Терапия-новый взгляд на инотропные препараты в лечении сердечнойнедостаточности

Оценивая успехи медицины конца ХХ века, несомненно, следуетотметить создание новых лекарственных средств и методов лечениябольных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), судьбакоторых коренным образом изменилась на наших глазах.
Несмотря на изменившиеся взгляды на патогенезХСН, сохраняется роль традиционных лекарственных средств, такихкак диуретики, сердечные гликозиды и вазодилататоры, позволяющихпроводить симптоматическое лечение. Внедрение в широкую клиническуюпрактику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) существенноулучшило прогноз и качество жизни больных с ХСН. Однако ингибиторыАПФ и бета-блокаторы не решают всех проблем фармакотерапии ХСН.
Сегодняшний день является не лучшим временемдля пропаганды идеи инотропной стимуляции сердца у больных с ХСН,так как длительное применение инотропных средств опасно в планевозрастания риска смерти, и все же, хотелось бы отметить, чтомысль о таком виде терапии многие авторитеты не отвергают. Несмотряна отрицательный опыт применения инотропной стимуляции, мы с вамине можем обойтись без применения этих препаратов в клинике. Восновном это касается больных с декомпенсацией и рефрактернойХСН.
Контрактильная функция миокарда является важнымфактором, определяющим состояние кровообращения и адекватное кровоснабжениеорганов и тканей. Инотропная функция сердца зависит от взаимодействиямежду кальцием цитозоля и сократительными белками. Усиление взаимодействияможет быть обусловлено увеличением скорости нарастания уровнякальция в кардиомиоцитах в систолу или повышением чувствительностибелковых структур к кальцию.
В последнее время появилось много новых положительныхинотропных средств с различным механизмом действия и характернымэлектрофизиологическим профилем. В связи с этим предложены различныеих классификации. Приводим более развернутую (A.Varro, J.Papp, J.Cardiovasc Pharmacol. 1995).
I класс – позитивная инотропия связана с усилениемтрансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличениемсодержания в них цАМФ в результате:

• IA – b-адренергической стимуляции, которая активирует G-протеинаденилатциклазы (добутамин);
• IB – ингибиции фосфодиэстеразы(ФДЭ), которая снижает скорость катаболизма цАМФ. Достоинствомингибиторов ФДЭ является сочетание положительной инотропии свазодилатацией. Их отрицательное качество заключается в том,что они вызывают склонность к аритмиям, увеличивая этим летальностьпри длительном применении (амринон, милринон)-
• IC – прямой активации аденилатциклазы.Эти препараты могут удлинять продолжительность потенциала действия,при этом частота сердечного ритма обычно увеличивается (форсколин)-
• ID – модуляции кальциевых каналовL-типа. Электрофизиологические эффекты BAY-K 8644 могут бытьполностью устранены под влиянием нифедипина и других дигидропиридинов.
• II класс – эти препараты различнымипутями усиливают внутриклеточную активность натрия.
• IIА – торможение натрий-калиевогонасоса. К этой подгруппе относятся сердечные гликозиды. Ониугнетают натрий-калиевую АТФазу, повышая уровень внутриклеточногонатрия и уменьшают натрий-кальциевый обмен с повышением внутриклеточногосодержания кальция. Одновременно уменьшается содержание внутриклеточногокалия. Гликозиды разнообразно могут влиять на реполяризацию(укорачивать, удлинять, не менять), что зависит от их концентрациии, соответственно, от влияния на различные токи ионов, участвующихв реполяризации.
• IIВ – усиление трансмембранногопритока натрия через вольтаж-чувствительные натриевые каналы.Известные препараты этой группы не применяются клинически всвязи с высокой общей токсичностью, хотя некоторые обладаютрядом благоприятных для кровообращения эффектов (включая вазодилатацию).

III класс– в отличие от предыдущих средств, которые усиливают инотропнуюфункцию в результате повышения внутриклеточного кальция, препаратыэтого класса усиливают чувствительность миофиламентов к кальцию(левосимендан, пимобендан, сульфамазол, адибендан).
IV класс – препараты (альмокалант, веснаринон,дофетилид), удлиняющие реполяризацию, усиливающие сократимость.При этом происходит накопление кальция в миокарде. Эти препаратытакже часто обладают комбинированным действием (включая ингибициюФДЭ). Несмотря на эти эффекты, веснаринон урежает сердечный ритм.По предварительным данным, веснаринон уменьшает летальность убольных сердечной недостаточностью.
К наиболее широко применяемым и известным препаратамв лечении ХСН относятся сердечные гликозиды. История применениясердечных гликозидов в лечении больных с ХСН насчитывает более200 лет. Длительное время сердечные гликозиды наряду с диуретикамибыли единственными средствами, которые позволяли облегчить жизньбольных с сердечной недостаточностью. Однако каждое применениегликозидов у конкретного пациента остается "клиническим экспериментом"и во многих случаях не удается избежать интоксикации и достигнутьдостаточного клинического эффекта.

Видео: Профессор Обрезан А.Г.: Современные подходы к лечению дислипидемий и атеросклероза

Конец 80-х годовознаменовались новыми взглядами на патогенез ХСН. Появление новыхлекарственных средств в лечение ХСН вызвали активную дискуссиюпо поводу целесообразности применения сердечных гликозидов приХСН. По мнению ряда авторов, терапия сердечными гликозидами являетсяслишком опасной и непредсказуемой. Единственной группой больныхс ХСН, у которых использование гликозидов не вызывало сомненияи было высокоэффективным, оставались пациенты с мерцательной аритмией.
В конце 90-х годов ретроспективный анализ 10контролируемых исследований по применению дигоксина у больныхзастойной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом продемонстрировалцелесообразность применения сердечных гликозидов при ХСН.
В завершившемся исследовании DIG было установленоотсутствие отрицательного влияния дигоксина на выживаемость пациентовс ХСН и возможность применения сердечных гликозидов у больныхс синусовым ритмом (рис. 1). Обращает на себя внимание уменьшениечастоты госпитализаций при применении сердечных гликозидов.

