Роль обмена веществ в механизме старения

Видео: #6 Биология. Обмен веществ и энергии в клетке

Один из важных путей познаний механизмов старения — изучение особенностей обмена веществ на разных этапах онтогенеза.
Это в первую очередь относится к изучению возрастных особенностей обмена белков, с которыми связаны фундаментальные свойства жизни и с помощью которых реализуется генетическая информация.

Углеводы и жирные кислоты служат основными источниками энергии, необходимой для обеспечения всех процессов жизнедеятельности. Наконец, белки и липиды участвуют в построении мембран, регулирующих транспорт веществ в клетку.

Обмен белков

Исследователи выделяют несколько видов белкового синтеза, связанных с разными биологическими явлениями: синтез роста, обусловленный приростом массы тела и отдельных органов- возбужденный или восстановительный синтез, вызванный частичной утратой организмом белков при разных воздействиях- функциональный синтез, отражающий образование экспортируемых из органа белков, обусловленный его функцией, и наконец — синтез самообновления, связанный с постоянным распадом и ресинтезом белков, т. е. с их динамическим состоянием в организме (Нагорный и др., 1963- Парина, 1967).

Наиболее глубокие возрастные изменения свойственны синтезу роста, интенсивность которого очень резко падает в начале постнатального онтогенеза. Аналогичным образом изменяется и восстановительный синтез, значительно слабее выражены возрастные изменения функционального синтеза и синтеза самообновления.

Так, сравнительно мало изменялось обновление тотального белка тела людей при сравнении возрастных групп 67—91 год и 18—25 лет (Uauy et al., 1978). Отсутствовали различия во включении меченых аминокислот в суммарный белок срезов мозга мышей в возрасте от 5 до 24 мес (McMartin, Schedlbauer, 1975), а также в суммарный белок печени (Ove et al., 1972) и белки митохондриальной фракции разных органов (Menzies, Gold, 1971- Литошенко, 1977а) молодых и старых крыс в опытах in vivo. Скорость обновления белков митохондрий, микросом и лизосом в печени крыс снижалась в возрасте 4—6 мес и впоследствии изменялась мало (Comolli et al., 1972).

Снижение скорости синтеза белка (по включению метки) наблюдалось в культуре тканей гепатоцитов, полученных у одномесячных, шестимесячных и годовалых крыс, тогда как у 18-месячных животных интенсивность включения была такой же, как и в годовалом возрасте (Ricca et al., 1978). Примером крайнего разнообразия возрастных изменений белкового синтеза являются данные о включении меченых аминокислот в суммарный белок разных органов крыс возраста 11, 40 и 89 нед (Kanungo et al., 1970).

Скорость синтеза некоторых белков может быть одинаковой в молодом и старом организме, на что указывают данные исследований тубулина мозга (McMartin, Schedlbauer, 1975) и ферритина печени (Ove et al., 1972).

Синтез же сывороточного альбумина в печени к старости повышается (Obenrader et al., 1974), но этому предшествует падение его интенсивности, что следует из данных об образовании этого белка в гепатоцитах молодых, зрелых и старых крыс (Van Bezooijen et al., 1976).

Время полураспада йодированного сывороточного альбумина у мышей резко снижалось в начале онтогенеза, а затем возрастало в старости- тот же показатель обмена иммуноглобулина, снижаясь к годовалому возрасту, продолжал падать у самцов и не изменялся у самок (Quinn et al., 1973).

Ценный источник сведений о возрастных изменениях синтеза индивидуальных белков — изучение синтеза ферментов. При изучении динамики восстановления активности каталазы в печени и почках мышей разного возраста после введения им 3-амино-1,2,4-триазола — вещества, разрушающего данный фермент, установлено, что интенсивность его синтеза наиболее низкая у старых мышей (Baird, Samis, 1971).

Интенсивность синтеза РНК-полимераз А и Б в печени несколько повышалась у молодых половозрелых крыс, а затем снижалась почти до исходного уровня (Зильберман, Паскевич, 1977). Анализ возрастных изменений синтеза белков приводит к заключению, что интенсивность его в целом снижается в онтогенезе главным образом за счет угнетения синтеза, связанного с ростом организма, накопления в нем медленно обменивающихся белков и, наконец, за счет угнетения синтеза ряда индивидуальных белков.

Изменения интенсивности образования последних вносит в количественном отношении малый вклад в общее снижение уровня этого процесса при старении, но падение интенсивности образования единичных белков может сыграть большую роль в нарушении функций организма в старости.

Исследования индукции ферментов, а также разных форм восстановительного синтеза (Парина, 1967) свидетельствуют о том, что возрастные изменения синтетических процессов являются в основном результатом действия факторов регуляции, контролирующих концентрацию каждого белка в ткани в соответствии с генетической программой развития организма.

Качественные изменения белков при старении подробно изложены в обзоре Ротштейна (Rothstein, 1975). На основании результатов преципитации ферментов специфическими антителами, изучения их активности, кинетических и других свойств показано, что у старых уксуснокислых нематод, а также в стареющих культурах фибробластов и в некоторых тканях старых животных имеются молекулы ферментов, частично или полностью утратившие свою активность и более чувствительные к нагреванию.

Такие результаты получены при изучении изоцитратлиазы, альдолазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Однако они не всегда однозначны и в некоторых случаях качественные различия ферментов тканей молодых и старых животных проявляются мало (альдолаза мышц). Данные, полученные в последующих исследованиях, также оказались довольно противоречивыми.

Так, очищенные препараты альдолазы мышц сердца старых (30-месячных) мышей имели более низкую активность, чем выделенные у трехмесячных животных, но характеризовались одинаковой термочувствительностью (Chetsanga, Liskiwskyi, 1977).

Вместе с тем не обнаружены различия в активности того же фермента, выделенного из печени старых и молодых крыс (Anderson, 1976). Дальнейшее изучение ферментов нематод показало, что у старых особей частично снижалась активность очищенного препарата энолазы (Rothstein, Sharma, 1978), РНК- и ДНК-полимераз и фактора элонгации I (Bolla, Brot, 1975).



По поводу причин указанных выше изменений в цитируемых работах высказываются разные предположения. Согласно одному из них, падение биологической активности ферментов отражает нарушение молекулярной структуры, возникающее в процессе их синтеза вследствие накопления «ошибок».

В основу других представлений положена возможность изменений структуры молекул белков, наступающих после их синтеза, в процессе функционирования. Благоприятной почвой для возникновения таких постсинтетических нарушений молекулярной структуры и функции является замедление процесса обновления белков. Чем дольше «живет» молекула, тем больше возможностей ее изменений за счет действия неблагоприятных факторов (Rothstein, 1975).

Вместе с тем данные ряда работ свидетельствуют об отсутствии качественных изменений белков при старении. Выше уже указывалось на сохранение у старых крыс активности молекул мышечной альдолазы на уровне, свойственном молодым животным. Аналогичные результаты были получены при исследовании фруктозо-1,6-дифосфатазы (ФДФ-азы) печени крыс (Klefenz, Rotstein, 1976), амилазы слюны (Helfman, Price, 1974), Г-6-ФДГ печени мышей (Yagil, 1976).

По-видимому, для решения проблемы о роли качественных изменений белков в процессе старения и их механизмов необходимы дальнейшие исследования, в которых следует учесть возможность элиминации дефектных молекул белков при участии протеолитических ферментов.

Катаболизм белков изучен в онтогенезе в меньшей мере, чем их синтез, что в значительной степени связано с ограниченностью сведений о ферментах тканевого протеолиза. Данных о возрастных изменениях активности протеиназ, разделяемых на основании значений рН, оптимальных для их активности, недостаточно для того, чтобы в полной мере представить особенности деградации тканевых белков в онтогенезе.

Активность кислых и нейтральных протеиназ по-разному изменяется с возрастом, а направленность и глубина этих изменений иногда варьируют в зависимости от свойств белков-субстратов (Парина, 1967). Результаты более поздних работ также указывают на разный характер изменений активности клеточных протеолитических ферментов при их старении.

Так, в мозге и печени крыс отмечено быстрое повышение активности протеиназ в первые 4 мес жизни, а второе, менее выраженное, — в старости (Umano, Bregge, 1969). Наряду с этим обнаружено снижение активности кислой и нейтральной протеиназ в печени старых крыс (Wiederanders et al., 1976) и значительное повышение активности лизосомального катепсина в печени, диафрагме и сердце старых животных (Gomolli et al., 1972) по сравнению с тем, что наблюдается у молодых животных.

Константа скорости распада каталазы в печени крыс повышалась с возрастом, достигая максимума у двухгодовалых животных, а затем несколько снижалась. В почках же обнаруживались значительные колебания этого показателя и направленность его изменений при старении была выражена менее четко. Эти факты свидетельствуют о глубоких различиях в характере возрастных изменений активности протеолитических ферментов, выполняющих разные функции в метаболизме клетки, а также о различиях в возрастных изменениях распада отдельных белков в зависимости от их локализации.

Оценивая наблюдаемое в ряде случаев снижение протеолитической активности в старости, сопряженное с ослаблением синтеза отдельных белков, следует подчеркнуть, что оно может способствовать сохранению определенного уровня их концентрации в клетке.

Что же касается повышения активности некоторых ферментов тканевого протеолиза в поздний период онтогенеза, то его можно рассматривать как приспособление организма, направленное на разрушение белков с измененной структурой и таким образом предотвращающее их накопление в старости.

Наконец, повышение активности некоторых специфических протеиназ, а следовательно, и ускоренный распад определенных белков, приводящий к падению их концентрации в клетке, может быть одним из механизмов реализации генетически детерминированного ослабления функций и в целом жизнедеятельности организма в старости.

Пути превращения аминокислот меняются в процессе постнатального развития организма. Ведущая роль в этих сдвигах принадлежит состоянию процессов белкового синтеза в разные периоды онтогенеза. Вначале в связи с высокими темпами роста основная масса аминокислот используется не только для построения белков, но и для образования предшественников синтеза нуклеиновых кислот или некоторых простетических групп белков.

Поэтому после рождения относительно низка активность аминотрансфераз, глутаматдегидрогеназы, а также многих ферментов, катализирующих специфические пути катаболизма отдельных аминокислот. Активность этих ферментов повышается по мере развития организма, падения темпов его роста и соответственно белкового синтеза (Парина, Калиман, 1978).

С возрастом организм приобретает способность удалять избыток аминокислот, неутилизированных при синтезе биополимеров, а также шире использовать аминокислоты для энергетических процессов, образования углеводов, жиров и некоторых других веществ. Эта способность в основном сохраняется в старости в разной степени по отношению к различным аминокислотам.

Соответственно интенсивности катаболизма аминокислот изменяется с возрастом деятельность систем, участвующих в депонировании аммиака и синтезе мочевины. Активность аргининсукцинатсинтетазы — ключевого фермента цикла Кребса—Гензелейта, определяющая скорость ее образования в целом, повышается вскоре после рождения до уровня, свойственного взрослым животным, и сохраняется на этом уровне в старости (Филатова, Шевкина, 1977).

Что же касается утилизации аммиака для синтеза глутамина, то интенсивность этого процесса в некоторых органах возрастает в начале онтогенеза и после достижения максимума у взрослых животных в большей или меньшей степени снижается в старости (Гордиенко, 1974).

Из приведенных выше сведений видна связь между направленностью возрастных изменений обмена белков и отдельных метаболических путей обмена аминокислот, а также зависимость этих изменений от некоторых биологических особенностей индивидуального развития организма, в частности от состояния темпов роста и дифференцировки. В то же время изменения в отдельных звеньях метаболизма в старости могут отрицательно влиять на функции отдельных органов и систем в этот период.