Старение клетки организма. Метаболическое обеспечение функции клеток в старости

Метаболическое обеспечение функции клеток в старости

Все функциональные изменения в клетке при старении определяются сложными сдвигами в их метаболизме.

Это становится ясным, если учесть, что многие стороны транспорта веществ через мембрану, образование и выделение секрета, сокращение, способность к длительным реакциям требуют значительных энергетических трат.

Активный транспорт ионов, измененный в старости, сдвиги в величине мембранного потенциала, изменение потенциалов действия и др. связаны со сдвигами в их энергетическом обеспечении.

Для старения характерно перераспределение путей метаболического обеспечения функции.

Благодаря механизмам внутриклеточной саморегуляции один и тот же уровень регуляции клетки обеспечивается за счет неравномерных изменений в различных метаболических циклах.

При старении происходит переключение энергетических трат на разные нужды клетки, происходит изменение различных путей генерации энергии в клетке. Определенное представление о возрастных изменениях энергетического обеспечения функций клетки дают результаты опытов с применением блокаторов энергетического обмена (фтористый натрий, 2,4-динитрофенол).

Как известно, классическим ингибитором гликолиза является фтористый натрий, угнетающий активность фосфоглюкомутазы и фосфопируватгидразы. 2,4-Динитрофенол разобщает дыхание и фосфорилирование. Угнетение ядами приводит к нарушению активного переноса ионов, к прогрессивному снижению мембранного потенциала. На рис. 22 видно, что при введении малых доз динитрофенола мембранного потенциала (МП) у взрослых животных существенно не изменяется, а у старых снижается- при введении фтористого натрия возникают противоположные отношения.


С этими сдвигами мембранный потенциал при действии ингибиторов энергетического обмена коррелируют сдвиги в ионных соотношениях.

Результаты проведенных опытов (Коротоножкин, 1971) позволяют предположить, что при старении изменяется соотношение гликолитического и окислительного фосфорилирования в механизмах формирования ионной асимметрии, в механизмах поддержания мембранного потенциала.

В последние годы показано, что есть еще одна сторона связи между биосинтезом белка и функцией клетки — в ходе активации генетического аппарата, биосинтеза белка образуются факторы, изменяющие состояние клеточной мембраны, транспорт ионов, возбудимость клетки (Фролькис, 1969, 1975).

Оказалось, что при активации биосинтеза белка, вызываемой различными факторами, в том числе и гормонами, возникает однотипная реакция клетки — гиперполяризация. Возникающая гиперполяризация изменяет возбудимость клетки, транспорт веществ внутрь клетки. Биологический смысл этого феномена состоит в ограждении клетки от высокой активности в условиях интенсивного биосинтеза белка, требующего значительных энергетических трат.

При старении изменяется взаимоотношение между биосинтезом белка и электрическими свойствами мембраны.

В старости гиперполяризация клеток разных тканей возникает при действии меньших доз гормонов, ее развитие предупреждается меньшим количеством ингибиторов генетического аппарата (Коротоножкин, 1971- Мартыненко, Тураева, 1977).



При длительном воздействии гиперполяризующих факторов в старых клетках отмечается менее стойкий рост величины МП. Мембранно-генетические механизмы старения связаны с изменением количества и состояния рецепторов, со сдвигами во взаимоотношении между активностью генетического аппарата и состоянием мембраны, с изменением количества ионных каналов и снижением активности транспортных систем. Все это в соответствии с адаптационно-регуляторной теорией становится одним из ведущих механизмов старения на клеточном уровне (Фролькис, 1970).

В процессе старения изменяется соотношение активных метаболических процессов и физико-химических неферментативных процессов, в регуляции сдвигов уровня поляризации клеточной мембраны. Горбань (1978, 1979) провел исследование температурной зависимости процесса восстановления мембранного потенциала клеток коры надпочечников после деполяризации, вызванной «нагрузкой» клеток ионами Na+ путем выдерживания изолированных надпочечников при 0 °С, оно позволило выявить существование возрастных различий динамики реполяризации на фоне отсутствия изменений исходной величины МП при старении.

