Генетические основы синдрома морфана

При синдроме Марфана поражаются скелетный аппарат, глаза и сердечно-сосудистая система. Скелетные аномалии включают в себя высокий рост, диспропорционально длинные конечности и пальцы, деформацию передней грудной клетки, мягко или умеренно повышенную подвижность суставов и деформации позвоночного столба (сколиоз и грудной лордоз). К глазным симптомам относятся миопия, увеличенная аксиальная длина орбиты, уплощение роговицы, подвывих хрусталика (эктопия хрусталика). Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются ПМК, митральная регургитация, дилатация корня аорты и аортальная регургитация. Главными жизнеугрожающими осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы при синдроме Марфана выступают аневризма и расслоение аорты, которые и представляют собой основную причину заболеваемости и смертности.

Средняя продолжительность жизни больных с синдромом Марфана составляет 45 лет и зависит от пола: мужчины имеют худший прогноз. Диагностические критерии синдрома подчеркивают необходимость применения строгих правил обследования для родственников с целью избежать гипердиагностики. Для терапии при синдроме Марфана обычно применяются &beta--адреноблокаторы и хирургическое лечение (если показано)с целью коррекции дилатации аорты.

Синдром Марфана имеет большую вариабельность клинических проявлений, однако случаи полной непенетрантности (бессимптомное носительство) еще не были зафиксированы. В прегенетическую эру был показан постоянный дефицит эластин-ассоциированных микрофибриллярных волокон, что привлекло внимание к фибриллину - гликопротеину микрофибриллярного компонента системы эластических волокон. Когда был картирован локус синдрома Марфана на 15-й хромосоме, в качестве гена-кандидата сразу был идентифицирован ген фибрилина (FBN1).

В 1991 г. появилось первое сообщение о мутации гена FBN1 у больного с синдромом Марфана. Эта находка в последующем была подтверждена несколькими группами и в настоящий момент является очевидным, что ген FBN1 отвечает за развитие большинства случаев синдрома Марфана: в течение последних 10 лет было идентифицировано более 300 мутаций этого гена. Второй локус 3р25-р24.2 был картирован в 1994 г., но соответствующий ген до сих пор остается неидентифицированным. Патофизиологические изменения при фибриллин-ассоциированном синдроме Марфана характеризуются аномальным метаболизмом данного белка. Мутантные субъединицы фибриллина оказывают доминантно-негативный эффект на субъединицы дикого типа и таким образом ингибируют правильный процесс полимеризации коллагеновых фибрил.

В других исследованиях in vitro было показано, что в то время как синтез и секреция полипептидов не нарушены, мутантные полипептиды значительно более подвержены протеолитической деградации по сравнению с соответствующими компонентами дикого типа. Генетический скрининг FBN1 в большинстве случаев ведет к идентификации патогенетических мутаций.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth

Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний