Старение поджелудочной железы. Структура и функциональное состояние инсулярного аппарата

Структура и функциональное состояние инсулярного аппарата

Повышение базального уровня инсулина с возрастом свидетельствует о напряженном функционировании инсулярного аппарата.

В связи с этим для характеристики состояния инсулиновой обеспеченности большое значение имеет знание возрастных особенностей реакций инсулярного аппарата на сдвиги гликемии, т. е. на физиологический раздражитель, требующий синтеза и выброса новых порций гормона.

Биосинтез и секреция инсулина — сложный, многостадийный процесс, регуляция которого осуществляется посредством многих механизмов (Старосельцева, 1976).

Известно, что с возрастом структура инсулярного аппарата претерпевает существенную перестройку. Изменяются количество и размер островков Лангерганса, их клеточный состав, структура стенок капилляров.

Имеются также данные о функциональном напряжении, гиперфункции в-клеток в старости.

На это указывают уплотнение кариоплазмы в-клеток, расширение перинуклеарного пространства, канальцев эндоплазматического ретикулума, набухание митохондрий и просветление их матрикса. Наряду с этим имеют место и дистрофические процессы.

В цитоплазме клеток старых животных появляются вакуолизированные митохондрии, вторичные лизосомы, липидные гранулы, липофусцин (Гацко, 1975- Ступина, Шапошников, 1977). Следовательно, активация секреции инсулина в в-клетках в старости происходит в условиях их существенных возрастных изменений. Все это ограничивает адаптационные возможности инсулярного аппарата и создает предпосылки для нарушения его структуры и функции.

Очевидно, различия в степени истощения инсулярного аппарата с возрастом обусловливают противоречивость данных о его функциональном состоянии. По данным Вагнер и сотр. (Wagner et al., 1977), содержание ИРИ при введении глюкозы в сыворотке людей в возрасте 18—29 лет возрастает примерно в 5 раз, а у людей в возрасте 50—59 лет — в 3 раза.

На этом основании авторы делают вывод о возрастном понижении функции в-клеток. О «недостаточном» ответе секреции инсулина после внутривенного введения малых доз глюкозы свидетельствуют и другие данные (Shimizu et al., 1978). Наряду с этим в ряде работ выявлена значительная гиперинсулинемия в ответ на введение глюкозы, наступающая с возрастом (Heinse, Steinke, 1971- Ливергант и др., 1974- Гацко, 1975). В исследованиях Кульчицкого и Орлова (1977) показано, что характер гиперинсулинемической реакции зависит от состояния толерантности к глюкозе.

Гиперинсулинемический ответ наблюдается у пожилых лиц с нарушенной толерантностью к углеводам и характеризуется высоким и длительным подъемом гликемии во всех точках исследования. Важно подчеркнуть, что гиперинсулинемия в ответ на введение глюкозы наблюдается на фоне значительной гипергликемии. Это свидетельствует о наличии относительной инсулиновой недостаточности, которая, вероятно, и приводит к снижению толерантности к углеводам.

Таким образом, можно полагать, что гиперфункция инсулярного аппарата и повышение уровня инсулина в крови в старости являются приспособительной реакцией, направленной на поддержание метаболизма глюкозы за счет все большего количества гормона. Однако возрастные изменения в инсулоцитах, в активности инсулина, в механизмах регуляции его секреции значительно сужают диапазон адаптации, что особенно проявляется в условиях сахарных нагрузок.

Наряду с гуморальными механизмами контроля секреции инсулина, большое значение имеет центральная, гипоталамическая, регуляция уровня гормона. По современным представлениям, повреждение вентромедиального ядра гипоталамуса приводит к росту содержания инсулина в крови, сопровождающемуся снижением толерантности к глюкозе (Гольдберг и др., 1976).

Этот эффект обусловлен тормозящим влиянием вентромедиального ядра на латеральный гипоталамус, стимуляция которого вызывает усиление секреции инсулина (Стульников, 1976). Как показано Безруковым и Эпштейном (1977), разрушение вентромедиального ядра приводит к большему росту уровня инсулина в крови взрослых крыс по сравнению с тем, что наблюдается у старых.

Это связано с изменением взаимоотношений между отдельными структурами гипоталамуса, регулирующими активность инсулярного аппарата. Проявлением ослабления сдерживающего влияния вентромедиального ядра является менее выраженный рост содержания инсулина после разрушения этой структуры у старых животных.

Следовательно, можно предполагать, что в старости имеет место более высокая активация латерального гипоталамуса, а это в свою очередь ведет к более выраженной стимуляции секреции инсулина. Таким образом, изменения гипоталамической регуляции, с одной стороны, способствуют увеличению содержания инсулина, с другой — ограничению потенциальных возможностей регуляции инсулярного аппарата при сдвигах гликемии.

Важные пути центральной регуляции активности инсулярного аппарата реализуются через синтез соматотропного гормона (СТГ), являющийся антагонистом инсулина, и соматостатин, угнетающий секрецию обоих этих гормонов (Юдаев, Утешева, 1976).

Можно предполагать, что в старости снижается синтез соматостатина. Косвенно об этом свидетельствует повышение с возрастом как инсулина, так и синтез соматотропного гормона, секрецию которых он существенно понижает. Следовательно, недостаточность соматостатинового механизма может быть одной из причин развития снижения толерантности к глюкозе.

Итак, в процессе старения происходит ряд изменений, обусловливающих сдвиги в функциональной активности инсулярного аппарата. При этом нарушения в структуре инсулоцитов, с одной стороны, изменяют их реакцию на глюкозу, с другой — снижают приспособительные возможности инсулярного аппарата.



Изменения гипоталамических взаимоотношений приводят как к росту секреции инсулина, так и к повышению контринсулярных факторов. Иными словами, компенсаторные реакции, направленные на поддержание системы инсулиновой обеспеченности в старости, неизменно нарушают взаимосвязь и взаимодействие ее звеньев.

Таким образом, снижение инсулиновой активности крови в старости в результате ингибирования инсулина, сдвиги в нервных и гуморальных механизмах регуляции функции инсулярного аппарата, снижение его компенсаторных возможностей являются важными факторами, ведущими к нарушению инсулиновой обеспеченности организма.

Реакция тканей на действие инсулина

Наряду с вышеизложенными механизмами, важнейшим звеном, определяющим состояние инсулиновой обеспеченности организма, является реакция тканей на действие гормона. Инсулин обладает широким спектром метаболических воздействий. Эффекты инсулина в тканях реализуются путем контроля интенсивности гликолиза, глюконеогенеза, пентофосфатного пути, липогенеза, биосинтеза РНК и ДНК.

В основе столь многообразных метаболических воздействий инсулина лежит его способность влиять на скорость ферментативных реакций путем воздействия как на сами ферменты, так и на процессы их индукции (Степанова, 1979). Следовательно, от состояния периферических тканей во многом зависит окончательный биологический эффект гормона.

При этом необходимо отметить, что возрастные особенности действия инсулина обусловлены изменениями как активности и секреции самого гормона, так и структурными и метаболическими сдвигами в тканях, наступающими при старении. Все это создает значительные трудности при анализе реакций тканей на действие инсулина. Данные, полученные в этом направлении, разноречивы.

Имеются сведения, что при старении снижается чувствительность диафрагмы и жировой ткани крыс к инсулину (Madar et al., 1974- Czech, 1976). Наряду с этим в других исследованиях не было обнаружено возрастных изменений в чувствительности мышечной и жировой тканей к действию инсулина (Gommers et al., 1977- Jeenjean et al., 1977). Согласно данным третьей группы исследователей, чувствительность тканей к действию инсулина с возрастом растет (Гацко, 1975, 1977).

Надо полагать, что одной из причин подобных противоречий является несопоставимость данных в связи с использованием различных дозировок гормона. Очевидно, при изучении реакции на действие инсулина следует исходить из так называемого закона силовых отношений и определять эффекты на введение гормона в широком диапазоне доз — от пороговых до максимальных.

Подобный подход позволяет выделить 2 особенно важных в возрастном плане понятия — «чувствительность» и «реакционная способность». Чувствительность определяется по максимальной (пороговой) дозе гормона, которая вызывает специфический ответ ткани.

Реакционная способность — это величина ответной реакции на оптимальные дозы гормона. При использовании подобного подхода удалось установить неоднозначные изменения этих параметров. Оказалось, что чувствительность тканей к действию инсулина растет.



Установлено, что меньшие дозы инсулина вызывают пороговые изменения уровня сахара в крови, величины мембранного потенциала клеток, ионные сдвиги, изменения гемодинамики у старых животных, биоэлектрической активности мозга у пожилых людей (Белоног, 1977- Мартыненко, 1977- Шевчук, 1977- Фролькис, 1977).

Надо отметить, что повышение чувствительности тканей к инсулину в условиях снижения его биологической активности носит приспособительное значение, так как способствует поддержанию эффективности действия инсулина. Вместе с тем, согласно вышеприведенным данным, реакционная способность тканей в старости падает.

Это выражается в том, что при увеличении дозы вводимого инсулина более выраженные сдвиги изучаемых показателей отмечаются у взрослых животных. Следовательно, в старости сокращается возможный диапазон изменений обмена и функций в ответ на введение гормона. Это снижение реакционной способности тканей к инсулину усугубляет недостаточность инсулиновой обеспеченности.

Необходимо учитывать, что в условиях гипергликемии для утилизации глюкозы необходимо более значительные ответные реакции тканей, чем те, которые возникают при действии пороговых доз гормона. Поэтому в подобных ситуациях ведущее значение приобретает не рост чувствительности, важный для сохранения лишь базального уровня регуляции, а реакционная способность тканей к инсулину.

Снижение реакционной способности тканей к действию инсулина с возрастом может быть обусловлено несколькими причинами. Одна из них — изменения в специфическом рецепторном аппарате, который трансформирует действие гормона на субклеточные уровни. Согласно существующим данным, число инсулиновых рецепторов с возрастом уменьшается (Freeman et al., 1973- Olefsky, Reaven, 1975)- снижается, как известно, и количество активных клеток.

Все это может служить объяснением снижения реакционной способности тканей к действию инсулина. Значительную роль может играть и изменение активности гексокиназы. Известно, что гексокиназа является ключевым ферментным комплексом, инициирующим метаболизм глюкозы в тканях под действием инсулина (Ильин, 1967).

Показано, что у старых животных снижается активность инсулинчувствительных изоферментов гексокиназы (II и IV типы) в жировой ткани и печени. При этом уменьшение активности гексокиназы IV (глюкокиназы) свидетельствует о снижении способности печени регулировать уровень гликемии, особенно в условиях повышенной концентрации глюкозы в крови (Литошенко, 1977).

Таким образом, компенсация низкой эффективности инсулина за счет повышения чувствительности тканей к горному приводит к снижению их реакционной способности. Это является еще одной причиной развития недостаточности системы инсулиновой обеспеченности организма в старости. Снижение уровня инсулиновой регуляции, приводящее к понижению толерантности к глюкозе, оказывает значительное влияние на метаболические процессы, а изменения последних могут влиять на инсулиновую обеспеченность.

Изменения инсулиновой обеспеченности и обмена веществ

Существование большого числа точек приложения действия инсулина обусловливает сложность и многообразие нарушений метаболизма, которые могут возникать в условиях развивающейся в старости относительной инсулиновой недостаточности.

Развитие относительной инсулиновой недостаточности приводит прежде всего к нарушению утилизации глюкозы в мышечной, а также в печеночной ткани. Замедление мембранного транспорта глюкозы, по-видимому, играет определяющую роль в снижении при старении ее окислительных превращений и повышении значения гликогенолиза в процессах генерации энергии.

В результате этого в сердце, скелетной мышце, печени снижается содержание гликогена. Падение содержания этого резервного углевода может быть связано и со снижением в процессе старения его синтеза в результате падения активности уридиндифосфат-глюкозо-глюкозилтрансферазы (УДФГ-глюкозилтрансферазы) — регуляторного фермента системы синтеза гликогена, индуцируемого инсулином.

Снижение активности инсулинзависимых изоферментов гексокиназы (II и IV), с одной стороны, нарушает поддержание печенью постоянства уровня сахара в крови, с другой — процессы синтеза жирных кислот и триглицеридов в жировой ткани. Последнее возможно вследствие снижения скоростд фосфорилирования глюкозы, снижения активности Г-6-ФДГ и пула восстановленных НАДФ.

Таким образом, снижение инсулиновой обеспеченности организма, вызывая сдвиги в обмене углеводов, способствует развитию нарушений липидного обмена. Это вызывает нарушение в старости цикла глюкоза жирные кислоты, в связи с чем на фоне ослабления поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями происходит накопление жирных кислот в крови.

Последнее обстоятельство может быть обусловлено снижением скорости этерификации свободных жирных кислот в жировой ткани, их избыточной мобилизацией и возрастным снижением интенсивности их окисления. Совокупность этих сдвигов ведет к накоплению в крови при старении свободных жирных кислот (СЖК). В свою очередь вызванный инсулиновой недостаточностью рост концентрации жирных кислот способствует, в силу их контринсулярного действия, снижению биологической эффективности инсулина.

Это приводит к развитию затяжных сдвигов гликемии и тем самым стимулирует развитие гиперинсулинемии. Нарушения инсулиновой обеспеченности, приводя к изменениям интенсивности энергетических процессов, могут обусловливать недостаточное использование ацетоуксусной кислот. Это в свою очередь может приводить к усилению синтеза холестерина (Полякова, 1977).

Накоплению холестерина, в условиях снижения инсулиновой обеспеченности, может способствовать и усиление глюконеогенеза, являющееся одной из основных причин избыточного синтеза холестерина из ацетил-КоА (Кендыш, 1976). Это, а также увеличение содержания триглицеридов вызывают повышенное образование в печени липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности, в составе которых эти вещества поступают в кровоток.

В то же время в-липопротеиды, как и свободные жирные кислоты, являются негормональными антагонистами инсулина. Необходимо подчеркнуть еще одно обстоятельство. В старости, а также при сахарном диабете, атеросклерозе, ожирении очень часто обнаруживаются повышение уровня иммунореактивного инсулина и вместе с тем признаки биологической недостаточности гормона, выражающиеся в снижении толерантности к углеводам.

Можно полагать, что однозначность метаболических нарушений в старости и при этих заболеваниях обусловлена относительной (или абсолютной) инсулиновой недостаточностью, развившейся как следствие нарушений в системе инсулиновой обеспеченности.

Анализ механизмов возрастных изменений метаболизма свидетельствует о важной роли развивающейся при старении относительной инсулиновой недостаточности в одновременных и последовательных нарушениях обмена углеводов и липидов в старости.

При этом формируется своеобразный порочный круг: сдвиги в углеводном обмене приводят к нарушению метаболизма липидов, изменения которого создают условия для усиления внепанкреатической инсулиновой недостаточности.

В основе развития недостаточности системы инсулиновой обеспеченности организма в старости лежит сложный комплекс панкреатических и внепанкреатических факторов. На основании анализа приведенных факторов причинно-следственные связи развития этих нарушений можно представить следующим образом.

Увеличение содержания ингибиторов, возрастание роли контринсулярных факторов приводят к снижению биологической активности инсулина. Наступающие в связи с этим гликемические сдвиги активируют функцию в-клеток и ведут к усиленному синтезу и выделению инсулина.

Активация измененных с возрастом в-клеток приводит к их гиперфункции, а вслед за этим и к истощению функциональных возможностей инсулярного аппарата. Можно полагать, что гиперфункция инсулярного аппарата в условиях его значительных возрастных изменений способствует появлению в крови малоактивных форм инсулина (проинсулин, В-цепь).

Это приводит к дальнейшему снижению биологической эффективности гормона. Возникающий порочный круг усугубляется развивающимися в связи с инсулиновой недостаточностью сдвигами в липидном обмене, в содержании в-липопротеидов и жирных кислот, которые сами по себе подавляют активность инсулина.

Все эти панкреатические и внепанкреатические нарушения усугубляются изменениями центральной нервной регуляции функции поджелудочной железы, снижением реакционной способности периферических тканей к инсулину. Совокупность этих изменений выражается в нарушении толерантности к углеводам, увеличении частоты заболеваемости в старости.

При этом необходимо подчеркнуть, что система инсулиновой обеспеченности организма неодинаково изменяется с возрастом у различных людей: у одних — длительно сохраняется ее надежность, у других — прогрессивно нарастает инсулиновая недостаточность, способствуя развитию атеросклероза, диабета, ожирения.