Психология и психотерапия феномен гептрала: депрессии, абстинентный синдром, холестаз, артралгии:взгляд фармаколога

Синонимы:Ademetionine(rINN). Ademethionine: S-Adenosyl-L-meothine(SAMe):Methioninyl adenylate;
(S)-5`-[(3-amino-carboxypropyl)methylsulphonio]-5`deoxyadenosinehydroxyde, inner salt;
Брутто-формула и мольвес С15H22N6O5S=398,4

ВведениеВ этиологии психических расстройств ключеваяроль принадлежит процессам биологического метилирования. Главнымисточником и эффективным донором метильных групп в центральнойи периферической нервной системе является адеметионин (гептрал")- активный серосодержащий метаболит метионина, природный антиоксиданти антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сути присутствующий во всех тканяхи жидкостях организма, а более всего - в местах образования ипотребления, т.е. в печени и мозге.
В связи с этим два особо важных биохимическихпроцесса в печени - это синтез метионина и S-аденозил-L-метионинапутем метилирования гомоцистеина. В образовании и функционированииадеметионина участвуют ферменты S-аденозил-метионин-синтетазаи метионинаденозил-трансфераза (МАТ). Последняя кодирована надвух генах - МАТ1А и МАТ2А, катализирующих образование SAM, причемс более быстрой клеточной пролиферацией ассоциируется экспрессиятолько МАТ2А.
Кольцевая ДНК SAM-синтетазы человека включает3217 нуклеотидов, кодирующих белок из 395 аминокислотных остатковс молекулярной массой 43 647 дальтон. В матричной РНК генома человеказа кодирование этого белка отвечает единственный участок, а структурныеособенности гена печень-специфичной S-аденозилметионин-синтетазычеловека и крысы оказались довольно близкими.
Идея использования SAM в качестве самостоятельноголекарственного средства (ЛС) основана на качественных и количественныхкорреляциях выраженности психических и соматических болезненныхсостояний человека и животных с дозами и содержанием SAM в нормальныхили патологически измененных целевых тканях организма.
Цель данного информационно-аналитического обзора более прагматична и заключается вобобщении и сравнении наблюдаемой клинической эффективности ибезопасности гептрала с существующими ЛС, назначаемыми по одинаковымс ним показаниям. Наиболее важные и признанные из этих показаний- экзо- и эндогенные депрессии, алкогольная абстиненция, патологиипечени и артралгии.
Источники информации1. Медико-биологические данные сети Internet(Medline, Pubmed и др).
2. Тематические реферативные журналы ВИНИТИРАН.
3. Систематические обзоры библиотеки Кохрана(Oxford, UK) за 1984-2000 гг.

Гептрал - антидепрессантОтносительная безвредность гептрала позволилаоценить его влияние на жизненные показатели здоровых людей. Вчастности, частота сердечных сокращений и концентрация адреналинав плазме здоровых испытуемых умеренно снижались на фоне ежедневноговведения 400 мг гептрала в течение недели так же, как и под действиемингибиторов МАО, но плазменный уровень МНРG от приема гептралане зависел. Повышение уровня адреналина при смене положения телас горизонтального на вертикальное легко купировалось приемом гептрала,что косвенно подтверждает наличие у него антидепрессивных свойств.
Статистическое обобщение (метаанализ) результатов19 сравнительных клинических испытаний с участием 498 больныхдепрессиями разной степени тяжести позволило установить достоверное,на 38-60%, превышение антидепрессивной активности гептрала надактивностью плацебо и совпадение интенсивности его действия сантидепрессантными эффектами стандартных три- и гетероциклическихЛС - имипрамина, дезипрамина, амитриптилина и других при практическиполном отсутствии свойственных им побочных эффектов.
В стандартных клинических испытаниях гептралстатистически значимо превосходил по эффективности плацебо и трициклическиеантидепрессанты при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях,резистентных к амитриптилину, отличаясь от них способностью прерыватьрецидивы и отсутствием побочных эффектов.
Практически все исследователи отмечают болеебыстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия гептрала(1 и 2-я недели соответственно) по сравнению со стандартными ЛС,особенно при парентеральном введении. В частности, в открытоммногоцентровом клиническом исследовании 195 депрессивных больныхремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения гептрала по 400мг/сут, а при его комбинировании с трициклическими антидепрессантамиэффекты были значительно более быстрыми и выраженными, чем приих комбинации с плацебо. Следует отметить, что при обострениидепрессивной симптоматики уровень адеметионина в крови и тканяхснижается, что требует увеличения дозировок.



Гептрал при абстинентном синдромеОпыт испытаний и применения гептрала приалкогольной абстиненции и опийной наркомании, по-видимому, довольноограничен, поскольку в доступных базах данных сети Интернет англоязычныепубликации по этой теме отсутствуют. Далее приводятся основныерезультаты двух отечественных клинических испытаний гептрала,проведенных в отделении клинической психофармакологии НИИ наркологииМЗ РФ (директор НИИ чл.-корр. РАМН, проф. Н.Н.Иванец) и в ЦНИИгастроэнтерологии и 17-й наркологической больнице г. Москвы.1. Гептрал при алкогольной абстиненции
Прекращение привычного потребления алкоголячревато смертельными осложнениями. Клинически алкогольная абстиненцияпроявляется тремором, галлюцинациями, судорожными припадками иделирием, инфекционными и соматическими заболеваниями и травмами.Симптомы появляются через несколько часов и постепенно исчезаютна протяжении 2-3 суток. Алкогольный делирий обычно развивается в 5-10% случаевчерез 3-4 суток и включает также дрожь, возбуждение, спутанностьсознания, потерю ориентации и резкое повышение вегетативной активности- подъем температуры, тахикардию и обильное потоотделение- летальностьоколо 5%. Судорожные припадки довольно редки, возникают через12-48 часов после отмены алкоголя и обычно носят генерализованныйхарактер- их число невелико и они купируются общепринятыми препаратами.
Цель исследования - изучить гепатотропное действиеи эффективность гептрала при лечении депрессивных расстройстви патологического влечения к алкоголю (при алкогольном абстинентномсиндроме) в открытом исследовании.
Обследовано 20 больных алкоголизмом мужчин 30-60лет с длительностью заболевания 6-25 лет, 12 из них - с наследственной отягощенностью. Увсех больных диагностирована II стадия алкоголизма: с преобладаниемпсевдозапойной формы - у 14, постоянной формы на фоне высокойтолерантности - у 6 больных.
У всех выявлены диагностические критерии алкоголизмаII стадии: первичное патологическое влечение к алкоголю, выраженныйсимптом "потери контроля", максимальная толерантность к алкоголю,полностью сформировавшийся синдром алкогольной абстиненции (ААС)- утреннее опохмеление, измененные картины опьянения в сочетаниис амнезией периода опьянения, заострение преморбидных характерологическихчерт, неблагоприятные социальные и соматические последствия заболевания.
ААС сопровождался обычными для него соматовегетативнымии психопатологическими расстройствами. Степень выраженности ААСрасценивали как легкую у 6 и среднюю у 14 больных, с оценкой пошкале Гамильтона не менее 14 пунктов, что являлось критерием включенияв исследование наряду с патологическим влечением к алкоголю ипатологией печени. У всех больных отмечалось увеличение печени,у 17 диагностирован алкогольный жировой гепатоз, у 3 - хроническийалкогольный гепатит.
Гептрал назначали по 2 флакона парентерально(800 мг) в течение 2 нед. и затем по 1 таблетке (200 мг) 4 разав день в течение последующих 2 нед. Наряду с гептралом назначаливитамины групп Б и С и при необходимости гипотензивные препараты(сернокислая магнезия) и бензодиазепины (только на ночь) в первые2 дня.
Результаты. Терапевтический эффект отмечалина 2-4-й дни лечения. Исчезали страх и тревога, снижалась раздражительность,уменьшалась астения и улучшалось физическое состояние, нормализовалосьАД, появлялся аппетит, исчезали тремор и гипергидроз. К концунедели выравнивалось настроение, восстанавливался сон, на 60-70%снижалась депрессивная симптоматика, и через 4 нед депрессивныерасстройства полностью купировались. Влечение к алкоголю снижалосьв среднем к 10-му дню. По шкале общего впечатления результатыоценивали как значительное улучшение в рамках депрессии и какумеренные - относительно влечения к алкоголю и гепатотропногодействия (тенденция к положительной динамике функции печени иуменьшение ее размеров). Отмечена хорошая переносимость препаратаи отсутствие побочных явлений, осложнений и привыкания к нему.
В инструкции по применению гептрала его рекомендуютназначать при внутрипеченочных холестазах, индуцированных поражениямипечени различного генеза, цирротических и прецирротических состояниях,энцефалопатиях вторичного генеза, депрессивных синдромах (включаявторичные) и при абстинентном синдроме.
Гептрал противопоказан при индивидуальной гиперчувствительностик нему, в первые два триместра беременности и период лактации.При цирротических и прецирротических состояниях, ассоциированныхс гиперазотемией, пероральный прием гептрала следует проводитьпод врачебным наблюдением и контролем уровня азота. Гептрал нерекомендуется назначать детям без строгих показаний. Взаимодействийгептрала с другими лекарственными средствами не наблюдали и клиническихслучаев передозировки не отмечено.
2. Гептрал при опийной абстиненции
Под наблюдением находились 20 больных мужчин17-38 лет с диагнозом "опийная наркомания 2-й степени, абстинентныйсиндром" и с длительностью заболевания 1-22 года- в 50% случаевтечение наркомании усугублялось приемом димедрола (1-2 таблеткина инъекцию наркотика). Лечение состояло из назначения гептралавнутривенно капельно по 800 или 1600 мг/сут в первые 14 дней ипо 1600 мг/сут в таблетках в последующие 14 дней. Наблюдали улучшениефункционального состояния печени и стимуляцию процессов микросомальногоокисления, выразившуюся в увеличении клиренса и ускорении выведениямаркерного препарата антипирина. Отмечено также обратное развитиеклинических проявлений абстиненции и отчетливый антидепрессивныйэффект.

Гептрал - гепатопротекторБольшинство этиологических факторов внутрипеченочногохолестаза приводят к угнетению активности S-аденозилметил-синтетазыи к снижению продукции S-адеметионина, что сопровождается нарушениембиохимических процессов в гепатоцитах - трансметилирования и транссульфидирования.В результате снижаются: содержание фосфолипидов, активность Na+K+-ATФазыи других белков-переносчиков, текучесть мембран, захват и выведениекомпонентов желчи, клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона,таурина и др.), обладающих выраженным антиоксидантным действиеми являющихся главными субстанциями в детоксикации эндо- и экзогенныхксенобиотиков. Дефицит этих продуктов приводит к цитолизу гепатоцитовпри холестазах любого генеза. Клинические проявления холестаза довольно однотипны,это:
1. избыточное поступление элементов желчив кровь;
2. уменьшение количества или отсутствие желчив кишечнике;
3. воздействие компонентов желчи на печеночныеклетки и канальцы.
Регургитация желчи в кровь индуцирует кожныйзуд, желтуху, ксантомы, ксантелазмы, потемнение мочи и системныепоражения:

  • острую почечную недостаточность-
  • развитие язв, эрозий и кровотеченийв желудке-
  • повышенный риск эндотоксемиии септических осложнений.


