоламинов, в поджелудочной железе — увеличение секреции инсулина &beta--клетками, в адипоцитах — усиление липолиза. Таким образом, стимуляция периферических I1-ИР усиливает гипотензивный эффект, вызванный блокадой центральной СНС, и обеспечивает дополнительное благоприятное метаболическое действие — повышение секреции инсулина и усиление липолиза, что особенно важно при лечении больных с метаболическим синдромом и СД типа 2.

Обнаружение центральных I1-ИР послужило основанием для создания нового поколения препаратов центрального действия — селективных агонистов I1-ИР, не имеющих перекрестного взаимодействия с &alpha-2-АР, что обеспечило этим препаратам высокую антигипертензивную активность без сопутствующих побочных эффектов. Сегодня в клинической практике применяются два препарата этой группы — моксонидин (цинт, физиотенз) и рилменидин (альбарел).

К настоящему времени проведено несколько клинических исследований по оценке эффективности одного из первых препаратов группы агонистов I1-ИР — моксонидина — у больных с метаболическим синдромом. В исследовании TOPIC (Trial Of Physiotens in Combination), проводившемся в нескольких центрах Великобритании, оценивали эффективность моно- и комбинированной терапии физиотензом (моксонидин) у 650 больных с АГ в течение 3 мес. лечения. У 52 % больных отмечался удовлетворительный гипотензивный эффект при монотерапии физиотензом в дозе 0,4 мг/сут- 48 % больных были переведены на комбинированную терапию (дополнительно 10 мг эналаприла, или 5 мг амлодипина, или 12,5 мг гипотиазида).



Комбинация препаратов позволила дополнительно достичь целевых значений АД у 22 % больных в комбинации с гипотиазидом, у 27 % больных в комбинации с эналаприлом и у 47 % больных в комбинации с амлодипином. Частота побочных эффектов во всех группах больных была низкой. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что физиотенз (моксонидин) является эффективным и хорошо переносимым препаратом как при монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Исследование А. Е Sanjuliani и соавт. ставило задачу определить не только антигипертензивную активность моксонидина, но и его воздействие на показатели активности СНС, РАС, лептина и метаболический профиль у 40 больных с ожирением и АГ. Исследование длилось 4 мес. Было показано, что моксонидин эффективно снижает АД, подавляет активность СНС (снизилась концентрация адреналина и норадреналина плазмы), уменьшает проявления ИР (индекс НОМА снизился на 18 %), не влияя на активность РАС.

Показатели липидного обмена не изменялись. Таким образом, проведенные исследования показали, что моксонидин является не только эффективным антигипертензивным средством, но и препаратом, снижающим индекс ИР и не оказывающим негативного воздействия липидный обмен. По данным исследования Е. С. Кааn и соавт., этот препарат достоверно снижал уровень гипергликемии натощак, что вероятнее всего связано со стимуляцией I1-ИР в инсулинсекретирующих клетках поджелудочной железы.

Учитывая положительный профиль метаболического действия агонистов I1-ИР — устранение ИР, снижение гипергликемии, нейтральность по отношению к липидному обмену, наиболее оправдано применять эти препараты у больных СД типа 2. В последние годы активно изучается эффективность и безопасность применения нового препарата этой группы — рилменидина (альбарела) — у больных СД типа 2.

В 2000 г. было проведено многоцентровое контролируемое двойное слепое пилотное сравнительное исследование эффективности рилменидина (в дозе 1 мг/сут однократно) и каптоприла (в дозе 50 мг/сут в 2 приема) у больных СД типа 2 и АГ. Через 6 мес. наблюдения в обеих группах отмечены равный антигипертензивный эффект и равная степень снижения МАУ (от 160 до 56 мг/сут в группе рилменидина и от 144 до 54 мг/сут в группе каптоприла).

