Терапия-раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения хсн

5.3.3.5. Увеличение сродствакальция к ТНЦ
Этот класс лекарственных средств в отличие от всехпредыдущих не влияет на транспорт кальция, а лишь повышает его<сродство> к ТНЦ. Точка приложения действия этих препаратовпоказана цифрой 10 на рис. 34. Как становится ясно из рис. 35на стр. 109, более тесная связь ионов кальция с ТНЦ снимает <тормоз>с реакции между сократительными белками и усиливает сокращение.Однако создать <чистые> сенситизаторы кальция пока не удается.Первым препаратом этой группы был пимобендан, но препарат одновременноявлялся и ингибитором ФДЭ. Несмотря на успех ранних исследований,в специальном исследовании PICO выяснилось, что пимобендан, такжекак и другие положительные инотропные препараты (ингибиторы ФДЭ),ухудшает прогноз больных с ХСН. В настоящее время в стадии исследованиянаходится новый сенситизатор кальция левосимендан. Первые результаты,в том числе и в проводившемся в России под руководством проф.В.С.Моисеева протоколе RUSSLAN, вселяют определенные надежды,но пока до широкого внедрения этого препарата в клиническую практику пока далеко.
   5.3.4. Эффективна ли мощная инотропная стимуляция сердцапри ХСН?
Скажем сразу, что создание негликозидных инотропных стимуляторовпозволило решить первую задачу - по эффективности (способностиувеличивать сократимость миокарда) все новые инотропные намногопревосходят сердечные гликозиды. Вторую задачу по безопасностилечения ХСН решить не удалось. Практически все негликозидные инотропныесредства обладают негативными свойствами, основными из которыхможно назвать способность увеличивать ЧСС и вызывать нарушенияритма сердца. Особенно популярными в клинической практике былистимуляторы бета-рецепторов и ингибиторы ФДЭ. В чем же недостаткиэтих препаратов? Почему они не оправдали наших надежд?
При выраженной ХСН, как уже говорилось выше, происходит изменениеКМЦ по типу <кардиомиопатии перегрузки>. КМЦ больного свыраженной ХСН существуют в условиях длительной хронической гиперактивацииСАС и сниженной плотности и чувствительности бета-адренорецепторов. Изменяется и сопряжение реакций на этапах рецептор - конформационныйG протеин - аденилатциклаза, что полностью меняет их реакцию настимуляцию. Поэтому существенно снижается инотропный ответ КМЦна стимуляцию, как это показано на рис. 37 на стр. 111. Парадокс,что у наиболее тяжелых пациентов, требующих улучшения насоснойфункции сердца, добиться этого не удается. К примеру, увеличениедоз того же добутамина не столько дополнительно повысит сократимостьКМЦ, сколько за счет стимуляции альфа-рецепторов увеличит сосудистыйтонус. Последнее реализуется увеличением посленагрузки, и опорожнениеЛЖ не только не возрастет, но и может снизиться. Во-вторых, изменяетсясоотношение между ино- и хроно-тропными эффектами негликозидныхстимуляторов. Схематично это изображено на рис. 38. Как видно,в норме, когда гиперактивация САС отсутствует, несмотря на одновременныйположительный инотропный и хронотропный эффекты, преобладает первый.Повышение сократимости и СВ превосходит прирост ЧСС даже при остромприменении, например допамина или добутамина. Более того, черезнекоторое время импульсация с барорецепторов высокого давленияв ответ на рост СВ будет сопровождаться дальнейшим снижением ЧСС.Таким образом, энергетические затраты на усиление сократимостичастично компенсируются.
При выраженной ХСН ситуация обратная - в условиях резкой гиперактивацииСАС превалирует положительное хронотропное действие инотропныхстимуляторов. Рост ЧСС неадекватен по отношению к незначительномуповышению СВ. В итоге - опасность развития гипоксического (оксидативного) стресса и развитие опасныхдля жизни нарушений сердечного ритма. Опытные врачи, имеющие делос пациентами с критической ХСН, комбинируют в таких случаях инотропныестимуляторы с БАБ, нивелирующими токсическое влияние катехоламиновна миокард (см. подробнее раздел 5.4). Следует заметить, что сочетаниеБАБ с инфузией допамина или милринона выглядит более оправданным,чем их сочетание с добутамином. В последнем случае нивелируетсяосновной механизм действия инотропного агента на бета-рецепторы (см. табл. 7 на стр. 114).
Основной надеждой сторонников негликозидной инотропной стимуляциив начале 90-х годов был ингибитор фосфодиэстеразы милринон. Болеечем в 30 клинических и экспериментальных исследованиях была подтвержденаего эффективность. И для установления окончательной истины проводилоськрупное контролируемое исследование по влиянию милринона на выживаемостьбольных с ХСН. Этот протокол так и назывался PROMISE, что значитнадежда. Но все окончилось горьким разочарованием: милринон, несмотряна значительное увеличение сократимости (а может быть, и благодаряэтому?), увеличивал риск смерти больных с ХСН при длительном применении.В дальнейшем проведение многочисленных контролируемых исследованийс различными по механизму действия инотропными стимуляторами подтвердилоэту печальную традицию. Негативное влияние негликозидных инотропныхстимуляторов на прогноз больных с ХСН было доказано более чемв 15 многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемыхисследованиях. Причем отрицательные результаты продемонстрировалиинотропные препараты всех классов (бета-стимуляторы, альфа-стимуляторы,ингибиторы ФДЭ, препараты, влияющие на электролитные каналы, сенситизаторыкальция и др.). Возвращаясь к нашей аллегории, слишком сильныйкнут загоняет уставшую лошадь до смерти. При способности усиливатьсократимость положительные инотропные средства ухудшают прогнозбольных с ХСН. Чем сильнее инотропный эффект этих препаратов,тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСНпри длительном лечении. Был сделан вывод, что использование мощных положительныхинотропных препаратов в лечении ХСН возможно лишь в виде короткихкурсов, когда эти препараты мощно повышают СВ, позволяют добиватьсяувеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации.Однако сегодня даже эта возможность серьезно подвергается сомнению.Об извращении соотношения увеличения ЧСС и СВ при ХСН, как теоретическойпредпосылке, мы уже говорили выше. Но сегодня имеется и практическоеподтверждение опасности даже кратковременного использования негликозидныхинотропных стимуляторов при ХСН.
В 2000 г. было завершено многоцентровое плацебо-контролируемоеисследование с милриноном, получившее название OPTIMЕ - CHF. Внем больные, попавшие в стационарс обострением декомпенсации, рандомизированно <вслепую>получали двухдневную инфузию милринона (n=472) либо плацебо (n=477).Затем всех пациентов лечили одинаково. Оценивали, как быстро больныхудавалось компенсировать, выписывать из стационара,их заболеваемость и смертность в течение 2 мес. Результаты оказалисьнеожиданными: оказалось, что даже двухдневной инфузии милринонадостаточно, чтобы пациенты в группе, лечившейся милриноном, имелибольшее число осложнений (12,6% против 2,1%),нарушений ритма сердца, повторных ОИМ (1,5% против 0,4%, недостоверно).После 2 мес частота обострений ХСН и смертность оказались выше,чем в контроле. Иными словами, может быть опасна даже кратковременнаяинотропная стимуляция декомпенсированного сердца.
На рис. 39 представлен основной механизм, определяющий негативноевлияние положительных инотропных препаратов на прогноз больныхс ХСН. По оси абсцисс - сократимость миокарда, по оси ординат- используемые при этом энергозатраты. Как видно, повышение сократимостимиокарда и усиление насосной функции сердца при использованиилюбого инотропного препарата требует повышенного использованияэнергии. Есть менее (гликозиды, сенситизаторы кальция) и более"энергоемкие" препараты (ингибиторы ФДЭ, стимуляторыбета-рецепторов). Но во всех случаях длительное использованиеинотропных препаратов требует большего расхода энергии, а следовательно,доставки крови и кислорода.
При ХСН масса миокарда и потребность в энергии и так увеличены,а доставка кислорода, особенно при поражении коронарных артерий,уменьшена. В этих случаях применение положительных инотропныхпрепаратов может усиливать гипоксию миокарда, оказывать проаритмическоедействие и усугублять коронарную недостаточность. Подобные эффектычреваты повышением риска смерти (прежде всего внезапной) и объясняютнегативное влияние мощных инотропных препаратов на прогноз больныхс ХСН.
Эти факты изложены в сжатой форме в формуляре по лечению ХСН.

   5.3.5. Сердечные гликозиды- механизм действия
За более чем 200-летнюю историю применения сердечныхгликозидов в клинической практике происходила и эволюция взглядовна механизм их действия.
1. В конце XVIII века, после описания W.Whithering, эффектдигиталиса связывался с мочегонным действием.
2. В XIX веке наперстянку называли "успокоителем сердца"и рвотным средством.
3. В начале XX века описывался ": хороший эффект наперстянкипри частом и нерегулярном ритме и слабый при редком и регулярном".Иными словами, в XIX - начале ХХ века большое значение придавалосьотрицательному хронотропному действию дигиталиса.
4. Лишь в начале 20-х годов нашего века впервые была обнаруженаспособность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон.
5. Только в 60-е годы серия классических исследований группыE.Sonnenblick в полной мере охарактеризовала дигиталис как положительноеинотропное средство. Однако тогда же был подтвержден и отрицательныйхронотропный эффект дигиталиса и описана его способность влиятьна блуждающий нерв (прообраз нейромодуляторного действия).
6. В 70-е годы ряд исследований, в том числе и в отделе сердечнойнедостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, доказали диссоциациюино- и хронотропного эффектов гликозидов.
7. В начале 90-х годов была доказана способность дигиталисаблокировать образование периферических симпатических стимулов,что подтвердило нейромодуляторные свойства сердечных гликозидов.
Можно сказать, что уникальность сердечных гликозидов состоитименно в наличии у них трех различных механизмов действия, которыев разных клинических ситуациях могут играть большую или меньшуюроль, определяя суммарный эффект лечения.

     По химической структуревсе сердечные гликозиды очень похожи и состоят из двух частей- генина, представляющего собой циклопентанпергидрофенантреновуюсистему (основу химической структуры большинства гормонов),дополненную лактонным кольцом и сахаристого остатка гликона,присоединяющегося к третьему атому углерода в структуре гликона(рис.40). Особенности сердечных гликозидов в наибольшей степенизависят от структуры гликона и наличия в нем свободных гидроксильныхгрупп. В отличие от 60 - 70-х годов, когда сердечным гликозидамне было серьезной альтернативы в качестве средств лечения ХСНи в практике существовало до 200 препаратов этого класса, крубежу XXI века единственным актуальным препаратом этого классаостался дигоксин.
Дигоксин - производное шерстистой наперстянки, универсальныйсердечный гликозид. При приеме внутрь он всасывается на 70-80%,начинает оказывать эффект через 50-60 мин после приема, выводится почками, при этомпериод полувыведения составляет 36 ч, а за сутки выводится около33% принятого препарата. В начале лечения дигоксином его содержаниев организме постепенно нарастает и достигает максимума приблизительночерез 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения). Аналогично,по экспоненциальной зависимости снижается содержание дигоксинав плазме после его отмены и достигает крайне малых величин на8-й день после отмены. Номограмма, по которой можно рассчитатьсодержание дигоксина (в процентах к максимуму при определеннойдозе), представлена на рис. 41.
По аналогичным законам строится подсчет оптимальных доз инакопление (и выведение) любого сердечного гликозида в организмебольного с ХСН. Следует подчеркнуть, что использование крайнеслабого гликозида для внутривенного введения корглюкона не можетбыть оправдано с клинической точки зрения и служит лишь средствомсамоуспокоения для доктора, его применяющего. В экстренной ситуации(кроме пароксизма мерцательной тахиаритмии, при которой лучшепытаться восстановить синусовый ритм или контролировать егодругими препаратами, мы не смогли смоделировать клиническоесостояние, требующее немедленного использования сердечных гликозидов)и при необходимости введения препаратов внутривенно лучше, каквсегда, использовать дигоксин. При внутривенном введении дигоксинначинает действовать уже к 20-й минуте и максимум действия наблюдаетсячерез 3 - 4 ч. Остальные фармакокинетические параметры не отличаютсяот пероральной формы препарата, за исключением всасывания вжелудочно-кишечном тракте. Из-за этого при переводе пациентовс внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должнабыть увеличена на четверть.
5.3.6. Эффекты сердечных гликозидов при ХСН
   Говоря об эффективности сердечных гликозидов приХСН, необходимо помнить, что в разных клинических ситуацияхпрепараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Преждевсего это зависит от характера основного ритма.

   Эта ситуация проиллюстрированана рис. 42. Как видно, весы наклонены в левую сторону. На перевесившейчаше весов отрицательный хронотропный эффект, в данной ситуацииопределяющий эффективность гликозидов. Существенное (до 30%) снижениеЧСС у больных с мерцательной аритмией связано с замедлением атриовентрикулярногопроведения и уменьшением числа импульсов, достигающих желудочковсердца. В итоге рост сократимостисопровождается значительным (из-за сокращения ЧСС) уменьшениемпотребления миокардом кислорода. Эта ситуация прямо противоположнатой, что наблюдается при применении мощных негликозидных инотропныхпрепаратов. Поэтому дигоксин можно считать незаменимым средствомдля успешного лечения ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии.Причем, чем больше исходная частота ритма, тем более выраженоположительное действие гликозидов.

   Данная ситуация представленана рис. 43. На правой чаше весов положительное инотропное действиедигоксина, выраженность которого не отличается от предыдущегопримера (рис. 42). Однако в отличие от мерцательной аритмии отрицательноехронотропное действие дигоксина в этом случае очень слабое. УменьшениеЧСС можно связать с активацией парасимпатической системы под влияниемдигиталиса. В итоге преобладает инотропное действие дигоксина,весы склонены в правую сторону и ситуация близка к той, что мынаблюдаем при применении мощных негликозидных инотропных стимуляторов.Поэтому целесообразность применения сердечных гликозидов в леченииХСН, протекающей на фоне синусовогоритма, выглядит сомнительной.
Примечательно, что отрицательному хронотропному эффектув объяснении действия дигоксина придается не меньшее значение,чем положительному инотропному.
Однако кроме кратковременного эффекта необходимо было изучитьвоздействие дигоксина на выживаемость. Это было особенно важнов ситуации, когда положительные инотропные средства с другим механизмомдействия продемонстрировали негативное влияние на прогноз приХСН. В конце 80-х годов метаанализ 9 небольших плацебо-контролируемыхисследований по применению дигоксина у больных с ИБС, ХСН и синусовымритмом показал тенденцию к ухудшению прогноза среди пациентов,получавших дигиталис. Это привело к тому, что в начале 90-х годовсердечные гликозиды (вместе с другими положительными инотропнымисредствами) подвергались серьезной критике.
5.3.7. Реабилитация сердечных гликозидов в 90-е годы
Уже в 90-е годы была проведена серия исследований по применениюсердечных гликозидов у больных с ХСН и синусовым ритмом.
Сначала в двух исследованиях, получивших название PROVED иRADIANCE, исследовался эффект отмены (двойным слепым методом)сердечных гликозидов на клинические проявления и особенности теченияХСН. При включении в исследования (все пациенты к этому моментууспешно принимали дигоксин на протяжении не менее 6 мес) оцениваликлиническое состояние, ФВ и переносимость нагрузок. После этогополовина больных продолжила принимать дигоксин, а другая половина- плацебо. Те пациенты, которые после включения в исследованиеоставались на приеме дигоксина, имели почти в 6 раз меньший рискобострения декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксинане изменилась, а в группе плацебо достоверно снизилась: на 28с при умеренной ХСН (I-II ФК) и на 112 с при тяжелой ХСН (III-IVФК). ФВ ЛЖ в группе дигоксина оставалась неизменной, а при назначенииплацебо достоверно снижалась. Однако различий в степени падениясократимости миокарда в подгруппах пациентов с умеренной (I-IIФК) и тяжелой (III-IV ФК) ХСН не было.
Таким образом, были сделаны выводы:

• Высокая клиническая эффективностьсердечных гликозидов сохраняется у больных с ХСН даже при синусовомритме.
• Положительное влияние сердечныхгликозидов на переносимость нагрузок тем более выражено, чемтяжелее ХСН.
• Положительное инотропное действиедигоксина (влияние на ФВ) не зависит от тяжести ХСН и не параллельноклиническим эффектам дигиталиса.

    В дальнейшем для оценки влияниядигоксина на выживаемость больных с ХСН и синусовым ритмом былопроведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемоеисследование DIG, в котором оценивались результаты длительного(до 5 лет) лечения дигоксином или плацебо 7788 больных.
Важнейшим результатом исследования DIG явился вывод о том,что дигоксин не влияет на прогноз больных ХСН с синусовым ритмом.
Ни общая смертность (+1%), ни сердечно-сосудистая (+3%), нисмертность от прогрессирования ХСН (-10%) достоверно не менялись.Хотя следует отметить, что через 12 мес наблюдения риск смертипри лечении дигоксином снижался достоверно на 13% (p=0,032).
При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и числогоспитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28%.
