Психология и психотерапия фитотерапия умеренных депрессий препаратами зверобоя (аналитическийобзор)

"Все, что есть, уже было…"
Р. Киплинг. Книга джунглей

ВведениеСреди многообразия расстройств психики лидируетдепрессия - наиболее распространенное заболевание, часто связанноес утратой трудоспособности. По данным ВОЗ, 20-25% женщин и 7-12%мужчин хотя бы раз в жизни перенесли депрессивный эпизод- общаяраспространенность заболевания составляет 5% населения, средипациентов общей практики - 33%, риск заболевания в течение жизни- более 20%. Применяемые для лечения депрессий высокоэффективныесинтетические антидепрессантные средства зачастую приходится отменятьили заменять из-за опасных побочных эффектов, которые, в своюочередь, также требуют лечения.
Для лечения заболевания и его последствий необходимызначительные затраты. Госбюджету США, например, лечение депрессийобходится ~ 44 млрд долларов ежегодно, а цены синтетических лекарственныхсредств (ЛС) недоступны 80% населения и непрерывно растут, опережаяинфляцию. Так, стоимость суточной дозы популярного "нового" антидепрессантафлюоксетина (прозак) в 50 раз выше стоимости суточной дозы эквиэффективногоему амитриптилина - препарата предыдущего поколения.
Исходя из тяжести "лекарственного бремени" длягосбюджета и населения, поиск альтернативных вариантов лечениядепрессий растительными ЛС оправдан со всех точек зрения - экономической,терапевтической и практической. Растительные ЛС относительно дешевле,их эффективность и безопасность проверена многовековым применениемв разных странах и по разным показаниям. В результате регистрациярастительных ЛС менее бюрократична, не требует длительных и дорогихдоклинических и клинических испытаний.
Растительные антидепрессантные ЛС, включая препаратызверобоя, часто имеют статус пищевых добавок или препаратов безрецептурногоотпуска и более безопасны, дешевы и доступны в сравнении с синтетическимирецептурными средствами, их проще и быстрее получить при необходимости,и все большее число людей предпочитают растительные ЛС синтетическимпри любых заболеваниях, что требует всестороннего клиническогоизучения растительных препаратов, а также их комбинаций с синтетическимисредствами.
Таблица 1. Оценки частот положительных эффектов препаратовзверобоя по шкалам общего впечатления (опрос) и Гамильтона (HAMD)в экспериментальных (Hypericum) и контрольных (Placebo) группахбольных, страдающих умеренными депрессиями

Ссылка/	Hypericum	Placebo	Hypericum	Placebo
1-йавтор	(Опрос)	(Опрос)	HAMD	HAMD
11/Halama	10/25	0/25	10/25	0/25
12/Hansgen	27/34	9/38	35/53	12/55
13/Hubner	14/20	9/20	14/20	0/20
14/Lehr S	4/25	2/25	4/25	2/25
15/Scmidt	20/32	6/33	20/32	0/33
16/Sommer	28/50	13/55	28/52	13/53
17/Ostenhei	0/23	0/24	0/23	0/24
18/Quandt	29/44	3/44	20/44	3/44
19/Schlich	15/25	3/24	15/25	3/24
20/Schmidt	10/20	4/20	10/20	4/20
21/Hoffman	19/30	3/30
22/Konig	29/55	31/57	34/48	25/49
23/Reh	20/25	11/25	20/25	11/25
Суммарно	225/408	94/420	210/392	61/397
В%%	55,14%	22,34%	54,11%	15,36%

В результате сравнительногоинформационного анализа данных 315 сравнительных клинических испытанийразличных антидепрессантных средств в разных странах за 1980-1998гг. была установлена близость терапевтической эффективности междугруппами и внутри групп существующих антидепрессантных средстви значительные различия по переносимости, характеру, выраженностии частоте их побочных эффектов. В лекарственном лечении умеренныхдепрессий среди лидеров оказались препараты зверобоя.

Ботаническая характеристикаРод Hypericum включает около 400 видов,10 из них распространены в средней Европе. В семейство "зверобойные"(Hypericaceae) в России входят: зверобой перфорированный или обыкновенный(Hypericum perforatum L.)- зверобой изящный, пятнистый, четырехгранныйи жестковолосый - последние 4 мало различаются по химическомусоставу от первого и менее изучены.
Зверобой - многолетнее травянистое растениевысотой 30-100 см с веретенообразным корнем, ветвистой верхушкой,гладкими, круглыми и ребристыми стеблями. Золотисто-желтые цветкисостоят из 5 лепестков- листья супротивные, чашеобразные, овальнойформы, с многочисленными просвечивающими железками. Плод - трехгнезднаякоробочка с семенами, цветет с мая по август всюду, за исключениемКрайнего Севера.