В то же времядефицит желчи в кишечнике чреват стеатореей и синдромом мальабсорбции,дефицитом жирорастворимых витаминов, нарушением минерализациикостей. Избыточное количество компонентов желчи приводит к некрозугепатоцитов и канальцев и к печеночно-клеточной недостаточности,а при длительном холестазе формируется цирроз с развитием асцита,отеков и печеночной энцефалопатии. Зачастую холестаз (например,лекарственный) протекает бессимптомно и его единственное проявление- результаты биохимических проб печени.
Этиологическое воздействие на холестаз проблематичнои большинству больных назначают патогенетическое и симптоматическоелечение. Гептрал является препаратом выбора в большинстве случаевпри следующих механизмах и причинах холестаза:

  • Снижение текучести (проницаемости)базолатеральной и/или каналикулярной мембраны гепатоцитов прибеременности, алкогольных и лекарственных поражениях печени.
  • Ингибирование Na+K+-ATФазы идругих мембранных белков-переносчиков при лекарственном и/илибактериальном поражении печени.
  • Разрушение цитоскелета гепатоцитов,нарушение везикулярного транспорта при вирусных, алкогольныхи лекарственных гепатитах, циррозах, эндотоксемии, сепсисе,доброкачественном возвратном холестазе.
  • Нарушение целостности канальцев(мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) под действиемлекарств, пероральных контрацептивов, бактериальных инфекций,болезни Бейлера.

Клинические испытания:
1. В открытом клиническом испытании лечениегептралом алкогольных заболеваний печени (34 человека) в течение14 дней внутривенно капельно по 800 мг/сут, и в последующие 14дней по 400 мг/сут 2 раза внутрь (таблетки) привело к исчезновениюпризнаков депрессии, улучшению биохимических и физикальных (плотностьпечени) показателей.
2. Лечение 23 больных хроническим гепатитомС интерфероном a2 сопровождалось развитием холестатического и депрессивногосиндромов. Признаки холестаза проявлялись в первые 3 мес леченияи особенно отчетливо у больных с цирротической трансформациейпечени. Включение гептрала в комплекс терапии помогло своевременнокупировать депрессивные и холестатические явления и провести полноценныйкурс противовирусной терапии интерфероном a2.
3. При лечении 8 больных с лекарственными поражениямипечени наблюдали улучшение общего состояния и нормализацию печеночныхпроб.
4. Гептрал назначали 32 больным с хроническимидиффузными заболеваниями печени и внутрипеченочным холестазом,у 16 из которых был первичный биллиарный цирроз. В течение первых16 дней I фазы лечения гептрал вводили внутривенно капельно по800 мг/сут, а в последующие 16 дней - по 1600 мг/сут. У большинствабольных наблюдали выраженный положительный эффект - исчезали симптомыастении, кожного зуда, желтухи, а также статистически значимаянормализация биохимических показателей. У больных с первичнымбиллиарным циррозом отмечена тенденция к снижению холестеринаи билирубина в крови. При повторных курсах отмечали удовлетворительнуюпереносимость гептрала и отсутствие резистентности к его положительномудействию.

Гептрал - анальгетик Остеоартроз - дегенеративное заболеваниесуставов, характеризующееся прогрессивными катаболическими потерями("изнашиванием") суставного хряща из-за дисбаланса между синтезоми деградацией хрящевых протеогликанов, с последующими костнымиразрастаниями по краям суставных поверхностей. В основном развиваетсяу пожилых людей, но может возникнуть в любом возрасте, особенновследствие травм, хронических воспалительных заболеваний и врожденныхдефектов сустава. Чаще всего поражаются дистальные и проксимальныемежфаланговые суставы кистей, тазобедренные и коленные суставы,шейный и поясничный отделы позвоночника. Спондилоартроз иногдаприводит к сужению позвоночного канала (каудогенная перемежающаясяхромота), болям в ногах и ягодицах при стоянии или ходьбе. Сопровождаетсясильными костными и мышечными болями.
Цель терапии - облегчить боль и предотвратитьинвалидизацию. Использование нестероидных противовоспалительныхсредств (НПВС) способно дать кратковременное облегчение боли,но при длительном применении развиваются вредные побочные эффекты(например, желудочные кровотечения), а также усиливаются потерихрящевой ткани. Эмпирическое применение гептрала при остеоартритахпривело к сравнимому с НПВС обезболиванию при полном отсутствиипобочных эффектов, а также к стимуляции синтеза протеогликанови частичной регенерации хрящевой ткани.

