Роль обмена веществ в механизме старения. Обмен углеводов

Видео: регуляция углеводного обмена наглядно понятно. продожение следует

Обмен углеводов

Как установлено рядом исследователей, в соответствии с изменением потребности отдельных органов и тканей в углеводах с возрастом изменяется их потребление и использование (Парина, 1972).

Этому соответствует изменение активности гексокиназы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, — обязательный этап ее включения во все возможные пути ее превращений.

Один из изоферментов гексокиназы, а именно — глюкокиназа, участвует в регуляции гликемии.

При старении гексокиназная активность тканей меняется по-разному или вообще не изменяется. В печени суммарная активность ее изоферментов с возрастом снижается (Парина, 1972). В то же время в печени и миокарде гексокиназная и глюкокиназная активности изменяются разнонаправленно: первая растет, вторая падает (Богацкая, 1968- Литошенко, 1977б).

При оценке роли указанных выше сдвигов активности гексокиназы, регистрируемых in vitro, следует иметь в виду, что уровень фосфорилирования глюкозы в клетке in vivo может с ними не совпадать. Так, активность гексокиназы II значительно подавлена в работающей мышце даже при физиологических концентрациях некоторых фосфорных соединений (Lueck, Fromm, 1975).

Глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) является одним из центральных продуктов в обмене углеводов. Он получается из гликогена или из глюкозы и может дальше подвергаться гидролизу, гликолизу, превращаться в гликоген и вступать в пентозофосфатный шунт. В печени Г-6-Ф подвергается дефосфорилированию с образованием глюкозы. Этот процесс катализируется Г-6-Ф-азой, активность которой с возрастом падает.

При старении снижается и гликогендепонирующая функция печени (Нагорный и др., 1963- Гацко, 1975). Об этом свидетельствует значительное падение концентрации гликогена в печени 20—30-месячных крыс по сравнению с таковой 5-месячных (Szelenyi et al., 1972).

Уменьшаются запасы гликогена и в миокарде старых животных (Богацкая, 1968). Снижение содержания гликогена может быть результатом усиления его распада. В пользу этого говорят данные исследования активности фосфорилазы.

Она возрастает в начале постнатального развития, после достижения половой зрелости уровень ее значительно варьирует в зависимости от органа, пола и вида животного (Wilson, 1972- Парина, Калиман, 1978). Повышение уровня фосфорилазы в старости в некоторых органах сопровождается более высоким содержанием фосфорилазы а (Богацкая, Потапенко, 1980), активность которой не зависит от концентрации ряда метаболитов, угнетающих активность фосфорилазы б.

Относительно возрастных изменений активности ферментов, катализирующих гидролитический распад гликогена, известно, что уровень а-амилазы, наиболее высокий в печени неполовозрелых крыс, несколько снижается при достижении половой зрелости и в последующие периоды онтогенеза его изменения мало выражены (Парина, 1972).



Интенсивный фосфоролиз, сохраняющийся в ряде органов стареющего организма, связан с некоторыми свойственными ему особенностями углеводного обмена. Ввиду возрастного снижения в некоторых органах скорости фосфорилирования глюкозы (Парина, 1972), а также уменьшения ее притока в клетки тканей (особенно мышечной) вследствие ослабления проницаемости сосудов и других причин глюкоза как источник энергии в случае необходимости быстрой ее мобилизации становится менее выгодной, чем гликоген.

Его запасы, образующиеся постепенно из поступающей глюкозы (в мышцах это происходит в период функционального покоя), в известной мере освобождают ткань от потребности в непрерывном притоке значительных количеств глюкозы. Особенно важна роль гликогена при высоком уровне функциональной деятельности мышцы, поскольку активность гексокиназы в ней в этот момент угнетается. Падение активности фосфорилазы или отсутствие увеличения ее уровня в печени старого организма могут иметь место в случае усиления в ней процесса глюконеогенеза.

Превращение Г-6-Ф в процессе гликолиза и в дентозофосфатном цикле (ДФЦ) определяется уровнем активности соответствующих ключевых ферментов, лимитирующих скорость процесса в целом. В гликолизе таким ферментом является фосфофруктокиназа (ФФК). Ее активность в сердце крыс и в ряде органов и тканей возрастает в старости, иногда после предварительного снижения в зрелом возрасте (Бoгацкая, 1968- Silberberg et al., 1970- Шабанова и др., 1979).

Это свидетельствует о повышении или сохранении высокого уровня гликолиза в ряде органов стареющего организма. Эти изменения связаны также и с возрастным снижением активности ФДФ-азы. Она вместе с ФФК участвует в регуляции гликолиза как путем повышения активности ФФК, так и путем снижения активности ФДФ-азы (Мильман, Юровицкий, 1974).