Видео: Ликопид | инструкция по применению

Положительное влияние сердечных гликозидов натечение ХСН в настоящее время объясняется не положительным инотропнымдействием, а "экстракардиальными" эффектами: понижением уровнякатехоламинов и активности РААС, а также нормализацией барорефлекторныхмеханизмов регуляции сердечной деятельности. Это позволило предположить,что положительное влияние гликозидов при ХСН развивается не благодаря,а независимо от инотропного эффекта препаратов.
В настоящее время при лечении больных ХСН рекомендуетсяиспользование невысокой дозы дигоксина, при которой полностьюпроявляется его экстракардиальное нейромодуляторное действие ине выражено инотропное и проаритмическое влияние (рис. 2).
Подводя итог разговору о сердечных гликозидах,приведем рекомендации Американского общества кардиологов и Американскойассоциации сердца: "Большинство имеющихся данных подтверждаетнеобходимость использования дигоксина. Он эффективен даже принормальном синусовом ритме и должен быть использован, исключаятолько больных, имеющих прямые противопоказания. Других инотропныхсредств для длительного применения нет".
Недостатки сердечных гликозидов вынуждают искатьновые средства, которые могли бы улучшить сократительную функциюмиокарда. В 70–80-е годы были созданы препараты более сильного,чем у сердечных гликозидов, кардиотонического действия, не вызывающиебыстрого развития эффекта и отчетливым сосудорасширяющим компонентом.
По данным экспериментальных исследований, всеинотропные препараты существенно увеличивают энергетические затратыкардиомиоцитов. При применении инотропных препаратов на фоне увеличениясократимости резко возрастает потребление энергии. У больных сХСН миокард работает в условиях энергетического и кислородногоголодания, когда требуются громадные энергетические затраты дляувеличения сократимости, а функция расслабления резко нарушена.В этих условиях положительный инотропный эффект является сиюминутнымв виде увеличения сердечного выброса, что приводит к гипоксиикардиомиоцитов. Итогом являютсявозрастание злокачественных желудочковых аритмий и более быстраягибель кардиомицитов, чем объясняется возрастание смертности пациентовс ХСН.
Эти теоретические выкладки нашли свое подтверждениево многих клинических исследованиях оценки клинической эффективностии влиянию инотропных средств на заболеваемость и смертность. Результатыисследований (более 21) оказались неожиданными: несмотря на мощноеинотропное действие, они вызывали рост общей смертности на 25–30%,сердечно-сосудистой на 35–40%, а летальность у больных с IV функциональным классомувеличилась на 53%. Иными словами, отмечается выраженная связьмежду положительным инотропным действием препаратов и ростом смертностипациентов с ХСН.
С другой стороны, как было уже сказано, длялечения больных с декомпенсацией или рефрактерной ХСН необходимыпрепараты, которые бы способствовали в первую очередь улучшениюклинических проявлений заболевания. В такой ситуации улучшениепрогноза заболевания является вторичной задачей. На наш взгляд,эту группу препаратов можно применять короткими курсами в тяжелыхслучаях, при рефрактерной ХСН.
В настоящее время появился новый инотропныйпрепарат, который дает некоторые надежды на то, что в арсеналеврача будет средство, усиливающее сократительную функцию миокардабез упомянутых отрицательных действий.
Синтезирован принципиально новый препарат, относящийсяк группе сенситизаторов кальция (относящийся к III классу), –левосимендан (пиридазинол динитрил). Главный механизм действияпрепарата – это увеличениечувствительности миофибрилл к кальцию, который связан с тропониномС, что ведет к увеличению сократимости при его низких концентрациях.
Благодаря чему происходит вазодилатирующий эффектлевосимендана? Препарат инактивирует калиевые каналы, что в своюочередь через гиперполяризцаю ингибирует ток кальция. Другой положительныйэффект левосимендана, антиишемический, связан также с открытиемглибенкламид-зависимых кальциевых каналов.
Подтверждением антиишемического эффекта препаратаявляется клиническая работа по изучению коронарного кровотокау больных ишемической болезнью сердца (ИБС) (рис. 3). Видно, чтопосле введения препарата в разных дозах увеличивается коронарныйкровоток по сравнению с плацебо.
Особый интерес представляют работы по изучениювлияния левосимендана на уровень нейрогормонов у больных с сердечнойнедостаточностью (рис. 4). Хорошо известно, что у данной категориибольных уровень нейрогормонов повышен, а их повышение не благоприятновлияет на течение и прогрессирование недостаточности кровообращения.Как видно, при 12-часовой инфузии левосимендана уровень норадреналинане только не повысился, но даже имел тенденцию к снижению в отличиеот больных, которым вводили добутамин и при этом отмечали достоверноеувеличение уровня норадреналина. В другой работе оценивали влияние левосименданана уровень нейрогормонов у больных с тяжелой сердечной недостаточностьюпо сравнению с плацебо. На фоне введения препарата уровень эндотелинадостоверно снизился по сравнению с исходным и больными, получавшимиплацебо. Уровень норадреналина не изменился, имел тенденцию кснижению.
Таким образом, эти исследования убедительнодоказывают положительное влияние левосимендана на нейрогормональныерасстройства у больных с сердечной недостаточностью.
В настоящее время проведено более 15 клиническихисследований II фазы, в которых убедительно показано, что левосименданобладает отчетливым гемодинамическим действием и может быть применену больных с сердечной недостаточностью. Препарат достаточно безопасен.Безусловно, все хорошо знают, что на фоне применения допаминаили добутамина часто развиваются различные нарушения ритма. Так,при анализе 10 исследований было оценено влияние левосименданана развитие нарушений ритма по сравнению с плацебо. Видно,что аритмогенное действие левосимендана сопоставимо с плацебо.
Коротко остановимся на исследовании RUSLAN,которое проводилось только в России, координатор исследования– член-корр. РАМН В.С. Моисеев. Результаты этого исследованиябыли доложены на различных международных форумах. В исследованиебыло включено 500 больных с острым инфарктом миокарда с левожелудочковойнедостаточностью. Левосимендан вводили в течение 6 ч.
При анализе полученных данных было выявленоуменьшение симптомов недостаточности кровообращения и летальности в первые 24 ч после терапиилевосименданом по сравнению с плацебо (рис. 5).
При оценке полученных данных отмечено уменьшениелетальности на 40% в группе больных, получавших препарат, по сравнениюс плацебо (рис. 6).
Таким образом, за последние годы значительнорасширился спектр положительных инотропных средств, благоприятноедействие которых на гемодинамику при сердечной недостаточностиособенно отчетливо выражено при кратковременном лечении. Однаков отличие от ингибиторов АПФ эти препараты, хотя и улучшают гемодинамикуи качество жизни больных с сердечной недостаточностью, при этомобычно не влияют на продолжительность жизни больных (или дажеукорачивают ее).