ЗаключениеВозможности гептрала, отдельно и в комбинацияхс другими ЛС, в лечении депрессивных расстройств далеко не исчерпаны.Как уже отмечалось, в доступных базах данных сети Интернет англоязычныепубликации по лечению гептралом абстинентного синдрома отсутствуют,а в случайной выборке из 18 отечественных статей в лечении артралгийиспользовались только нестероидные противовоспалительные препараты.Предстоит дальнейшее изучение эффективности гептрала в терапииаффективных расстройств, ингибирования секреции пролактина и др.Абсолютно не изучена фармакокинетика, хотя взаимосвязь антидепрессивнойэффективности адеметионина с его концентрацией в крови и тканяхявно или неявно фигурируетво многих исследованиях, что предполагает возможность поиска оптимальныхрежимов лечения среди существующих. Пока что удалось выяснить,что его транспорт через ворсинки препаратов человеческой плацентыпроисходил довольно медленно, подобно пассивной диффузии L-глюкозы,и сопровождался неферментативным превращением до метаболита неустановленнойструктуры. Транспорт мелатонина и его маркерного препарата антипиринапротекал наиболее быстро, тогда как витамин Е диффундировал в10 раз медленнее L-глюкозы и адеметионина, но его нерацемическиесвободные формы - существенно быстрее. Измеримые концентрацииадеметионина после парентерального введения были обнаружены вСМЖ у больных сенильной деменцией, что позволяет надеяться нановые возможности в лечении этого и других нейродегенеративныхзаболеваний с помощью гептрала.

Литература:
1. Курпатов В.И., Курпатова Н.П. Применениеантидепрессантов в общемедицинской практике. Terra Medica, 2000-3: 23-5.
2. British National Formulary. Number 35(March 1998).
3. Lake J. Psychotropic medications from naturalproducts: a review of promising research and recommendations.Altern Ther Health Med 2000 May- 6(3): 36, 39-45, 47-52.
4. Streator S.E. Identification of Off-labelAntidepressant Use and Costs in a Network Model HMO. Drug BenefitTrends, 1997- 9(9): 42, 48-56.
Volz H.P. Controlled clinical trials of hypericumextracts in depressed patients - an overview. Pharmacopsychiatry1997 Sep-30 (Suppl 2): 72-6.
5. Williams J.W., Mulrow C.D., Chicuette E., Noel P.H., Aguilar C., CornellJ.
6. A systematic review of newer pharmacotherapiesfor depression in adults: evidence report summary. Ann InternMed 2000 May 2- 132(9): 743-56.
7. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М., Медицина,1991, стр.4567-458.
8. Турова А.Д., Сапожникова Э.Н. Лекарственныерастения СССР и их применение. М., Медицина, 1983, стр.155-7.
9. Hoelz J. Составные вещества и механизм действиятравы зверобоя. Phytotherapy, 1993- 14: 255-64.
10. Linde K, Mulrow CD. St John`s wort for depression. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000.Oxford: Update Software. The Cochrane Library: http://cochrane.co.uk.
11. Volz HP, Laux P. Potential treatment forsubthreshold and mild depression: a comparison of St. John`s wortextracts and fluoxetine. Compr Psychiatry 2000 Mar-Apr- 41(2 Suppl1): 133-7.
12. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A Comparisonof equivalence between the St. John`s wort extract LoHyp-57 andfluoxetine. Arzneimittelforschung 1999 Apr- 49(4): 289-96.
13. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30thEdition, p.378-3.


Похожее