Основные действующие веществаВ стеблях, листьях и цветах содержатся конденсированныеантраценовые производные - полициклические диантрохиноны гиперицинС30Н16О8 и его окси-форма псевдогиперицин С32Н20О10 (0,4-0,5%),протопсевдогиперицин, фтороглицинол гиперфорин, гиперикодигидро-диатрон,псевдогиперикодигидро-диатрон, франгулаэмодинантранон. Содержаниедимеров процианидина и катехиновых дубильных смолистых веществдостигает 10%. Из травы выделеноэфирное масло, содержащее терпены, сесквитерпены и сложные эфирыизовалериановой кислоты. Идентифицированы также гиперозид (галактозидкверцетина, ~1%), рутин, кверцетин, каротин (до 55 мг в 100 гтравы), цериловый спирт, аскорбиновая кислота, холин и следы алкалоидов.Среди флавоноидов определены флавонол и флавона гликол, а такжеих гликозиды и более редкие 8-биапигенин и аментофлавон. Выявленагруппа ксантонов, характерных для семейства горечавковых.
В России для медицинских целей используют наземныечасти: собирают во время цветения верхушки растения (до 30 см),листья, цветки и обезвоживают их быстрой воздушной сушкой притемпературе 35-400 С. Для получения масла зверобоя используютсвежие цветы, а в гомеопатической практике утилизируют как целоерастение, так и его отдельные части.

Препараты зверобоя Лечебные свойства зверобоя были известныГиппократу, Авиценне, Парацельсу, упоминались в египетских папирусах.Препараты зверобоя (лат. - Hypericum perforatum L.- англ. - StJohn`s Wort): водные, водно-спиртовые, спиртовые, масляные и сухиеэкстракты, настойки, отвары и т.п. - используются повсеместнов народной медицине в течение более 2000 лет по множеству показаний,включая депрессии, бессонницу и тревожность. Суточную дозу сухихэкстрактов в таблетированных и капсулированных формах назначаютв пределах 300-1000 мг/сут для экстрактов и 400-3000 мкг для чистыхгиперицина, псевдогиперицина или гиперфорина, в зависимости отпоказаний, возраста и состояния больных (в литературе - 2-4г сухого экстракта или 0,2-1,0 мг гиперицина в сутки).
Официально препараты зверобоя были лицензированыпо показаниям депрессии, бессонницы и тревожности в 1998 г. вГермании и Австрии, где быстро завоевали популярность среди потребителей,активно освещались средствами массовой информации и даже лидировалипо объему лекарственных продаж в 1999 г.

