Аллерген-специфическая иммунотерапия. Ускоренный метод

Видео: Специфическая иммунотерапия против полиноза. Современное лечение аллергии (22.09.15)

Поллиноз является классическим примером аллергического заболевания, в основе которого лежит реакция антиген-антитело немедленного типа.

В последние годы наряду с общим ростом заболеваемости аллергическими болезнями отмечается рост заболеваемости поллинозом.

За последнее десятилетие все чаще наблюдаются тяжелые клинические проявления поллиноза в виде стероидозависимой бронхиальной астмы, поражения нервной и мочеполовой систем, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы вплоть до развития пыльцевого аллергического миокардита.

Изучение методов лечения поллиноза — важная задача современной клинической аллергологии. Успехи, достигнутые в лечении и профилактике поллиноза, прежде всего, связаны с широким внедрением в практику СИТ, позволяющей ослабить клинические проявления поллиноза и снизить вероятность перехода его в более тяжелые формы, в частности, в бронхиальную астму. Методы СИТ постоянно совершенствуются по пути создания новых форм аллергенов и методов их введения. Основным в практической аллергологии остается классический метод СИТ. Курс лечения классическим методом составляет 35 - 55 инъекций водно-солевых аллергенов и длится 5-6 месяцев. Длительность лечения, большое число инъекций и нагрузка на медицинский персонал аллергологических кабинетов является недостатком этого метода СИТ.

Для уменьшения числа инъекций аллергенов и времени лечения предложен ускоренный метод СИТ водно-солевыми аллергенами в условиях аллергологического стационара.

Показания к проведению специфической иммунотерапии — наличие в анамнезе проявлений поллиноза и положительных кожных (прик- или скарификационных) тестов с аллергенами из пыльцы растений.

Противопоказания для проведения специфической иммунотерапии:

1. Декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания.
2. Декомпенсированные заболевания печени и почек.
3. Декомпенсированные заболевания крови.
4. Беременность, период лактации.
5. Туберкулезный процесс любой локации в период обострения.
6. Острая стадия ревматизма.
7. Декомпенсированный сахарный диабет.
8. Психические заболевания.
9. Острые интеркуррентные инфекции (ангина, грипп и т. п.).

Ускоренный метод СИТ водно-солевыми аллергенами (по Ю. А. Порошиной)

Ускоренный метод СИТ водно-солевыми аллергенами проводится в аллергологическом стационаре (табл. 18).

До проведения СИТ выявляется спектр сенсибилизации.

Аллергологическая диагностика включает:

1. Аллергологический анамнез.
2. Кожное тестирование набором небактериальных аллергенов.
3. Внутрикожное аллергометрическое титрование для выявления степени сенсибилизации и выбора начальной дозы аллергена.
4. При необходимости (отрицательные кожные тесты при имеющемся анамнезе или положительные кожные тесты при отсутствии указаний на сезонные проявления) проводятся провокационные назальные или конъюктивальные тесты.
5. Контролем отрицательной реакции является реакция на тест-контрольную жидкость, контролем положительной реакции — на 0,01%-ный раствор гистамина.

Больные получают инъекции аллергенов 2-3 раза в день с интервалом 2 часа. Инъекцию делают в нижнюю треть плеча по латеральной поверхности. Смесь аллергенов для инъекции готовят с учетом спектра сенсибилизации. СИТ ускоренным методом проводится на фоне приема антигистаминных препаратов.


При проведении СИТ ускоренным методом рекомендуется исследовать клинический анализ крови и мочи 1 раз в 5 дней, после окончания курса СИТ — исследование биохимического анализа крови, контрольная ЭКГ.

Курс лечения от 10 до 15 дней. После выписки из стационара назначают поддерживающие дозы аллергена 1 раз в две недели. В качестве поддерживающей выбирают максимальную переносимую дозу аллергена. Лечение заканчивают за 1 - 2 недели до начала пыления аллергенных растений.

Осложнения в процессе специфической иммунотерапии ускоренным методом водно-солевыми аллергенами

В процессе СИТ ускоренным методом возможны осложнения в виде местных реакций: гиперемия в месте инъекции, отечность, зуд кожи. При возникновении местных реакций необходимо приложить лед (по 10 - 15 минут с перерывами 10 минут), назначить антигистаминные препараты (тавегил или супрастин, фенкарол, диазолин по 1 таблетке 2 раза в день). В некоторых случаях уменьшают количество инъекций до 1 - 2 в день.

Фирма SEVAC рекомендует при проведении лечения пыльцевыми аллергенами, изготовленными этой фирмой, осуществлять СИТ по следующей схеме:

Путем внутрикожных инъекций: вначале вводят 0,05 мл из первого разведения. Дозу выбирают индивидуально в зависимости от реакции больного. Если не наступит облегчение, то следует попытаться повысить дозу. Продолжать вводить аллерген начинают с той дозы, после которой наступило отчетливое улучшение.

В одно место вводят максимально 0,2 мл, иначе говоря, большее по объему количество делят, производя несколько уколов. Разведение II (табл. 19) в количестве 100 PNU вводят после предшествующих инъекций 10 PNU и только в том случае, если после предшествующей инъекции не наступило облегчение и не было ни конституциональной, ни общей реакции.

В том случае, если после инъекции наступило ухудшение признаков или даже возникла одышка или появилась крапивница, реакцию можно купировать инъекцией антигистаминного препарата. Следующую дозу в таком случае уменьшают, а за час до инъекции в дальнейшем вводят больному антигистаминное средство.


Инъекции аллергена в зависимости от обстоятельств делают обычно с интервалами в 2 или 5 дней, руководствуясь точными инструкциями аллергологического отделения.

Гипосенсибилизация в летнее время оказывается успешной при выборе правильной дозы. Проводят ее обычно в том случае, если была просрочена досезонная терапия.

В отличие от классического метода терапии, включающего длительный курс подкожных инъекций аллергенов, чаще в детской практике используют оральный способ введения аллергена в организм больного. Среди так называемых местных или локальных вариантов СИТ выделяют пероральный, который предусматривает немедленное проглатывание специально приготовленного аллергена (в каплях, капсулах, таблетках). Большинство работ по изучению этого метода СИТ свидетельствует о его невысокой эффективности, однако в педиатрической практике этот вариант СИТ применяется достаточно часто. Достоинством пероральной СИТ является хорошая переносимость больными лечебных доз препаратов и низкий риск наведения реакций анафилактического типа.

Каких-либо побочных эффектов не отмечено и при назальном, и при сублингвальном варианте СИТ. При этом способе введения аллергена в организм больного препарат удерживается сублингвально в течение 1 - 2 минут, и затем проглатывается. Возможен вариант удерживания таблетированной формы лечебного аллергена с последующим удалением таблетки. При сравнении двух видов указанного лечения наиболее эффективным оказался первый вариант. Побочных эффектов не отмечено.



При респираторно-аллергической патологии возможно применение локальной СИТ — назального варианта. При этом водная или порошкообразная форма аллергена вводится в нос с помощью специального устройства или пипетки. Риск получения обострения незначителен, однако в ряде работ указано на обострение симптомов аллергического ринита.

Существует также бронхиальный способ введения аллергена, при котором препарат в жидкой или порошкообразной форме доставляется в бронхи с помощью специального ингалятора. Однако вероятность бронхоспазма на введение аллергена весьма высока и этот метод не получил распространения.

В зависимости от вида сенсибилизирующих факторов (пыльца растений, домашняя пыль, инсектные аллергены и др.) выбирают период проведения специфического лечения и в зависимости от периода различают предсезонную СИТ (пыльцевая, инсектная сенсибилизация), сезонную и круглогодичную (аллергия к домашней пыли).

В нашей стране перечень показаний для проведения СИТ определен «Положением об аллергологическом кабинете и аллергологическом стационаре».

Среди коммерческих лечебных аллергенов ведущее место занимают химически модифицированные аллергены — аллергоиды. Процесс химической модификации аллергенов с использованием формальдегида или глутаральдегида позволяет уменьшить их аллергенность при сохранении иммуногенности, что существенно снижает риск побочных реакций и позволяет использовать значительно более высокие дозы аллергена, что, как известно, определяет высокий терапевтический эффект. К таким аллергенам относятся, например, ряд отечественных форм аллергоидов и применяемые за рубежом препараты Пуретал (HAL Allergenen Lab, Голландия), Аллерговит (Bracco, Италия или Allergopharma, Германия).

Отечественный пыльцевой аллергоид тимофеевки представляет собой диализованный водно-солевой экстракт из пыльцы тимофеевки, обработанный формальдегидом без консерванта. Препарат выпускают во флаконах по 5 мл с содержанием белкового азота 10000 ± 2000 PNU/мл, остаточного формальдегида не более 0,014%. Он представляет собой прозрачную жидкость соломенно-желтого цвета.

Биологические и иммунобиологические свойства препарата достаточно хорошо изучены.

Основное действующее начало препарата — протеино-лисахаридный комплекс, экстрагированный из обезжиренной пыльцы тимофеевки и подвергнутый мягкой обработке формальдегидом. Такое воздействие приводит к укрупнению белковой молекулы аллергоида и блокированию части аллергенных детерминант, в результате чего препарат обладает сниженной аллергенностью, но сохраняет способность вызывать высокий терапевтический эффект у пациентов, чувствительных к пыльце тимофеевки. Это дает возможность введения больному за более короткий срок более высокой максимально переносимой дозы аллергоида и значительно увеличить суммарную дозу аллергоида, полученную больным с курсом возрастающих и поддерживающих доз, чем в условиях иммунотерапии аллергеном.

Назначение

Аллергоид из пыльцы тимофеевки применяют для специфической иммунотерапии. Показаниями для лечения являются клинические проявления заболевания, анамнез, данные кожного тестирования со специфическим аллергеном.

Способ применения и дозировка

Перед введением аллергоида следует ознакомиться с инструкцией по применению препарата, проверить название аллергоида, срок годности его и жидкости для разведения, убедиться в целости флаконов и герметичности их упаковки, а также в отсутствии мутности, осадка, инородных частиц.

Обработку инструментария осуществлять в соответствии с приказом МЗ СССР №340 от 08.04.77.



При проведении специфической иммунотерапии инъекции аллергоида делают подкожно. Другие пути введения аллергоида в лечебных целях могут быть использованы только на основании Методических указаний, подтвержденных МЗ СССР. За приготовление разведений аллергоида в условиях асептики для специфической терапии и использование разведений ответственность несет врач-аллерголог (инструкция НПО «Аллерген», г. Ставрополь) (табл. 20).

А) Определение начальной дозы осуществляется методом аллергометрического титрования (методическое письмо МЗ СССР «Применение аллергенов неинфекционного происхождения», А. Д. Адо, С. М. Титова, Ю. А. Порошина, М., 1969 г.).

Б) В регионах с высокой чувствительностью больных лечение начинают по усмотрению врача, с разведения 1:100000 или 1:1000000.


Реакция на введение

В ряде случаев у высокочувствительных пациентов при специфической гипосенсибилизации аллергоидом могут появляться местные (гиперемия, отек на месте введения) и общие (крапивница, удушье, обострение основного заболевания, анафилактический шок) реакции. Для их предупреждения после каждой инъекции аллергоида больной наблюдается в кабинете в течение 40 - 60 минут. В это время врач должен отметить реакцию кожи на месте введения аллергоида и общее состояние больного. Об отдаленных реакциях врача информирует больной, которому также в таких случаях следует срочно обратиться к врачу-аллергологу.

На случай появления у особо чувствительных больных аллергической реакции в кабинете, где проводится специфическая гипосенсибилизация больных, должны находиться фармакологические препараты и инструментарий для оказания неотложной помощи.

Специфическая иммунотерапия аллергии к яду Hymenoptera

Первые попытки иммунотерапии ядом пчелы осуществлены R. L. Benson, Н. Semenov в 1930 году. Однако в последующие 50 лет после первого опыта, как указывают U. Muller, Н. Mosbech (113), иммунотерапия аллергических состояний при укусах пчел и ос осуществлялась экстрактами тел этих насекомых. Это обстоятельство было обусловлено с одной стороны желанием снизить степень риска анафилактических реакций у больных введением менее токсичного и более слабого аллергена в организм больного, с другой — несовершенностью имеющихся в распоряжении врачей лечебной формы аллергена из яда Hymenoptera (АЯН).

Интерес к результатам иммунотерапии АЯН достаточно высок, ибо этот метод лечения является единственным методом не только терапии уже сформировавшихся аллергопатологий, но (при наличии данных анамнеза о его гиперреактивности больного к ужалению перепончатокрылыми) и профилактики тяжелых аллергических реакций на АЯН.

Рабочая группа по инсектной аллергии в рамках ЕААС1 периодически осуществляет анализ результатов, представленных в научных публикациях, по итогам применения СИТ с использованием АЯН. Первая аналитическая статья появилась в 1987 году. В последнее десятилетие также накоплен опыт и представлен анализ современных данных по результатам проведения СИТ с использованием АЯН. Указанные данные обобщены U. Muller, Н. Mosbech. В частности, авторы приводят данные Hunt К. J. et al и U. Muller, указывающие на низкую эффективность терапии аллергеном из тел Hymenoptera. Предпочтение при проведении СИТ в данных случаях авторы отдают лечебным формам аллергена из яда пчел и ос (АЯН).

Однако эффект специфической терапии во многом определяется как качеством используемого препарата, так и тщательностью отбора пациентов.

Диагностика аллергии к АЯН основывается на данных анамнеза, подтверждающего наличие аллергических реакций при ужалении, и на доказательстве IgE-опосредованности аллергии с помощью кожных результатов кожного тестирования и на выявлении в сыворотке крови IgE-антител к яду насекомого. Важно осуществлять тестирование со специфическим аллергеном у больного не ранее, чем через месяц после исчезновения у него аллергического ответа на ужаление насекомого.

Следует дифференцированно подходить к назначению СИТ больным, выделяя лиц без проявлений анафилактических реакций на ужаление и пациентов с чрезвычайно высокой чувствительностью к яду насекомого, у которых ужаление сопровождалось анафилактическим шоком. Последние требуют в высшей степени осторожности при тестировании с АЯН «in vivo». Предпочтение следует в этих случаях отдавать тестам «in vitro», в частности, определению ядоспецифических IgE-антител в сыворотках крови указанных пациентов, используя при этом тесты ИФА, базофильный тест и др.

Выявление в сыворотке крови ядоспецифических IgE-антител является наиболее распространенным методом «in vitro»-диагностики.

При выявлении у больного аллергии к АЯН рекомендованы некоторые мероприятия, позволяющие больному избежать риск анафилактического шока при повторном ужалении пчелой или осой: в летние месяцы быть внимательными к появлению насекомых, иметь быстродействующие инсектициды в аэрозоле, постоянно иметь при себе набор экстренной помощи при укусах (либо «анакит», либо комплект, состоящий из шприца, адреналина, димедрола, преднизолона) и др. Вместе с тем больному назначается СИТ АЯН, являющаяся методом патогенетической терапии, позволяющим снизить гиперчувствительность организма к яду пчелы или осы.

Иммунотерапия проводится аллергеном из яда пчел или ос, активность которых тестируется по белку.

Выбор терапевтической дозы АЯН для СИТ осуществляется на основе аллергометрического титрования, позволяющего выявить индивидуальную чувствительность пациента к данному аллергену.

Титрование проводится под наблюдением врача (лучше в условиях стационара) путем внутрикожного (возможно также прик-тестирование) введения АЯН. Начальная доза составляет 10-3 г/л (= 1 мкг/мл и 10-4 г/л (= 0,1 мкг/мл) - в работах других авторов. При постановке прик-тестов возможен диапазон от 10-1 г/л (100 мкг/мл) до 10-4 г/л. Для измерения уровней специфических IgE-антител используют радиоаллергосорбентный тест (RAST) или иммуноферментный анализ (ELISA). Более 90% лиц, в историях болезни которых имеются отметки об аллергических реакциях на ужаление, имеют позитивную кожную реакцию и в сыворотках 70 - 90% пациентов обнаруживаются IgE-антитела.

В то же время у 10 - 20% лиц с негативным анамнезом могут быть при тестировании получены позитивные результаты. Эти лица, как показывают результаты последующих наблюдений, являются группой высокого риска к аллергии на ужаление, в сравнении с теми лицами, у которых не выявлено позитивных тестов. Более чувствительными являются такие тесты как дегрануляции базофилов, однако они не являются рутинными клиническими тестами, и вводятся в обследование больного при невозможности проведения тестов «in vivo». У ряда лиц отмечается высокое содержание IgG-специфических антител к яду пчел. Обычно это является свидетельством многих контактов с насекомыми (пчеловоды) и не является показателем для отбора больного к проведению СИТ.

Проведение больному провокационных тестов чрезвычайно опасно и осуществляется только в тех случаях, когда
СИТ не рекомендуется при ответной реакции пациента на ужаление в виде васкулитов, нефроза, лихорадки.
Основная суммарная терапевтическая доза составляет 100 мкг белка АЯН. Показанием для проведения специфической иммунотерапии являются перенесенные общие аллергические реакции любой степени тяжести при наличии позитивных кожных проб.

В связи с тем, что данные относительно эффективности СИТ экстрактами из тела пчел (АТН) весьма противоречивы, а опыт применения указанных препаратов достаточно велик, в данном разделе представляем рекомендации А. В. Артомасовой 1970 -1999 по использованию этих препаратов для СИТ, основанные на позитивных результатах ее собственного опыта по применению указанного лечебного аллергена. Аллергометрическое титрование проводят, начиная с дозы 0,000001 PNU/мл АТН. При оценке внутрикожной реакции учитывают ее характер (немедленный, замедленный тип), а также общую реакцию, проявляющуюся некоторыми симптомами перенесенной больным реакции на ужаление.

Автор полагает, что при наличии в анамнезе данных о неадекватной реакции больного на ужаление осы или пчелы, но при отрицательном результате внутрикожного тестирования с концентрацией аллергена 1000 PNU/ мл (1 мкг/мл яда) и при отсутствии симптомов общей реакции, возможно предположить отсутствие в настоящее время у данного больного аллергии к ужалению. Однако в этих случаях имеется необходимость периодического обследования больного после каждого последующего ужаления, которое может индуцировать состояние сенсибилизации к яду пчелы или осы.

При соблюдении всех условий диагностического тестирования корреляция результатов PACT с прямыми кожными аллергическими тестами отмечается в 91% случаев среди больных с аллергией к Hymenoptera. Иногда с целью большей безопасности осуществления последующего аллергометрического титрования рекомендуют предварительное определение у больного величины кортизолрезистентной фракции лимфоцитов в крови, что позволяет оценить степень его гиперчувствительности. Однако следует отметить, что широкого распространения в аллергод и агностике указанных состояний метод определения кортизолрезистентности лимфоцитов не получил. Лечение АЯН и АТН проводят предсезонно курсами в основном с декабря по май.

