Генетические варианты артериальной гипертензии

Многие показатели, определяющие уровень АД (сердечный выброс, системное сосудистое сопротивление, объем циркулирующей крови и почечная регуляция водно-электролитного баланса) находятся под влиянием разнообразных нейрокринных, эндокринных, пара- и аутокринных факторов. Ввиду комплексного патогенеза заболевания появились направления по идентификации генов, ответственных за регуляцию АД, обусловливающих предрасположенность к повреждению органов-мишеней и воздействию диетических особенностей и факторов окружающей среды.

По данным близнецовых исследований более 30% вариабельности АД объясняется генетической изменчивостью. Несмотря на то что в редких случаях при менделевских формах артериальной гипертензии наличие единственного генетического дефекта может приводить к значительному повышению АД, у большинства пациентов развитие артериальной гипертензии обусловлено полигенным воздействием, т.е. вероятно изменение лишь в одном-единственном гене оказывает минимальный эффект на АД.

Характеристика генетических вариантов внутри семей с моногенными формами артериальной гипертензии привела к идентификации специфических мутаций, приводящих к гипер- или гипотензии. Было обнаружено, что многие из этих мутаций напрямую влияют на поддержание почечного водно-электролитного баланса, однако подобные редкие аномалии составляют менее 1% всех случаев артериальной гипертензии.

Изучение биологических механизмов преимущественно связано с исследованием полиморфных маркеров генома РААС, адренергических путей, сосудистых и метаболических генов. Выбор гена-кандидата при подобном подходе в большей степени основывается на понимании молекулярного действия кодируемого им белка. Тем не менее недостаток воспроизводимых результатов и отсутствие четкой, достоверной ассоциации с гипертензией свидетельствуют об определенных ограничениях данного подхода, таких как упор на ранее существующие механистические гипотезы, недостаточный уровень значимости и выбор неподходящих генов-кандидатов.

Большинство исследований ассоциаций артериальной гипертензии с генами-кандидатами были организованы по типу случай-контроль с участием от 300 до 500 пациентов с артериальной гипертензией и контрольной группы аналогичного размера. Выбор генов-кандидатов также основывался на знании механизма действия определенного белка в регуляции АД. В подавляющем большинстве случаев результаты этих исследований имели неубедительный уровень статистической достоверности, мало подтвержденный в других популяциях. Применение подхода полногеномного поиска может способствовать идентификации новых генов и механизмов, вовлеченных в развитие гипертензии и регуляцию АД.

В настоящее время тысячи микросателлитных маркеров и микрочипов, содержащих вплоть до 500 000 вариантов одного нуклеотида, стали коммерчески доступны и уже были использованы для идентификации более 100 связанных с АД локусов количественных признаков. Действительно, некоторые хромосомы человека, в том числе 1-я, 2-я, 3-я, 17-я и 18-я, содержат множественные локусы, связанные с АД-ассоциированными фенотипами (нередко с перекрывающимися интервалами достоверности), показывая, таким образом, что любая отдельная геномная область оказывает лишь небольшое влияние на предрасположенность к артериальной гипертензии.

В рамках программы WTCCC (Wellcome Trust Case Сontrol Consortium) было проведено полногеномное исследование, включившее около 2000 пациентов и 3000 лиц контрольной группы. В данном исследовании статистически достоверных ассоциаций с гипертензивными фенотипами выявлено не было, что может быть связано с наличием артериальной гипертензии у лиц контрольной группы. Малое влияние каждой отдельной геномной области на предрасположенность к артериальной гипертензии означает, что подобного рода исследования, вероятно, не обладают достаточным уровнем значимости для идентификации каких-либо неизвестных ранее генов.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth

Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний