Старение нервной системы. Афферентные влияния

Афферентные влияния

Совершенство регуляции метаболизма и функции достигается благодаря тому, что высшие вегетативные центры постоянно информируются о состоянии внутренней среды организма.

Было показано, что афферентные сигналы от висцерорецепторов передаются по блуждающему нерву и симпатическим путям.

Рефлексы от сосудистых механорецепторов и хеморецепторов, прежде всего от дуги аорты и каротидного синуса, играют важную роль в регуляции гемодинамики и дыхания.

При старении рефлексы с сосудистых рецепторов изменяются неравномерно: чувствительность хеморецепторов растет, а механорецепторов снижается (Щеголева, 1966- Фролькис, 1970). Было показано, что существует 2 группы хеморецепторов: одни чувствительны к гипоксическим веществам, другие — к холиномиметическим.

У старых животных меньшие дозы гипоксических и холиномиметических веществ вызывают возбуждение хеморецепторов различных сосудистых областей. Наряду с повышением чувствительности в старости наблюдается быстрая истощаемость рефлексов с хеморецепторов при их длительной стимуляции.

При старении ослабляется афферентная сигнализация, идущая с механорецепторов.

Так, в опытах с прямой регистрацией электрической активности в афферентных волокнах блуждающего нерва Фролькис и Щеголева (1963) показали ослабление рефлексов с механорецепторов легких. У старых кроликов при спокойном дыхании достоверно снижена амплитуда импульсов — 15.5±1.1 мкВ (у взрослых — 24.5±2.1 мкВ). Повышение давления в легких приводило к усилению электрической активности в блуждающем нерве, переходу залповой импульсации в сплошную и рефлекторному снижению кровяного давления.

У старых кроликов усиление потенциалов в блуждающем нерве, появление сплошной импульсации возникают при больших величинах внутрилегочного давления (61±4.1 мм вод. ст.), чем у взрослых (37.5±4.9 мм вод. ст.), что указывает на ослабление с возрастом реакций с механорецепторов легких. У старых людей рефлекс Германа—Геринга (падение кровяного давления и частоты сокращений сердца после надавливания на область каротидного синуса) менее выражен, чем у взрослых.

На ослабление рефлексов с механорецепторов сосудов указывают также результаты исследований изменения кровяного давления и деятельности сердца при ортостатической пробе, входе которой более выраженные сдвиги отмечены у испытуемых пожилого и старческого возраста (Strandall, 1964- Johnson et al., 1965).

Ослабление рефлексов с механорецепторов сосудов является одной из причин затяжных изменений кровяного давления при различных гемодинамических реакциях в старости. Ослабление этого очень важного механизма обратной связи в регуляции гемодинамики в старости ведет к развитию артериальной гипертонии у пожилых и старых людей. С возрастом рефлексы с механорецепторов желудка и кишечника также ослабляются (Якименко и др., 1972).

Обмен медиаторов

В механизмах возрастных изменений состояния регуляции вегетативных функций организма существенную роль играют сдвиги в обмене медиаторов вегетативной нервной системы, которые осуществляют передачу информации на эффекторные клетки.

В литературе накоплен большой фактический материал о медиаторной роли норадреналина (НА), дофамина (ДА), серотонина (СT), ацетилхолина (АХ), гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Эти вещества регулируют по сути дела все основные функции и виды обмена не только сформировавшегося организма, но и на самых ранних, еще донервных этапах его эмбрионального развития (Бузников, 1967).

Надежность медиаторной передачи регуляторных влияний обеспечивается системами синтеза медиатора, его выделения в синаптическую щель, взаимодействия со специфическим рецептором и прекращения биологического действия. В старости происходят изменения во всех этих звеньях, причем величина наблюдаемых сдвигов неравномерна в разных органах.

Ацетилхолин

Синтез ацетилхолина осуществляется в ходе переноса ацетила с ацетилКоА на холин, который катализируется ферментом холинацетилтрансферазой (ХАТ- КФ 2.3.1.6). По данным Мак-Гира и сотр. (McGreer et al., 1971), активность этого фермента достоверно снижается в стволе мозга 24—28-месячных крыс по сравнению с его уровнем у 7-месячных.

В ткани верхнего шейного симпатического ганглия крыс с возрастом снижается также активность ХАТ, которая у 1-месячных животных равна 20.9±5.7 мг АХ в 1 г ацетонового порошка ткани ганглия за 1 ч (143±39 мкмоль*г-1*ч-1), у 8—10-месячных — 15±6.1 мг*г-1*ч-1 (103±41.8 мкмоль*г-1*ч-1), у 28—32-месячных — 11.4±1.7 мг*г-1*ч-1 (78±11.6 мкмоль*г-1*ч-1) (Дупленко, 1968).

В отделах головного мозга 50-летних людей по сравнению с 20-летними также показано снижение активности ХАТ: на 35.5% в таламусе и на 65.7% в зрительной коре (McGeer, McGeer, 1975). В седалищном нерве старых крыс холинацетилтрансферазная активность на 28.4% ниже, чем у молодых (Верхратский, 1970). В предсердиях старых крыс активность ХАТ достоверно ниже, чем у взрослых.

В то же время в желудочках сердца и икроножной мышце старых крыс активность этого фермента находится на таком же уровне, как и у взрослых животных (Верхратский, 1970). Следует отметить, что несмотря на снижение интенсивности синтеза ацетилхолина в предсердиях, в состоянии покоя уровень АХ в них у взрослых и старых крыс одинаковый.

Явления недостаточности системы синтеза проявляются при стимуляции ее деятельности, что достигалось раздражением блуждающего нерва. В этих условиях уровень ацетилхолина в предсердиях взрослых крыс растет, а у старых — падает (рис. 67). Такое явление — сужение функциональных возможностей системы — характерно для старости.




Физиологический эффект ацетилхолина определяется не только его количеством, выделившимся в синаптическую щель, но и интенсивностью его инактивации и реактивности холинорецепторов. Как известно, прекращение биологического действия АХ осуществляется его гидролизом, который катализируется ацетилхолинэстеразой (АХЭ- КФ 3.1.1.7) и неспецифической холинэстеразой (нсХЭ- КФ 3.1.1.8)- при этом образуются холин и уксусная кислота.

При старении активность АХЭ и нсХЭ неравномерно изменяется в разных органах и тканях.

Сведения об изменениях холинэстеразной активности в отделах мозга при старении разноречивы. Так, Саморайский и сотр. (Samorajski et al., 1971) не нашли различий в активности АХЭ головного мозга старых и молодых мышей линии G57BL/10. Незначительное снижение активности АХЭ отмечено в хвостатом теле мозга 28-месячных крыс линии Вистар по сравнению с активностью этого фермента в том же отделе мозга у 15-месячных животных (McGeer et al., 1971), а также в переднем мозге и коре 24-месячных крыс по сравнению с 3-месячными (Hollander, Barrows, 1968).

По данным Дупленко (1968), интенсивность гидролиза ацетилхолина в ткани верхнего шейного симпатического ганглия старых крыс снижена на 77 % по сравнению с уровнем этого показателя у взрослых. У людей в возрасте 14, 46—68, 70—90 лет через 12 ч после смерти Саморайский и Ролстейн (Samorajski, Rolsten, 1973) не обнаружили существенных изменений активности АХЭ во фронтальной коре, хвостатом теле и путамене.

В то же время Мак-Гир и Мак-Гир (McGeer, McGeer, 1975), исследовав мозг людей в возрасте 20 и 50 лет, сообщили о значительном снижении активности АХЭ в прямой извилине (на 85.1%), медиальном коленчатом теле (на 59.8%), средней височной извилине (на 53.4%) у лиц старшей возрастной группы. В эффекторных органах при старении также происходят неравномерные изменения холинэстеразной активности.

В опытах на крысах трех возрастных групп (20, 180 и 840 дней) Вертолини и сотр. (Bertolini et al., 1960) показали, что у 180-дневных животных по сравнению с 20-дневными холинэстеразная активность снижена в печени на 30.8%, в легких — на 42.23%, в почках — на 0.72%, но повышена в скелетных мышцах на 22.12% и в сердце — на 22.28%. У старых животных во всех исследованных органах холинэстеразная активность снижена: в печени на 12.91%, почках — на 47.15%, легких — на 53.26%, скелетной мышце — на 56.64%, сердце — на 86.94%.



В опытах на 1-, 6—10- и 26—28-месячных крысах Фролькис (1970) также получил снижение холинэстеразной активности в органах старых животных. По увеличению сдвига органы можно расположить в следующей по следовательности: предсердия, мозг, миокард, надпочечники, яичники, слюнная железа, скелетная мышца, поджелудочная железа.

За таким валовым снижением холинэстеразной активности скрываются неравномерные изменения АХЭ и нсХЭ. При определении активности этих ферментов в отделах сердца 1-, 6—8-и 26—28-месячных крыс оказалось, что в предсердиях активность АХЭ снижается на протяжении жизни животного, тогда как активность нсХЭ сохраняется такой же высокой у старых крыс, как и у животных младших возрастных групп. В правом и левом желудочках сердца активность обоих ферментов снижается с возрастом.

В икроножной мышце активность АХЭ у 1-месячных и взрослых крыс находится на одинаковом уровне, а у старых она снижена на 42%. Активность нсХЭ резко падает в первую половину онтогенеза и остается на таком же низком уровне у старых животных. В почках при старении не изменяется активность АХЭ, но отчетливо снижается активность нсХЭ. В отделах кишечника старых крыс активность АХЭ и нсХЭ находится на таком же уровне, как и у взрослых.

Описанные сдвиги в обмене АХ у старых животных могут существенно воздействовать на передачу холинергических влияний. Так, возникновение у старых животных пороговой брадикардии при более сильном раздражении блуждающего нерва, чем у взрослых, можно объяснить не только морфологическими изменениями холинергических терминалей, но также снижением интенсивности синтеза ацетилхолина в предсердиях и сохранением активности нсХЭ, которая играет ведущую роль в инактивации АХ в сердце (Ord, Thompson, 1950- Rombach et al., 1966).

Эти изменения в обмене ацетилхолина приводят к тому, что выделившиеся при раздражении блуждающего нерва старых животных меньшие количества АХ гидролизуются так же интенсивно, как и у взрослых, что еще больше ослабляет холинергический эффект. Высокая активность нсХЭ в предсердиях старых животных может быть одной из причин отсутствия возрастной разницы в дозах ацетилхолина, вызывающих пороговую брадикардию, тогда как снижение ее активности в желудочках старых животных обусловливает изменения сердечного выброса на меньшие дозы АХ.

Повышение чувствительности сосудов конечности и почки к ацетилхолину у старых животных коррелирует со снижением холинэстеразной активности, а отсутствие изменений с возрастом чувствительности сосудов кишечника к АХ — с одинаковым уровнем холинэстеразной активности в отделах кишечника взрослых и старых крыс.

Норадреналин

Как известно, основным медиатором адренергических влияний является норадреналин. За последние 20 лет выяснены пути биосинтеза и превращения НА, механизмы взаимодействия с рецепторными образованиями клетки, роль в регулировании процессов обмена, значение в формировании генерализованных реакций организма (см. обзоры: Авакян, 1977- Глебов, Крыжановский, 1978).

Следует отметить, что по сравнению с огромной литературой, посвященной изучению обмена и физиологической роли норадреналина, исследование его обмена в старости занимает незначительное место. Вместе с тем вышеприведенный фактический материал указывает на то, что в старости существенно изменяются адренергические реакции, возникающие при раздражении симпатических нервов или введении НА.

В механизме этих изменений немаловажную роль могут играть сдвиги в обмене адренергического медиатора. При анализе механизма действия норадреналина следует учитывать,- что в отличие от ацетилхолина выделившийся НА диффундирует из синаптической щели, а также в ходе метаболизма превращается в ряд продуктов, обладающих специфическим биологическим действием.

Следует иметь также в виду, что в адренергических реакциях целостного организма принимает участие и А, выделяющийся из мозгового вещества надпочечников. В крови обследуемых 60—75 лет по сравнению с 20—35-летними концентрация суммарных катехоламинов снижена (Фролькис и др., 1975).

Это происходит за счет значительного (в 6 раз) снижения концентрации норадреналина (0.916±0.034 мкг/л, или 5.4±0.201 нмоль/л, у молодых, 0.148±0.032 мкг/л, или 0.9±0.189 нмоль/л, у пожилых обследуемых), хотя концентрация А в крови людей старшей возрастной группы даже несколько выше (0.545±0.019 мкг/л, или 3.0±0.104 нмоль/л), чем у молодых (0.470±0.025 мкг/л, или 2.6±0.188 нмоль/л- р < 0.05). Снижение уровня НА в крови у пожилых может указывать на ослабление симпатических влияний в этот возрастной период.

Обращает на себя внимание тот факт, что у долгожителей 90—100 лет уровень норадреналина выше (0.324±0.085 мкг/л, или 1.9±0.502 нмоль/л), чем в группе 60—75 лет, тогда как концентрация А у них снижена (0.426±0.034 мкг/л, или 2.3±0.186 нмоль/л- р < 0.01). Отмеченные сдвиги в содержании катехоламинов в крови приводят и к изменениям суточной экскреции их с мочой.

При сопоставлении двух групп обследуемых — 20—35 и 60—75 лет — отмечено достоверное снижение у лиц пожилого возраста суточной экскреции НА (11.86±1.5 и 4.88±0.8 мкг, или 70±8.9 и 29±4.7 нмоль, соответственно), ДОФА (33.73±3.16 и 18.77±3.95 мкг, или 171±16 и 95±20 нмоль) и одного из метаболитов катехоламинов — ванилилминдальной кислоты (4.03±0.33 и 1.79±0.15 мг, или 20±1.7 и 8±0.7 мкмоль). Суточная экскреция с мочой А снижается незначительно (3.63±0.45 и 2.60±0.62 мкг, или 20±2.5 и 14±3.4 нмоль), а ДА — не изменяется ((300.14±51.87 и 334.33±27.5 мкг, или 1.9±0.34 и 2.2±0.18 мкмоль).

Приведенные изменения содержания катехоламинов в крови и моче отражают возрастные изменения их обмена. Как известно, синтез норадреналина состоит из ряда последовательных этапов от исходного продукта тирозина, который при участии тирозингидроксилазы переходит в ДОФА, который в свою очередь декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот, превращаясь в дофамин.

В результате в-гидроксилирования последнего дофамин-в-оксидазой образуется НА. При старении в разной степени и неравномерно в разных органах снижается активность всех ферментов, катализирующих синтез норадреналина.

Так, активность тирозингидроксилазы в участках мозга 50-летних людей по сравнению с таковой 20-летних снижается в хвостатом теле на 39 %, путамене на 48%, миндалине на 61%, а активность декарбоксилазы ароматических L-аминокислот соответственно ниже в черной субстанции на 49.4%, путамене на 54.2%, миндалине на 71.5%, перфорированной субстанции на 94.5% (McGeer, McGeer, 1975).

В сердце крыс также отмечено снижение активности этого фермента (Gey et al., 1965). Наибольшее снижение в старости отмечено для активности дофамин-в-оксидазы, которое обнаружено в сердце старых крыс (Gey et al., 1965) и в сыворотке крови людей 50—90 лет (Goldstein et al., 1971). Гей и сотр. (Gey et al., 1965) полагают, что снижение интенсивности в-гидроксилирования дофамина является основным звеном, лимитирующим синтез НА в старости.

При старении происходят неравномерные изменения активности КОМТ (КФ 2.1.17.6.) и МАО (КФ 1.4.3.4.) - основных ферментов дальнейшего обмена норадреналина. Если активность КОМТ при старении не изменяется (сердце крысы — Gey et al., 1965) или снижается (фронтальная кора, гиппокамп, гипоталамус, миндалина мыши линий G57BL/6, DBA/2J — Eleftheriou, 1975), то активность МАО с возрастом растет и в участках мозга (Samorajski, Rolsten, 1973) и в отделах сердца (Верхратский, 1965- Gey et al., 1965), что может указывать на доминирование моноаминоксидазного пути обмена НА в старости.

Следует отметить, что ферментативные превращения норадреналина не играют решающей роли в прекращении его физиологического действия, как это происходит с АХ, ферментативный гидролиз которого холинэстеразами снимает холинергические влияния.

В основе механизма прекращения физиологического действия НА лежит процесс активного удаления медиатора из сферы реакции с адренорецептором. Этот процесс происходит в области адренергических терминалей, которые имеют специальную транспортную систему обратного захвата, переносящую норадреналин против градиента концентрации внутрь терминалей (Iversen, 1974).

В старости снижается интенсивность обратного захвата НА адренергическими терминалями сердца (Верхратский, Леонтьева, 1969), что может существенно удлинить время взаимодействия выделившегося или введенного норадреналина с адренорецепторами. В опытах на старых и взрослых крысах было показано, что элиминация введенного НА из крови у старых животных также значительно замедлена (рис. 68- Фролькис и др., 1975).


Отмеченные сдвиги обусловливают затяжной характер течения адренергических реакций в старости. Возрастные изменения процессов синтеза и инактивации норадреналина во многом определяют особенности функциональных сдвигов эффекторных органов на адренергические влияния. Возрастные изменения функционального состояния ВНС, будучи сами по себе вторичными по отношению к старческим изменениям ее клеток, могут существенно влиять на темп, характер и выраженность старения целостного организма.