Принцип СИТ АТН такой же, как и при лечении пыльцевыми аллергенами. Инъекции назначают 2 раза в неделю. При хорошей переносимости препарата лечение заканчивают на дозе 1000 PNU. После окончания основного курса назначают инъекции поддерживающих доз аллергена один раз в 3 недели. Оптимальной поддерживающей дозой, которую больные получают, обычно бывает 0,5 мл аллергена в разведении 10-1.

В то же время, как было указано ранее в разделе «Инсектная аллергия», эффективность лечения аллергеном из яда пчелы значительно выше, чем СИТ аллергеном, изготовленным из целого тела насекомого. Коммерческий аллерген из яда пчел и ос фирмы «Фармация» изготовлен из диализированного яда. Цель лечения - достижение протективного эффекта. В настоящее время отдается предпочтение лечебным препаратам из яда пчел, адсорбированного на гидроокиси алюминия. Двойным — слепым методом показано, что яд пчелы в соединении с метоксиполиэтиленгликолем (m PEG-BV) был чрезвычайно толерогенным препаратом, индуцирующим IgG-ответ к нативному яду пчелы.

Однако после укуса пациентов, которые получали иммунотерапию m PEG-BV, более часто развивались системные реакции, чем у лиц, леченных нативным аллергеном из яда пчелы. По другим химически модифицированным АЯН отсутствуют достоверные сведения о результатах терапии. Наряду с использованием классической схемы терапии, предполагающей длительный период лечения с постепенным наращиванием доз АЯН, существуют ускоренные (короткие) и ультракороткие курсы специфической терапии. Однако, как показывает опыт ряда исследователей, наиболее высокий толерогенный эффект получен при длительных курсах терапии.

В процессе СИТ наблюдаются побочные эффекты. Наиболее часто отмечаются увеличенные местные реакции в диапазоне доз от 10 до 50 мкг и только редко на дозе 1 мкг. Системные реакции отмечаются у 5 - 40% больных. Побочные эффекты чаще могут быть получены при коротких курсах терапии.

Продолжительность СИТ АЯН рекомендуется в течение 3-5 лет. В случаях, если СИТ прервана через 1 - 2 года, имеется высокая степень риска аллергических реакций при повторных укусах насекомых. Если кожные реакции отрицательны и специфический IgE не выявляется, то лечение может быть завершено.

В институте иммунологии МЗ РФ разработан препарат АЯН, который апробирован при лечении больных с гиперчувствительностью к яду пчел (Н. И. Ильина, С. М. Титова, Ю. А. Порошина и др.).

Аллерген из яда пчел медоносных (Allergenum ex venom Apis mellitera) представляет собой раствор белка и белковых компонентов из пчелиного яда.

Аллерген из яда пчел предназначен для специфической диагностики и специфической иммунотерапии больных с аллергическими реакциями на ужаление пчелами (табл. 21).

Перед началом СИТ осуществляют специфическую диагностику, определяя индивидуальную чувствительность пациента к АЯН. Выбор дозы основывается на данных тестов «in vitro» и реже — при внутрикожном тестировании у больного.


При СИТ аллергеном из яда пчел в условиях аллергологических стационаров используют следующую схему (табл. 22).


Примерная схема (табл. 23) ускоренной специфической иммунотерапии (СИТ) аллергеном из яда пчел состоит из 24 подкожных инъекций (по 3 инъекции в день, в течение 8 дней, с регистрацией в дневнике больных) (табл. 24).

Для лучшего эффекта СИТ необходим широкий спектр аллергенов как диагностических, так и лечебных форм. Недостатки СИТ:

• длительность курса терапии (3-4 месяца);
• риск получения реакций анафилактического типа;
• многократность инъекций специфического аллергена (до 54 инъекций основного курса и поддерживающие дозы в течение года и более).

Видео: Аллергия лечится! Что нужно знать об аллерген-специфической иммуной терапии

Хутуева С.X., Федосеева В.Н.