Предикторами хорошего действия дигоксина явились:
- ФВ < 25%
- кардиоторакальный индекс более 55%
- неишемическая этиология ХСН
   Таким образом, к 1997 г. сердечные гликозиды были реабилитированыкак средства лечения ХСН, протекающей с синусовым ритмом. Хотяу этой категории больных дигоксин и не улучшал выживаемость пациентов,но приводил к клиническому улучшению, увеличивал толерантностьк нагрузкам и снижал риск обострения декомпенсации. Иными словами,сердечные гликозиды - это группа препаратов, снижающих заболеваемостьи не изменяющих смертность декомпенсированных больных. Примерцательной аритмии - это средства первой линии, а при синусовомритме - одни из основных средств терапии ХСН.
   5.3.8.Оптимальные дозы сердечных гликозидов
В то время, когда сердечные гликозиды были единственным средствомлечения декомпенсации, тактика их применения заключалась в достижениивысоких дозировок и концентраций препарата в крови. Врачам рекомендовалосьдигитализировать пациентов, пытаясь достичь максимального инотропногодействия гликозидов. При этом, естественно, увеличивался рискразвития побочных реакций, самыми серьезными из которых были опасныедля жизни желудочковые нарушения сердечного ритма, чреватые внезапнойсмертью больных. В ставших <крылатыми> рекомендациях Б.Е.Вотчал(1965,1973) отмечалось: <Нельзя сказать, что тяжело больной(c ХСН) лечен достаточно энергично,если не сделана попытка достижения полной терапевтической дозыдигиталиса. ... Если мы хотим получить эффект у 90% больных, приходитсяидти на риск развития у половины из них интоксикации>.
В 90-е годы, когда наряду с дигоксином в комплексной терапииХСН применяются другие эффективные препараты, прежде всего ИАПФ,бета - блокаторы и мочегонные, необходимость достижения максимальногоинотропного действия гликозидов отошла на второй план. Во главуугла поставлены безопасность и снижение риска гликозидной интоксикации.Можно сказать, что насыщение больного сердечными гликозидамиили дигитализация (особенно быстрая и умеренно быстрая) осталисьв прошлом. Задача лечения дигиталисом сегодня - это использованиеневысоких доз. Следует лишь помнить о том, что при любой избраннойдозе дигоксина максимальная концентрация препарата в крови достигаетсяк 8 - 10-му дню непрерывной терапии. На рис. 44 представлена схемапостепенного повышения концентрации дигоксина в крови при назначениидвух дозировок - 0,25 мг/сут (показано серым) и 0,5 мг/сут (показано черным).Сплошными линиями показано назначение ежедневных доз препарата,пунктирными - его выведение. Как видно, в обоих случаях ситуацияодинаковая - к 8 - 10-му дню лечения наступает состояние равновесия,когда назначаемая доза препарата равна той, которая выводитсяиз организма. До достижения состояния равновесия (в 1-ю неделютерапии) назначаемая доза дигоксина считается насыщающей. К 8-10-мудню лечения дигоксином его ежедневная доза становится поддерживающей.Однако достигнутая максимальная концентрация при назначении 1таблетки дигоксина, естественно, в 2 раза ниже, чем при использовании2 таблеток. Как видно, при однократном назначении дигоксина всутки колебание концентрации составляет 33% от максимума (чтосоответствует суточной экскреции препарата). Эти колебания могутбыть уменьшены вдвое при дроблении суточной дозы на двукратныйприем.
Результаты исследования DIG подтвердили прямую взаимосвязьмежду дозой и концентрацией дигоксина в крови и риском смертибольных (рис. 45). Как видно, средний уровень смертности, показанныйпунктирной линией, составил 35,6%. При концентрациях дигоксинаменее 1,0 нг/мл (при дозировках до 0,25 мг/сут) смертность быланиже средней. В диапазоне 1,0 - 1,5 нг/мл средняя величина былапревышена, а дальнейший рост концентраций дигоксина сопровождалсянеуклонным увеличением смертности, достигая при превышении концентрации2,0 нг/мл, которая исторически считалась показателем оптимальнойдекомпенсации, 63,8%. Исходя из представленных данных, можносчитать относительно безопасной дозу дигоксина 0,25 мг/сут (1таблетка).
Несмотря на то что 87,8% больных в исследовании DIG получалине более 0,25 мг/сут дигоксина, в группе лечения дигиталисом зарегистрированболее чем двукратный рост наджелудочковых аритмий, в 2,5 разачаще развивались атриовентрикулярные блокады II - III степении на 39% росло число желудочковых нарушений ритма сердца. Числогоспитализаций в связи с развитием гликозидной интоксикации былона 11,7% выше в группе лечения дигоксином, несмотря на невысокиеего дозировки.
Впервые наша группа опубликовала аналогичные данные еще в 1985г. Пациентам, лечившимся дигоксином, при оптимальных терапевтическихконцентрациях препарата в плазме (в среднем 1,41 нг/мл), клиническине имевших признаков интоксикации и нарушений ритма и проводимостина обычной ЭКГ, было проведено суточное мониторирование ЭКГ. Приэтом у 41% больных с ХСН I-II ФК и у 57,3% больных с ХСН III-IVФК были выявлены опасные для жизни желудочковые нарушения ритмасердца и проводимости. Наиболее типичным было наличие пробежекжелудочковой тахикардии днем (в момент повышенной активности симпатическойнервной системы) или атриовентрикулярной блокады (вплоть до полной)в ночные и предутренние часы (в момент максимальной активностипарасимпатической нервной системы).
Таким образом, риск развития гликозидной интоксикации иухудшение выживаемости больных с ХСН могут наблюдаться при использованиидаже невысоких доз (и концентраций) сердечных гликозидов. Этифакты обусловливают необходимость крайне осторожного примененияневысоких (до 0,25 мг/сут) доз дигоксина у больных с ХСН и синусовымритмом, особенно при ИБС.  5.3.9. Фармакоэкономикасердечных гликозидов
Сердечные гликозиды, доказавшие во второй половине 90-х годовсвое право оставаться одним из важных средств лечения сердечнойнедостаточности, привлекают внимание и еще по одной важной причине- дигоксин давно выпускается в России, и он дешев. Стоимость однойупаковки дигоксина, содержащей 30 таблеток по 0,25мг, не превышает 25 руб. Конечно, согласно принципу об экономическойцелесообразности, провозглашенному в п. 5.1.6, мы должны оцениватьне только стоимость лекарства, но баланс между ценой и эффектом.Ведь даже копеечный яд экономически необоснован, так как убивает.
Для дигоксина известно, что он не влияет на выживаемость больных,но снижает заболеваемость (число госпитализаций). По результатамисследования DIG, которое длилось в среднем 37 мес, было установлено,что частота госпитализаций в группе лечения (средняя доза дигоксина0,25 мг) составила 26,8%, а в группе плацебо - 34,7%. Таким образом,назначение дигоксина 1000 больным в течение 37 мес предотвращало79 госпитализаций. Основываясь на ценах госпитального леченияв НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, экономия от предотвращенныхгоспитализаций составила 1 738 000 руб. При этом на лечение 1000пациентов дигоксином в течение 37 мес тратится 925 000 руб. Витоге лечение оказалось экономичным и позволило <спасти>813 000 руб., или около 22 руб. в расчете на 1 больного в месяц.Практически цена одной дополнительной упаковки лекарства (!).
Таким образом, лечение дигоксином не только клинически эффективно,позволяет уменьшать количество повторных госпитализаций, но иэкономически обосновано.
5.3.10.Нейромодуляторное действие дигиталиса
   Кроме того, как уже говорилось выше, большое значениев последние годы придается не только ино- и хронотропному, а другим(например, нейромодуляторным) эффектам сердечных гликозидов.
Впервые об этом зашла речь в начале 90-х годов, когда результатыработы группы A. Fergusson в эксперименте показали способностьдигиталиса уменьшать симпатическую импульсацию, измеряемую прямымспособом в периферических симпатических окончаниях. Затем клиническиеисследования M.Gheorghiadeпоказали, что при применении дигоксина могут иметь место измененияконцентрации нейрогормонов, не параллельные инотропному действиюдигоксина. Это послужило причиной опубликования полемической статьи:<Дигоксин - нейрогуморальный модулятор?>. В дальнейшем исследования,показавшие увеличение вариабельности сердечного ритма (как суммарногопоказателя, отражающего взаимодействие симпатической и парасимпатическойсистем организма), подтвердили имевшиеся предположения. Нейромодуляторноедействие дигоксина стало признаваться в качестве одного из важныхего эффектов.
Хотя, справедливости ради, заметим, что влияние дигоксина наблуждающий нерв и многие экстракардиальные эффекты были хорошоизвестны. В частности, во многих исследованиях нашей группы (В.Ю.Мареев,С.А.Габрусенко, Ю.М.Лопатин) были продемонстрированы снижениеконцентраций катехоламинов, ренина, А II, альдостерона и нормализациябарорефлекторной регуляции при успешном лечении ХСН. Сложностьоценки нейрогуморальных эффектов дигоксина состоит в том, чтонеобходимо отделить прямое нейромодуляторное действие от опосредованногоувеличением СВ и общим улучшением состояния здоровья пациента.
В середине 90-х годов была предложена концепция о диссоциациинейрогуморальных и кардиальных эффектов сердечных гликозидов.Смысл ее в том, что в пределах малых доз (до 0,25 мг/сут) и концентраций(до 1,2 нг/мл) дигоксин у больных с ХСН и синусовым ритмом в основномпроявляет нейромодуляторное действие, а при превышении этих показателейначинает оказывать преимущественно положительный инотропный эффект.Большинство негативных свойств дигоксина (в частности, проаритмическоедействие и опасность увеличения риска внезапной смерти) тесносвязано с его высокими концентрациями и выраженным инотропнымдействием. Положительные клинические же эффекты дигоксина в большейстепени зависят от нейрогуморальных эффектов и могут наблюдатьуже при использовании невысоких доз препарата.
Однако для подтверждения этой концепции требовалось проведениеспециальных, тщательно спланированных исследований, в которыхможно было бы исключить опосредованное влияние дигоксина на нейрогормоны.Такой протокол был выполнен нашей группой (О.Ю.Нарусов). Дигоксинназначали последовательно в дозах 0,25 мг и затем 0,5 мг (по 6нед) больным с умеренной ХСН (I-IIФК) и синусовым ритмом. Исследованиебыло плацебо-контролируемым и перекрестным, что позволило избежатьмалейших неточностей.
Результаты исследования, представленные на рис. 46, в целомподтвердили концепцию о диссоциации инотропного и нейромодуляторногодействия дигиталиса. Как видно, при суточной дозе дигоксина в0,25 мг/сут клиническое улучшение (динамика ФК и толерантностик нагрузкам) достигается в основном за счет нейромодуляторногодействия и снижения активности САС (концентрации НА). Параллельноэтому происходило и достоверное увеличение вариабельности ритмасердца. При увеличении дозы дигоксина до 0,5 мг/сут (и длительностилечения) дальнейший вклад в улучшение ФК ХСН вносит уже увеличениесократимости и ФВ. А последнее, как понятно из объяснений выше,увеличивает риск гликозидной интоксикации и смерти.
5.3.11. Гликозидная интоксикация
Хотя следование современным рекомендациям по применениюдигоксина с использованием малых доз существенно снижает рискгликозидной интоксикации, полностью обойти этот вопрос невозможно.Как правило, гликозидная интоксикация наблюдается при высокихконцентрациях препарата в плазме - выше 2,0 нг/мл, хотя иногдасимптомы токсического действия дигиталиса наблюдаются и при примененииневысоких доз и при концентрациях существенно более низких (до1,0 нг/мл). Необходимо помнить, что некоторые важные факторымогут способствовать развитию симптомов гликозидной интоксикации.Основные из них в порядке значимости:
- гипокалиемия,
- нарушение функции почек,
- пожилой и старческий возраст больного,
- обширный постинфарктный кардиосклероз,
- воспаление сердечной мышцы,
- сопутствующее применение хинидина, верапамила или амиодарона(кордарона).
  Клиническая картина гликозидной интоксикации может бытьразнообразной, однако основными являются:
   - сердечно-сосудистые симптомы-
Наиболее типичными можно считать появление (или усугубление)нарушений проводимости с развитием атриовентрикулярных блокадразной степени, развитие брадикардии и появление замедленных идиовентрикулярныхритмов. Кроме этого, в большинстве случаев регистрируется повышеннаяэктопическая активность, сопровождающаяся развитием разнообразныхнарушений сердечного ритма, наиболее опасными из которых являютсяжелудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. В принципе пригликозидной интоксикации можно ожидать появления любых известныхнарушений сердечного ритма в сочетании с блокадами во всех отделахпроводящей системы сердца;
- желудочно-кишечные симптомы, представляющие собойотсутствие аппетита, развитие тошноты и рвоты;
- неврологические симптомы в виде заторможенности, апатии,редко может развиться психотическое состояние вплоть до делирия;
- глазные симптомы, представляющие собой двоение, появлениеободка вокруг светящихся предметов, прокрашивание изображенийв желто-зеленые оттенки.
Как правило, за исключением нарушений ритма и проводимости,а также тошноты, остальные симптомы интоксикации сердечными гликозидамипроявляются при использовании очень высоких доз (в основном присуицидальных попытках).
