Эритропоэз при анемиях беременных

Эритропоэз и его регуляция во время нормальной беременности

Приоритет в изучении гемопоэза у беременных принадлежит отечественному исследователю — М.А. Даниахий. В 30-х годах прошлого века она обследовала КМ 51 женщины в разные сроки беременности. Изменения в КМ, по ее данным, характеризовались «очень активным эритропоэзом, даже со склонностью к реактивной мегалобластной трансформации». Позднее Е.М. Лиозина, обследуя одних и тех же женщин в разные сроки гестации, также выявила регулярное повышение активности костномозгового кроветворения в течение беременности. Эти результаты были подтверждены рядом зарубежных авторов, которые установили, что при нормальной беременности кроветворение в КМ осуществляется, в основном, вследствие усиленной дифференцировки промиелоцитов и пронормобластов, образующих основную паренхиму КМ.

Д.Я. Димитров также указывал на гиперплазию красного ростка КМ — главным образом за счет нормобластов. С появлением неинвазивных методов оценки эритропоэза — определения концентрации сывороточного ЭПО и сТФР, данные о регуляции кроветворения во время беременности были дополнены. Большинство современных исследователей указывают на повышение концентрации ЭПО и сТФР во время нормальной беременности так, что к сроку родов уровень ЭПО повышается в 2-4 раза выше, чем у небеременных женщин без анемии. Мнения авторов расходятся лишь в отношении времени начала увеличения уровня ЭПО: ранняя беременность или вторая половина беременности.

Для оценки состояния эритропоэза в течение нормальной беременности на уровень ЭПО мы обследовали сыворотки крови 31 беременной женщины с нормальным течением гестационного периода (нормальные значения гемоглобина в течение всей беременности, отсутствие заболеваний и отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза). Срок гестации на момент обследования варьировал от 5 до 40 (22,7+2,2) нед., возраст женщин — от 18 до 35 (24,3 + 0,7) лет. В I триместре было обследовано 10 женщин, во II триместре — 9 женщин и в III триместре — 12 женщин. Была зарегистрирована прямая зависимость между уровнем сывороточного ЭПО и сроком гестации с коэффициентом корреляции r = 0,39 (p < 0,05).

Весьма важным и дискутабельным является вопрос о причинах повышения эритропоэтической активности во время нормальной беременности. Учитывая, что гипоксия является основным регулятором эритропоэза наиболее логичной является гипоксическая гипотеза стимуляции кроветворения у беременных. В первом триместре беременности почечный кровоток значительно увеличивается, что обуславливает уровень эндогенного ЭПО, который практически не отличается от такового у небеременных женщин. Однако во второй половине беременности происходит перераспределение в пользу маточно-плацентарного кровообращения, кровоток в почках снижается, что приводит к гипоксии, стимуляции ГИФ и повышенной продукции ЭПО. С другой стороны, доказанной является продукция ЭПО клетками трофобласта. Однако роль плацентарного ЭПО в модуляции эритропоэза во время беременности окончательно неясна. А обнаружение ЭПО-Р на поверхности клеток трофобласта и эндотелиальных клеток фетоплацентарных кровеносных сосудов (которые экспрессируют ЭПО-Р, но не лиганд) свидетельствует об аутокринных и паракринных свойствах ЭПО, вырабатываемого в плаценте. В связи с этим основными функциями плацентарного ЭПО являются обеспечение пролиферации, дифференцировки и выживания клеток трофобласта, а также фетоплацентарного ангиогенеза.

Важную роль в процессах кроветворения у беременных играет гормональная регуляция.

Эндокринная регуляция эритропоэза во время беременности

Гормональная регуляция синтеза эритропоэтина

Данные о регуляции синтеза ЭПО эстрогенами в условиях гипоксии противоречивы. Показано, что эстрогены ингибируют утилизацию ЭПО клетками КМ, и требуются большие дозы ЭПО, чтобы преодолеть это ингибирование. В то же время в некоторых тканях, таких как матка и яичники, эстрогены индуцируют продукцию ЭПО. Назначение эстрогенов овариоэктомированным мышам индуцирует быстрое преходящее повышение уровня ЭПО в матке. Однако индуцированное гипоксией повышение уровня экспрессии маточной ЭПО мРНК происходит только в присутствии эстрогенов.

По-видимому, это никак не связано с путями, вовлеченными в гипоксическую стимуляцию синтеза ЭПО в организме. Поскольку уровень гипоксической индукции ЭПО мРНК в матке (в 2,5 раза) значительно меньше, чем в почках и головном мозге (в 30 раз), синтез ЭПО в матке в большей степени имеет отношение к процессам ангиогенеза в эндометрии. Тем не менее, некоторые считают, что повышение уровня ЭПО во время беременности может быть обусловлено увеличением синтеза ЭПО в плаценте и яичниках под воздействием высокой концентрации эстрогенов у беременных женщин. Напротив, некоторые исследователи показали, что женщины, проживающие высоко над уровнем моря, имеют гематокрит ниже, чем мужчины, находящиеся в тех же условиях. Кроме того, было показано, что увеличение гематокрита у овариоэктомированных мышей, индуцированное гипоксией, существенно замедляется после введения им эстрадиола. Mukundan Н. и соавт. показали, что гипоксическая индукция ЭПО in vivo снижается под воздействием эстрадиола. Следовательно, уровень эстрогенов может иметь большое значение в системном ответе организма на гипоксию, влияя на адекватность продукции ЭПО степени анемии.

По мнению J.H. Jepson, контроль эритропоэза во время беременности усложняется повышенным содержанием эстрогенов и возможно других гормонов. Ингибирующий эритропоэз эффект эстрогенов компенсируется прогестероном, уровень которого также повышен у беременных женщин. Эстрогены также отменяют гемопоэтический эффект ПЛ. Однако в присутствии прогестерона, в комбинации эстроген-ПЛ эритропоэтический эффект ПЛ сохранялся. Таким образом, нормальный эритропоэз во время беременности поддерживается балансом гормонов.

Интересно, что пролактин, гормон биологически подобный плацентарному лактогену, также синергично повышает эффект эндогенного ЭПО и, вероятно, влияет на эритропоэз во время лактации.

Возможен ли перенос эритропоэтина через плаценту?

Согласно имеющимся сегодня данным ЭПО (эндогенный или экзогенный) практически не переходит через плаценту от матери к плоду и обратно.

R. Ireland и соавт. (1992) не обнаружили какой-либо значимой зависимости между материнским и фетальным ЭПО, обследовав 120 образцов крови беременных и полученной путем кордоцентеза крови плода.

К.Н. Eichhorn и соавт. (1993) определяли концентрации эндогенного ЭПО в крови 126 пар «беременная — плод». Материнские уровни ЭПО были ниже фетальных в 76 случаях, выше в 47 и приблизительно равными в 3. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что ЭПО не проходит через плацентарный барьер.

Только 0,04% введенного беременной рчЭПО определялось в крови плода через 4-5 часов. Анализ концентраций ЭПО в крови плода, полученной путем кордоцентеза, и в крови беременной показал слабую корреляцию, что, по мнению авторов, указывает на независимую регуляцию ЭПО в организме беременной и у плода.

Исследования на животных также показали, что перенос ЭПО через плаценту невозможен.

Доказанный во многих исследованиях у людей и животных факт непроницаемости плаценты для ЭПО имеет важное практическое значение. Он дает основание для использования рчЭПО при лечении АБ, поскольку исключает возможное негативное влияние препарата на плод.

Причины неадекватно низкой продукции эритропоэтина при анемиях беременных

Избыточная продукция провоспалительных цитокинов

Механизм действия ИНФ- был недостаточно ясен до тех пор, пока S. Taniguchi и соавт. не показали, что ингибирующий эритропоэз эффект ИНФ- , помимо собственно угнетения продукции ЭПО, может быть связан и с редукцией ЭПО-Р на поверхности костномозговых эритроидных клеток. Тем самым избыточная продукция ИНФ- может быть причиной гипопролиферативного эритропоэза даже у пациентов с повышенным уровнем ЭПО.

Избыточная продукция провоспалительных цитокинов модулируется их естественными антагонистами и противовоспалительными цитокинами. Например, сывороточные рецепторы фактора некроза опухоли (сФНО-Р), появляющиеся в биологических жидкостях вследствие потери мембраносвязанных рецепторов, играют важную роль в регуляции активности ФНО- , провоспалительного цитокина с широким спектром биологической активности, включающим цитотоксичность и индукцию воспалительных процессов. Уровень сФНО-Р четко отражает состояние активации ФНО- /ФНО-Р системы и является маркером активации иммунной системы подобно неоптерину и 2-микроглобулину. Определение сФНО-Р в биологических жидкостях дает полезную информацию о состоянии иммунных процессов. Роль сФНО-Р в иммунологических процессах при беременности недостаточно изучена. Большинство авторов указывают на повышенный уровень сФНО-R у беременных женщин. Причем концентрация сФНО-Р выше у беременных женщин в состоянии преэклампсии, чем у женщин с нормальным течением беременности. Таким образом, сФНО-Р выполняют в организме иммуномодулирующие функции. Идентифицированы два типа сФНО-Р: сФНО-Р1 с молекулярной массой 55 кДт и сФНО-Р2 — 75 кДт.

Гиперэстрогенемия беременных

Одной из причин гипопролиферативного эритропоэза при АБ также может быть повышение в сыворотке крови концентрации эстрогенов в течение гестационного периода. Ингибирующее влияние эстрадиола на эритропоэз, которое приводит к развитию умеренной анемии без повышения уровня сывороточного ЭПО, было показано в эксперименте на крысах Н. Horiguchi и соавт. Авторы считают, что подобный механизм может иметь отношение к развитию анемий беременных. Ингибирующие эритропоэз свойства эстрогенов, по-видимому, связаны с их стимулирующим влиянием на продукцию ИНФ- . J. Correale и соавт. показали дозозависимое повышение синтеза ИНФ- при стимуляции Т-лимфоцитов эстриолом и эстроном. Свойство эстрогенов ингибировать эритропоэз у беременных женщин компенсируется эритропоэзстимулирующим свойством прогестерона, концентрация которого также повышена у беременных женщин. ПЛ и пролактин также обладают эритропоэзстимулирующими свойствами и принимают участие в эндокринной регуляции нормального эритропоэза у беременной и кормящей женщины. Таким образом, для нормального эритропоэза во время беременности необходим баланс гормонов. Учитывая это, можно предположить, что негативное влияние на состояние эритропоэза может оказывать не только гиперэстрогенемия, но и относительное снижение уровней прогестерона и ПЛ.

Видео: Ф.Бикбаева "Причины анемии ,что надо беременной при анемии и тонусе матки"

Источником избыточной продукции ИНФ- и других провоспалительных цитокинов могут быть:

плацента в условиях гипоксии (ишемии);
Т-лимфоциты, стимулированные различными инфекционными патогенами при осложненной беременности.

Уже на раннем этапе развития беременности в маточно-плацентарной зоне отмечается скопление иммунокомпетентных клеток.

Возможно, повышенная продукция ИНФ- действительно индуцируется и воздействием эстрогенов на Т-клетки, как это было показано Correale и соавт. Если это действительно так, то те случаи, когда гиперэстрогенемия сочетается с высоким уровнем ИНФ- могут быть генетически детерминированы и связаны со способностью лимфоцитов к более высокой продукции провоспалительных цитокинов в ответ на адекватные стимулы в этих случаях. Вероятно, что уровень эстрогенов у беременных женщин также может быть генетически обусловлен. Хорошо известно, что анемия у женщины во время первой беременности часто повторяется и при последующих беременностях.

Интересно, что из 7 беременных женщин с анемией и уровнем эстрадиола < 4000 нг/л только у 1 (14,3 %) была ЖДА и у 6 (85,7%) не ЖДА (средний срок гестации — 16,4 + 2,72 нед.). Из 25 беременных женщин с анемией и уровнем эстрадиола > 8000 нг/л у 14 (56%) наблюдалась ЖДА и у 11 (44%) — не ЖДА (средний срок гестации — 22,1 ± 1,30 нед.).