Было установлено, что температурный коэффициент Q10 и энергия активации реакций, определяющих рост мембранного потенциала у старых животных, почти в 2 раза выше, чем у молодых, что позволило предположить увеличение вклада неферментативных реакций в общий баланс процессов, определяющих реполяризацию клеточной мембраны.

Поскольку антиоксидант ионол приводит к снижению Q10 и Еакт у старых животных до величин, характерных для взрослых, возможно, что в механизме поддержания и регуляции уровня поляризации клеточной мембраны могут приобретать определенное значение свободно-радикальные реакции и что эти реакции сопряжены с процессом транспорта ионов Na+ через мембрану при реполяризации (рис. 19).

Таким образом, благодаря механизмам внутриклеточной саморегуляции, благодаря мобилизации адаптивных сдвигов может длительно поддерживаться функция клеток. Однако приспособительное значение этих изменений ограничено, в клетке развиваются некомпенсируемые нарушения обмена, грубые нарушения функции и все это завершается ее гибелью.

Синаптические процессы в старости

Существенные возрастные изменения в клетках при старении неизбежно приводят к нарушению межклеточных связей, выражающихся, в частности, в нарушении синаптических процессов.

Снижение лабильности — одна из основных характеристик проявления старения на клеточном уровне, один из основных механизмов, определяющих многие функциональные изменения при старении. Уменьшение лабильности выражается в том, что в старости снижаются частоты возбуждения в разных звеньях саморегуляции функций. Так, на ЭЭГ старых людей отмечается замедление а-ритма и появление медленных 0- и дельта-ритмов.



У молодых людей токи действия моторной единицы следуют с частотой 11—13 Гц, у пожилых — 6—8 Гц. В старости отмечается урежение частоты импульсации в афферентных и эфферентных нервах во всех звеньях рефлекторной дуги (Фролькис, 1970). Вся регуляторная система функционирует в старости на более низком частотном уровне передачи информации. Эти сдвиги представляют собой результат изменений электрической активности отдельных клеток, а также изменений количества клеток.

Важная мера лабильности — оптимум по Введенскому. Танин (1962) показал, что при старении кошек изменяется локализация пессимума в нервно-мышечном синапсе. В связи со снижением лабильности пессимум у них чаще локализуется в пресинаптических окончаниях.

Для передачи информации с центров на периферию существенное значение имеет падение лабильности вегетативных ганглиев. Так, в верхнем шейном симпатическом ганглии 1—2-летних кошек пессимум возникал при частотах стимуляции преганглионарных волокон 315.6 + 35.5 имп./с, у 10—12-летних — 150 + 16.6 имп./с. Отмечается и падение лабильности ганглиев блуждающего нерва в сердце — с 225 + 27.1 до 138.8 + 15.3 имп./с (Дупленко, 1963). С изменением синаптических процессов связано повышение порогов раздражения при стимуляции центробежных нервов.

Так, например, у взрослых кошек брадикардия возникала при электрической стимуляции периферического отрезка блуждающего нерва током 0.52 + 0.12 В, а у старых — 1.15 + 0.2 В, у 8—10-месячных крыс порог был равен 0.35 + 0.04 В, у 28—30-месячных — 0.53 + 0.04 В (Верхратский, 1971). Сокращение мигательной перепонки глаза кошки, сокращение икроножной мышцы, повышение тонуса сосудов конечностей и другие эффекты возникали у старых животных при стимуляции эфферентных нервов большей силой тока, чем у взрослых.

Известно, что в области синапса существует квантовое выделение медиатора, происходящее и в состоянии относительного покоя. Это выделение медиатора в синаптическую цепь приводит к возникновению местных нераспространяющихся потенциалов, к возникновению так называемых миниатюрных потенциалов. Оказалось, что при старении частота и амплитуда миниатюрных потенциалов не изменяются (Тимченко, 1972).

Однако в старой мышце значительно реже встречаются неперерожденные синапсы с возможностью регистрировать в них миниатюрные потенциалы. Возрастные изменения в синапсах настолько существенны, что в старости изменяется реакция их на вещества, активирующие и блокирующие синаптическое проведение. Известен холинергический механизм передачи возбуждения в нервно-мышечном синапсе, блокируемый курареподобными веществами.