Лечение гликозидной интоксикации должно быть энергичным,быстрым и базироваться на следующих принципах:
1. Немедленная отмена сердечного гликозида.
2. Контроль и нормализацияуровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривеннокапельно вводится 2-4 г калия либо в виде хлорида калия (2 или4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтомупрепарат должен вводиться в количестве не менее 60-100 мл. Введениепанангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимсяв его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.
3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма.Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина(100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1-2 мг/мин).Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета5 мг/кг в течение 15-30 мин), который устраняет большинство желудочковыхнарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействииамиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего можетповышаться. При необходимости можно использовать внутривенноевведение БАБ (индерал 1-5 мг, медленно, со скоростью не выше 1мг/мин). БАБ обладают менее выраженными антиаритмическими свойствами,но позволяют надеяться на предотвращение развития фибрилляциижелудочков. Недостатком является их способность замедлять проводимость,что опасно при гликозидной интоксикации. По-прежнему в большинстверуководств сохраняются рекомендации по использованию дифенина(дифенилгидантоин натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическимисвойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенномвведении используется доза 100-150 мг и при необходимости инфузияможет быть повторена через 20-30 мин.
При развитии фибрилляции желудочков используют электрическуюдефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использованиясолей калия и магния и применения дифенина.
4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимостиподразумевает постановку стимулятора как временно, в период остройборьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, таки постоянно, при сохраняющейся высокой степени блокады.
5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможноиспользование специфических бычьих антител к дигоксину. Препарат(дигибайнд) выпускается в ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждаяампула позволяет нейтрализовать действие 25 таблеток дигоксинаили дигитоксина. Конечно, подобное лечение в основном используетсяпри суицидальных попытках, при которых принимается громадное количествотаблеток гликозидов, но может быть применено и при опасной дляжизни <клинической> интоксикации.
Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалосьвведение донаторов SH-групп, в частности унитиола. Следует отметить,что это весьма не специфическое лечение гликозидной интоксикациии в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнениемне входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приноситвреда больному с ХСН.
5.3.12. Заключение по сердечным гликозидам
   На основании исследований с сердечными гликозидами,проведенных уже в 90-е годы, можно сформулировать четкие рекомендациипо использованию дигоксина в лечении ХСН.

    Хочется также отметить, чтособытия последнего десятилетия нередко заставляли сторонниковприменения сердечных гликозидов яростно спорить с теми, кто призывалограничить распространение этого способа лечения декомпенсации.Истина, как всегда, лежит посередине: с одной стороны, никто непризывает к отказу от сердечных гликозидов, с другой - следуетизбегать их поголовного назначения всем пациентам, имеющим диагнозХСН.
Как всегда, практика рассудила по-своему. В середине 90-хгодов было отмечено снижение назначений сердечных гликозидов.Причем в США, где эта группа препаратов подвергалась весьма серьезнойкритике, гликозиды назначаются гораздо чаще, чем в Европе. Так,по данным чисто Американского исследования с БАБ буциндолом (BEST),92% пациентов с ХСН, включенных в исследование, принимали дигоксин.В чисто Европейском протоколе с другим b-блокатором бисопрололом(CIBIS II) частота назначения гликозидов составила лишь 51%. Всмешанном же исследовании MERIT-HF (27% больных было включенов США) частота применения дигоксина имела промежуточное значение- 63%. При сравнении частоты назначения дигоксина больнымс ХСН, включенным в исследование Val-HeFT с АРА валсартаном вСША (82,4%) и за их пределами (55,7%), эта закономерность полностьюподтвердилась. Хочется отметить прагматизм американских докторов- они верят в полезность инотропной стимуляции сердца (?) и послеитогов исследования DIG не сомневаются в безопасности лечениядигоксином.
Более <свежие> данные о частоте применения дигоксинав Европе содержатся в материалах исследования IMPROVEMENT HF,которое мы неоднократно цитировали. Так, в 1999 г. врачи общейпрактики (терапевты) применяли дигоксин для лечения ХСН минимальноу 14% больных (Великобритания) и максимально до 76% (Турция).Россия находилась посередине. Среди сельских участковых терапевтовстремление назначить гликозиды большинству больных с ХСН имели44,9%, а среди городских - 57,1%. В реальной же практике на лечениидигоксином находилось 38% пациентов с ХСН в возрасте моложе 70лет и 53% больных в старшей возрастной группе.