Таким образом, в группе беременных с высоким уровнем эстрадиола удельный вес женщин с ЖДА был статистически достоверно более высоким (p < 0,05). Влияние эстрогенов на обмен железа в организме остается неизвестным. Однако недавно Y. Ikeda и соавт. в своем исследовании продемонстрировали новый эффект эстрогенов на метаболизм железа. В опытах на овариэктомированных мышах (со сниженной концентрацией эстрогенов) была обнаружена пониженная экспрессия гепцидина в гепатоцитах и повышенная экспрессия ферропортина в двенадцатиперстной кишке. У всех гепцидиндефицитных мышей была выявлена перегрузка железом. Таким образом, авторы предположили, что эстрогены участвуют в метаболизме железа через регуляцию продукции гепцидина. Было установлено, что этот эффект эстрогенов опосредован через GPR-30-ВМРб-зависимый сигнальный механизм. При эстроген-дефицитных состояниях (после овариэктомии, в менопаузе) снижается экспрессия гепцидина, повышается продукция ферропортина и связанная с ними абсорбция железа в кишечнике, что в результате приводит к накоплению железа в депо. Этим фактом авторы публикации объясняют повышенные запасы железа у женщин в менопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. Подтверждением этой гипотезы также являются данные о пониженном уровне гепцидина у женщин с синдромом поликистозных яичников.

Видео: Анемия при беременности, железо дефицитная анемия и беременность

Согласно полученным нами данным частота ЖДА у беременных с низким уровнем эстрогенов была значительно ниже, чем у беременных с высоким уровнем эстрогенов: 14,3% против 56% соответственно, р < 0,05. Это соответствует гипотезе, согласно которой дефицит эстрогенов может способствовать аккумуляции запасов железа. Недавно получены данные о том, что женщины в пременопаузе имеют более низкие уровни гепцидина, чем в менопаузе. Эти факты противоречат красивой гипотезе авторов, поэтому для уточнения роли эстрогенов в регуляции метаболизма железа необходимы дополнительные исследования.

Роль гепцидина в нарушении эритропоэза при анемиях беременных

Образование гепцидина является ключевым фактором в развитии анемии воспаления. Имеются данные, что гепцидин способен подавлять эритропоэтическую активность КМ и относится к факторам, обусловливающим неадекватно низкую продукцию ЭПО при анемии воспаления. При ДЖ уровни гепцидина в сыворотке крови и моче снижены, что направлено на повышенную абсорбцию железа в кишечнике и мобилизацию железа из депо. При воспалении продукция гепцидина повышена и приводит к ограничению всасывания железа из ЖКТ и блокаде его мобилизации из клеток ММС.

Чтобы определить и сравнить уровни продукции гепцидина у беременных и небеременных женщин мы исследовали сывороточные концентрации прогормона прогепцидина (предшественника гепцидина в крови) с использованием коммерческой тест-системы «ProHepcidin, DRG Diagnostic, USA» методом ELISA. Всего обследовали сыворотки крови 13 небеременных женщин, в том числе 7 здоровых и 6 с ЖДА и 39 беременных, включая 16 здоровых и 23 с анемией, в том числе 11 женщин с ЖДА и 12 — с анемией с нормальными показателями обмена железа (не ЖДА).

Выявленные нами пониженные уровни сывороточного прогепцидина при ЖДА у небеременных женщин и здоровых беременных женщин были ожидаемыми. Хорошо известно, что уровень абсорбции железа в кишечнике беременной женщины существенно повышается. Безусловно, такое значительное усиление абсорбции железа в ЖКТ возможно только на фоне снижения продукции гепцидина в течение беременности, что было показано в нашем собственном исследовании, а также рядом других авторов.

Аналогичные данные мы получили, определив сывороточные концентрации гепцидина с использованием коммерческих наборов «Hepcidin-25» (Human), производства «Peninsual Laboratories, LLS» (США) у 104 беременных женщин с анемией, в том числе у 74 с ЖДА и 30 с не ЖДА.

Сывороточная концентрация гепцидина у беременных с не ЖДА оказалась статистически достоверно выше, чем при ЖДА (21,7 ± 7,1 мкг/л против 1,9 ± 0,5 мкг/л, p < 0,01).

Видео: Опасно ли снижение гемоглобина у беременной или кормящей для ребёнка? - Доктор Комаровский

Полученные данные указывают на роль воспалительных процессов в патогенезе анемий беременных. Гепцидин играет ключевую роль в развитии анемии воспаления. Причем проанемическая роль гепцидина заключается не только в нарушении регуляции метаболизма железа, но и в его ингибирующем влиянии на эритропоэтическую активность. Таким образом, повышенные концентрации гепцидина у ряда беременных могут свидетельствовать об активации воспалительного ответа во время беременности.