Последняя, достигая наиболее низкого уровня в печени во второй половине онтогенеза, обусловливает увеличение выхода ФДФ и, следовательно, интенсивности гликолиза.

Для характеристики регуляции этого процесса в онтогенезе большой интерес представляют изменения активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Несмотря на противоречивость данных об уровне ее активности при старении, согласно результатам большинства работ, она возрастает во многих тканях старого организма (Разумович, 1972- Wilson, 1972- Богацкая, Литошенко, 1975) , иногда после предварительного падения у взрослых животных, иногда оставаясь на том же уровне, что и в молодом возрасте.

Такой характер возрастных сдвигов активности ЛДГ связан с ослаблением с возрастом челночных механизмов, ответственных за окисление цитоплазматического восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (НАД-Н) (Калиман, Нечипуренко, 1978), в том числе и образующегося в результате гликолиза.

Поскольку в данном случае возникают условия для накопления в старости НАД-Н в цитоплазме, способного тормозить скорость гликолиза, повышение или сохранение высокой активности лактатдегидрогеназ в тканях стареющего организма приобретают решающее значение в окислении НАД-Н в реакции восстановления пирувата.

Образующийся лактат включается в процесс глюконеогенеза, интенсивность которого повышается с возрастом и находится на высоком уровне в печени старых животных (Дьяченко, 1968). О возрастных изменениях других путей превращения пирувата известно, что образование из него ацетил-КоА уменьшается вследствие снижения активности пируватдегидрогеназного комплекса в органах старых животных (Дьяченко, 1968).

ПФЦ играет важную роль во взаимосвязи между метаболизмом углеводов и других веществ. В ПФЦ образуются рибозо-5-фосфат и НАДФ-Н, используемый в синтезе жирных кислот и стеринов, а также и в процессах гидроксилирования многих химических соединений эндогенного и экзогенного происхождения.

Активность ключевого фермента ПФЦ — Г-6-ФДГ — в органах животных разного возраста значительно варьирует в зависимости от органа, пола, вида животного и сезона года (Науменко, 1971- Wilson, 1972- Шабанова и др., 1979).

С возрастом, в связи с замедлением темпа роста, уменьшается потребность в рибозо-5-фосфате, используемом для синтеза нуклеиновых кислот, а также в НАДФ-Н для синтеза жирных кислот, интенсивность синтеза которых в старости снижается (Пашкова, Попова, 1970). Можно предполагать, что отмечаемое в ряде случаев повышение активности Г-6-ФДГ в поздние периоды онтогенеза связано с другими путями утилизации НАДФ-Н — окислением ряда эндогенных субстратов (половых и других стероидных гормонов, холестерина и др.).

Наряду с изменениями в путях превращения углеводов, поступающих в организм, в известной мере выяснены возрастные особенности их образования из неуглеводных продуктов. Основным ферментом, лимитирующим скорость этого процесса, является фосфоенолпируваткарбоксикиназа (ФЕПК). Ее активность возрастает в печени белых крыс и достигает высокого уровня у половозрелых животных. В последующие периоды онтогенеза отмечается тенденция к ее дальнейшему повышению (Парина и др., 1974).

Реакция, катализируемая ФЕПК, является тем звеном, через которое в процессы глюконеогенеза включаются лактат и продукты превращения значительной части аминокислот. Это, по-видимому, и определяет известное сходство в направленности возрастных изменений активности ряда ферментов катаболизма аминокислот и ФЕПК. Состояние последующих ферментов глюконеогенеза: Г-6-Ф-азы и ФДФ-азы, активность которых с возрастом падает, не влияет на его интенсивность, поскольку их активность более чем на порядок выше активности ключевого фермента — ФЕПК.

Сохранение в старости больших возможностей печени к новообразованию углеводов согласуется с некоторыми возрастными особенностями как углеводного, так и аминокислотного обмена. Как уже указывалось, ввиду угнетения синтеза белков во второй половине онтогенеза возникают условия для ограничения утилизации аминокислот в синтетических процессах.

Поскольку поступление аминокислот в ткани не может строго контролироваться ввиду изменений, наступающих с возрастом в системах их мембранного транспорта (Мищенко, 1975), важное значение приобретает их катаболизм, интенсивность которого, усиливаясь уже во взрослом организме, увеличивает количество предшественников в синтезе углеводов.

Таким образом, уменьшение с возрастом использования глюкозы клетками ряда органов и тканей, обусловленное падением активности гексокиназы, сопровождается возрастающим в этот период образованием углеводов из аминокислот. Глюконеогенез, интенсивно идущий в печени старых животных, позволяет также быстро утилизировать лактат, образование которого увеличивается при старении.

Тем самым высокий уровень глюконеогенеза в печени старых животных препятствует накоплению лактата в крови и вместе с тем способствует использованию продуктов неполного распада углеводов, образующихся в других органах.