Регуляция всасывания железа

Гомеостаз железа поддерживается благодаря механизму обратной связи между потребностью организма в этом микроэлементе и абсорбцией железа в кишечнике. Известны несколько факторов, влияющих на уровень кишечной абсорбции железа:

1. общие запасы железа в организме;
2. уровень эритропоэтической активности КМ;
3. концентрация Нb в эритроцитах;
4. содержание O₂ в крови;
5. уровень воспалительных цитокинов.

Кишечная абсорбция железа увеличивается при уменьшении запасов железа в организме, повышении эритропоэтической активности, анемии или гипоксемии. Наоборот, всасывание железа снижается в условиях воспаления, что может быть причиной развития анемии. Избыточное всасывание железа относительно его запасов, имеющихся в организме, является признаком наследственного гемохроматоза (НГ). Апикальная мембрана дифференцированного энтероцита, которая обращена в просвет кишечника, специализирована для транспорта гема и неорганического железа в клетку.

Видео: Регуляторные и сигнальные вещества

Этот процесс состоит из нескольких шагов:

1. превращение Fe⁺³ в Fe⁺²;
2. апикальный захват;
3. сохранение железа в энтероците или перенос его к базолатеральной мембране;
4. экспорт железа через базолатеральную мембрану в циркуляцию крови.

Идентифицированы молекулярные участники каждого из этих процессов. Превращение Fe⁺³ в Fe⁺² происходит в щеточной кайме энтероцита при участии дуоденальной ферроредуктазы. Затем Fe⁺² транспортируется через апикальную плазматическую мембрану энтероцита двухвалентным переносчиком металла (DMT-1). Попавшее в энтероцит Fe⁺² может быть сохранено внутриклеточно как ферритин (и экскретировано в просвет кишки, когда стареющий энтероцит слущивается) или перенесено через базолатеральную мембрану в кровеносное русло. Процесс переноса железа через базолатеральную мембрану энтероцита осуществляется ферропортином и поддерживается ферроксидазной активностью гомолога церулоплазмина — гефестина. Известно, что при ЖДА отмечается повышенная продукция DMT-1, ферроредуктазы и ферропортина. Гемовое железо всасывается другим, весьма эффективным путем, однако, молекулярные механизмы транспорта этого железа внутрь энтероцита и далее все еще не установлены. Описан также муцин-интегрин-мобилферриновый путь поступления железа в энтероцит.

Железо, попавшее в циркуляцию, связывается с трансферрином и транспортируется к месту использования и хранения. Наибольшее количество железа используется в эритроне для синтеза гемоглобина, что обусловлено высоким уровнем экспрессии ТФР 1 на костномозговых ЭКП.

Стареющие эритроциты подвергаются фагоцитозу макрофагами. Высвободившееся при распаде гемоглобина железо вновь экспортируется из макрофагов в кровеносное русло с помощью ферропортина, похожего на дуоденальный ферропортин, экспрессируемый в двенадцатиперстной кишке.

Гепатоциты также депонируют железо, получая его из портальной крови. В случае повышения потребности в железе, оно экспортируется из гепатоцита так же при участии ферропортина. Ферропортин-опосредованное выделение железа из энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов является определяющим фактором гомеостаза железа.

Видео: биохимия-обмен углеводов

Пути сигнализации и молекулярные компоненты, вовлеченные в сложные механизмы всасывания железа, долгое время оставались неизвестными. Предполагалось существование гормонов, регулирующих гомеостаз железа и обеспечивающих взаимодействие между процессами всасывания, рециклирования и сохранения железа в депо. Открытие гепцидина показало важную роль гепатоцита в распознавании состояния запасов железа в организме и модуляции ферропортин-опосредованного высвобождения внутриклеточного железа.

Гепцидин

В 2001 г. Park и соавт. в ходе исследований по изучению антимикробных свойств различных биологических жидкостей человека сообщили о выделении из мочи человека нового пептида, который назвали «гепцидин» (hepcidin). Название нового пептида было получено путем комбинации двух слов: hepar (лат. — печень — место синтеза пептида) и cidin (лат. — уничтожать — подчеркивает антимикробные свойства белка). Позднее было показано, что синтез гепцидина происходит и в тубулярной системе почек. Krause и соавт. независимо от Park и соавт. получили похожий пептид из ультрафильтрата плазмы и назвали его LEAP1.

Нарушение регуляции продукции гепцидина может иметь значение для развития, как минимум, двух патологических состояний: НГ и анемии хронических болезней (АХБ). Экспрессия гепцидина при НГ является несоответственно низкой уровню запасов железа, тогда как при воспалительных заболеваниях уровень гепцидина повышен. При НГ отмечается повышенная кишечная абсорбция железа и недостаточный уровень железа в клетках ММС в сочетании с повышенным насыщением железом циркулирующего трансферрина. Гепатоциты становятся перегруженными железом, преимущественно потому, что поглощение внеклеточного железа из циркуляции превышает ферропортин-опосредованный экспорт внутриклеточного железа из гепатоцита. Наоборот, при АХБ задержка железа в энтероцитах, гепатоцитах и макрофагах приводит к значительному снижению насыщения трансферрина железом, железодефицитному эритропоэзу (ЖДЭ) и развитию анемии воспаления. Таким образом, действием гепцидина можно объяснить нарушения метаболизма железа при НГ и АХБ.

Метаболизм железа находится под значительным влиянием других генетических факторов. Большинство пациентов с НГ являются гомозиготными по p. Cys282Tyr-мутации в HFE-гене. И хотя почти все они имеют повышение среднего уровня сывороточного ферритина — индивидуальные вариации довольно велики. HFE-мутация является наиболее частой, но не единственной наследуемой причиной перегрузки железом. Помимо HFE, мутации других генов могут приводить к пониженному синтезу гепцидина и к клиническому НГ. Один из этих генов — ТФР 2, кодирующий экспрессию трансферринового рецептора 2 типа, сильно экспрессирован на гепатоцитах. Считается, что ТФР 2 может действовать как «сенсор» уровня циркулирующего железа и таким образом влиять на экспрессию гепцидина. Другой такой ген — HJV (гемоювелин), — который мутирован у большинства пациентов с юношеским НГ. HFE, ТФР-2 и HJV могут регулировать экспрессию гепцидина. Полиморфизм этих генов может приводить к обнаружению различных вариаций показателей метаболизма железа. Молекулярные механизмы влияния указанных генов на экспрессию гепцидина неизвестны.

Имеются данные о том, что гепцидин также способен ингибировать эритропоэтическую активность КМ в условиях сниженной продукции ЭПО путем снижения экспрессии антиапоптотического протеина pBad и связанной с этим индукцией апоптоза колониеобразующих ЭКП. Таким образом, гепцидин может прямо воздействовать на эритроидные клетки-предшественники, снижая порог их чувствительности к ЭПО. В свою очередь, ДЖ и повышенная эритропоэтическая активность КМ снижают продукцию гепцидина до очень низкого уровня. Даже однократная инъекция рчЭПО значительно снижает концентрацию гепцидина в сыворотке уже через 24 часа. Но ЭПО, по-видимому, не является прямым регулятором продукции гепцидина. Механизмы, путем которых эритропоэз негативно влияет на продукцию гепцидина, неясны. В качестве медиаторов такого влияния могут рассматриваться неизвестные растворимые факторы эритроидных костномозговых клеток и снижение концентрации циркулирующего или депонированного железа. Гипоксия может подавлять продукцию гепцидина прямо через ГИФ или через повышение продукции ЭПО и сязанного с этим усиления эритропоэза.