Они образуют прочную связь с холинорецепторами, препятствуя действию ацетилхолина. По данным Мартыненко (1967) и Танина (1971), у старых животных меньшие дозы диплацина и d-тубокурарина блокируют нервно-мышечную передачу.

Возрастные изменения в синаптической передаче связаны с нарушением в процессе синтеза медиатора, структурными нарушениями пресинаптических окончаний. Показано, что при старении снижается интенсивность синтеза ацетилхолина (АХ), падают содержание коэнзима А и активность ключевого фермента этого процесса — холинацетилазы.

Было прямо показано, что при раздражении блуждающего нерва у старых животных выделяется меньшее количество ацетилхолина. Существенные изменения наступают и в синтезе адренергического медиатора норадреналина (НА), снижаются интенсивность его синтеза и обратный захват пресинаптическими терминалями (Gey et al., 1965- Верхратский, 1971).

В этих условиях большое адаптивное значение имеет повышение чувствительности постсинаптической мембраны ряда клеток к АХ и НА (Фролькис, 1970). Это повышение чувствительности компенсирует недостаточное образование терминалей в пресинаптических окончаниях. Функция синапсов в старости изменяется в связи с существенными структурными нарушениями.

Изменения синаптической передачи имеют определенную структурную основу.

В процессе старения происходят количественные и качественные изменения аппарата нервных передач — синапсов. Отмечены уменьшение аксодендритических синапсов, но увеличение числа дендро-дендритических (Hasan, Glees, 1973, 1974). Прогрессирующее уменьшение количества синапсов, которые относятся к аксошипиковому типу, отмечают у крыс в процессе старения (Bendeich et al., 1978).

Бондареф и сотр. (Воп-dareff et al., 1979) указывают на уменьшение количества синапсов в области дендритов и окончаний аксонов, не связанное с предшествующим уменьшением числа постсинаптических нейронов или их дендритов. На нервных клетках, имеющих выраженные возрастные изменения, встречаются синапсы с небольшим количеством синаптических пузырьков, а также с уменьшением площади «активных» зон, происходит уменьшение количеств активных синапсов.

Вместе с тем нервные клетки без выраженных возрастных изменений имеют большое количество активных синапсов, богатых синаптическими пузырьками, с выраженными активными зонами на синаптической мембране.

Структурные изменения развиваются и в аксодендритических синапсах у старых животных — происходит истончение постсинаптических мембран, во многих синапсах уменьшается протяженность «активных» зон, появляются глиальные отростки в синаптической щели.

Артюхина (1979) выделяет следующие признаки возрастных изменений синапсов: уменьшение количества синаптических пузырьков, исчезновение рыхлого слоя и уменьшение ширины плотного слоя постсинаптической мембраны- затем понижается осмиофильность синаптических мембран, уменьшается толщина (исчезновение) плотного слоя, уменьшается количество (исчезновение) синаптических пузырьков.

Происходит падение числа шипиков, что связывается с изменением их формы — уменьшение размеров, уплощение. Шипики становятся широкими и плоскими, шипиковый аппарат смещается в ствол дендрита, ближе к другому аксодендритическому синапсу.

Наряду с этим развиваются компенсаторные изменения в виде появления в области шипиков рибосом, мультивезикулярных телец- компенсаторно-приспособительным процессом Артюхина считает и смещение в ствол дендрита шипикового аппарата. Бондареф (Bondareff, 1979) полагает, что связанное с возрастом уменьшение количества синапсов головного мозга может зависеть от неспособности пресинаптических элементов сохранить при старении структурное единство синапсов.

В основе этого могут быть изменения гликопротеинового компонента пресинаптической плазматической мембраны, возникающие вследствие недостаточности аксональных транспортных механизмов. Частичная деафферентация нейронов при старении, по мнению автора, может быть связана со вторичной атрофией дендритов, что вызывает потерю постсинаптических мембран еще до возможного выявления уменьшения количества постсинаптических нейронов.

Деструкция нервных окончаний, нарушение синаптического проведения оказывают существенное влияние на метаболизм и структуру иннервируемых клеток. Можно предполагать, что многие клеточные проявления старения являются вторичными по отношению к сдвигам, наступающим в их нервной регуляции.