В 2004 г. был завершен крупный ретроспективный анализ эффективности и переносимости 12-месячного лечения рилменидином в популяции больных с АГ, включавшей более 18 тыс. человек, из которых около 3 тыс. больных имели СД типа 2. По окончании наблюдения почти 80 % больных оставались на монотерапии препаратом, 12,5 % больных получали комбинацию 2 препаратов и 2,3 % — комбинацию 3 препаратов. Сопутствующая терапия включала в основном диуретики (37%), ББ (11,5 %), АК (15,6%) и иАПФ (18,7%). Доза рилменидина составляла 1-2 мг/сут. У 70 % больных при монотерапии рилменидином ДАД нормализовалось уже через 3 мес. от начала лечения. При этом средний уровень гликемии натощак снизился с 7,2 до 6,8 ммоль/л, уровень ТГ крови - с 1,76 до 1,63 ммоль/л. Суммарно количество больных с гипертриглицеридемией на фоне приема рилменидина снизилось на 25 %.

Переносимость рилменидина у больных СД типа 2 в указанном исследовании была высокой. Только 2,9 % больных прекратили лечения из-за побочных эффектов. Сравнение спектра нежелательных явлений на фоне применения рилменидина, моксонидина и клонидина представлено.


Как следует из представленных данных, рилменидин характеризуется хорошей переносимостью, не уступающей моксонидину. Частота такого распространенного побочного явления, как сухость во рту даже ниже, чем на фоне приема моксонидина. Вероятно, это связано с чрезвычайно высоким сродством и специфичностью рилменидина в отношении I1-ИР.

Органопротективные свойства агонистов ИР

Агонисты I1-ИР, и в частности рилменидин, зарекомендовали себя как высокоэффективные кардиопротекторы, способствующие уменьшению ГЛЖ. В литературе существуют экспериментальные доказательства возможной нейропротективной активности агонистов I1-ИР. Так, в исследовании D. J. Reis и соавт. с помощью рилменидина удалось уменьшить объем участка ишемии мозга у гипертензивных крыс. Пока остается малоизученным нефропротективный эффект этих препаратов. Патофизиологические исследования свидетельствуют о важной роли СНС и катехоламинов в регуляции внутрипочечной гемодинамики, микроциркуляции и функциональной активности клеток почечных клубочков. Проведенные экспериментальные работы показали, что агонисты I1-ИР тормозят развитие гломерулосклероза у крыс с субтотальной нефрэктомией. Однако обширных клинических исследований, подтверждающих эту гипотезу, пока не проводилось.

Таким образом, агонисты I1-ИР при СД типа 2 или метаболическом синдроме в настоящее время находят все большее применение. Эти препараты, обладая высокой антигипертензивной активностью, наделены минимальным спектром побочных эффектов и благоприятным воздействием на метаболические параметры. Поэтому при антигипертензивной терапии больных СД типа 2 эти препараты практически не имеют противопоказаний в отличие от некоторых других групп препаратов.


В заключение хотелось бы отметить, что «ренессанс» интереса к препаратам центрального действия, а именно к препаратам нового поколения — агонистам I1-ИР — неслучаен. Он основывается на огромной доказательной базе, свидетельствующей об эффективности и безопасности применения этих препаратов у больных с АГ, особенно у больных с метаболическим синдромом и СД типа 2. Полученные в краткосрочных исследованиях данные о хорошей переносимости этих препаратов (в частности, рилменидина), их способности повышать чувствительность тканей к инсулину, снижать МАУ у больных СД типа 2, уменьшать ГЛЖ обосновывают целесообразность длительных рандомизированных контролируемых исследований с целью изучения органопротективных свойств этой группы препаратов у больных СД и АГ.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ препаратами центрального действия

• Препараты центрального действия старого поколения (клонидин, &alpha--метилдофа и др.) не рекомендуется применять у больных СД в связи с высокой частотой нежелательных побочных явлений.
• Препараты центрального действия из группы агонистов I1-ИР (моксонидин, рилменидин) не оказывают побочного действия, характерного для препаратов старого поколения, и обладают благоприятным метаболическим профилем действия: снижают ИР, гипергликемию, нейтральны по отношению к липидному обмену. В связи с этим их можно рекомендовать для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом и СД типа 2.
• Монотерапия агонистами I1-ИР эффективна у 40-50 % больных, в связи с чем рекомендуется применение этих препаратов в составе комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами.
• Органопротективные свойства препаратов нуждаются в дополнительном изучении в ходе рандомизированных клинических исследований.

Дедов И.И., Шестакова М.В.