Результаты сравнительных клиническихиспытаний препаратов зверобояЛечение депрессий с помощью препаратов зверобоя- новый и необычный метод не только для России, но и для многихдругих стран, поэтому для его применения в соответствии с международнымитребованиями необходимо прежде всего доказать клиническую возможностьзамены синтетических ЛС на растительные, а именно:
1) сравнить результаты плацебо-контролируемых клинических испытаний препаратов зверобояпри депрессиях и, если их эффективность и безопасность выше, чему плацебо, то
2) сравнить эффективность и безопасность препаратовзверобоя и стандартных антидепрессантных ЛС, что, собственно,и является целью данного обзора.
Источники информации:
1. Медико-биологические данные сети Internet(Medline, Pubmed, PsychLit и др.)
2. Тематические реферативные журналы ВИНИТИРАН
3. Систематические обзоры библиотеки Кохрана(Oxford, UK) за 1984-2000 гг.
В 13 моно- и мультицентровых, открытых и слепыхрандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытанияхна 848 больных мягкими и умеренными депрессиями установлено, чтоэффективность препаратов зверобоя в среднем в 2,5 раза превышалаэффективность плацебо по частоте проявления значимого антидепрессивногоэффекта (55 и 22% соответственно), из чего следует, что препаратызверобоя действительно обладают собственной антидепрессивной активностью.
Сравнение антидепрессивной активности препаратовзверобоя и синтетических антидепрессантных средств
В двойных слепых сравнительных исследованияхс участием 712 пациентов частота проявления антидепрессивногоэффекта препаратов зверобоя была немного выше усредненной частотыэффектов имипрамина, амитриптилина и мапротилина (64 и 58 соответственно).Выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона снижаласьв 1,8 раза - под действием имипрамина и в 2,3 раза - под действиемпрепаратов зверобоя.
Похожие результаты наблюдали при сравнении препаратовзверобоя c ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин):у 72 амбулаторных больных с мягкой и у 77 - с умеренной депрессиейсимптоматика снижалась от 16,6 до 7,91 и от 17,2 до 8,11 пунктовшкалы Гамильтона соответственно, т.е. примерно в 2 раза, или на50%. Результат подтверждался аналитическим обобщением клиническихсравнений препаратов зверобоя с ингибиторами обратного захватасеротонина в недавнем обзоре: под действием флуоксетина и препаратовзверобоя депрессивная симптоматика в течение 6 нед снижалась всреднем на 10,2 (52,9%) и 12,5 (55,5%) пунктов соответственноот исходных Ј24.
Обобщая результаты цитированных работ, можнос уверенностью заключить, что при сравнимой антидепрессивной эффективностипрепараты зверобоя отличаются лучшей безопасностью и переносимостьюв сравнении со стандартными антидепрессантами. Действительно,частота выбытия из испытаний была на 45% ниже, выбытий из-за побочныхэффектов - в 3 раза меньше, а частота побочных эффектов - в 2раза реже, чем у стандартных антидепрессантов, так что эффективностьпрепаратов зверобоя не хуже, а безопасность и переносимость -значимо (в 2-3 раза- р< 0,01) выше, чем при использовании синтетическихантидепрессантов. Подобное заключение подтверждается результатамистатистического метаанализа данных, суммированных в систематическомобзоре.
Наиболее достоверным испытанием лекарственныхсредств считается "натуралистическое" (англ. - drug monitoringstudy), заключающееся в наблюдении больных в их повседневной жизнии естественной обстановке. У 647 больных с умеренными депрессиямина фоне приема экстрактов зверобоя (LI 160, 300 мг 3 раза в день)состояние улучшалось в 75% случаев, а депрессивная симптоматикапо шкале von Zeersen снижалась вдвое через 6 нед.. Улучшение протекаломедленнее у пожилых, но тяжесть депрессии на исход лечения невлияла. 17% больных жаловались на побочные эффекты, из них 10%- на диспепсические, чаще мягкие и умеренные. Переносимость препаратазверобоя больные оценивали в 89% случаев как удовлетворительнуюи хорошую.

Реальные и потенциальные побочныеэффекты Таким образом, результаты проведенных клиническихиспытаний позволяют заключить, что препараты зверобоя в среднемравноэффективны стандартным антидепрессантным средствам, но превосходятих по безопасности: побочные эффекты от препаратов зверобоя наблюдаютсягораздо реже, чем от синтетических антидепрессантов, и наиболеесерьезным из них считают фотосенсибилизацию (гиперицизм), проявляющуюсяпри нормальных дозах без клинических последствий. В открытом исследовании экстракта LI160 на3250 больных в 1994 г. наиболее общими побочными эффектами былижелудочно-кишечные симптомы (0,6%), аллергические реакции (0,5%)и чувство усталости (0,4%). В клиническом испытании препаратаLI160 в 1999 г. отмечены мягкие побочные эффекты у 23% испытуемых,принимавших LI160, но у 41% - принимавших имипрамин. Следует отметить,что частота выбытия больных из испытаний препаратов зверобоя вбольшинстве исследований такая же, как под действием плацебо (4,1и 4,8% соответственно). В связи с предполагаемым механизмом действияи в качестве меры безопасности перед назначением препаратов зверобоярекомендуется проверять наличие мании или гипомании в анамнезеи предупреждать об опасности их комбинирования со стандартнымиантидепрессантами.

Предполагаемые механизмы действияМеханизмы действия препаратов зверобоя неизвестны,поскольку они содержат не менее 10 биохимически активных природныхвеществ, обладающих антидепрессантными свойствами. Большинствоавторов приписывают основную активность двум нафтодиантронам -гиперицину и псевдогиперицину, не отрицая ее также и для ксантоновгиперфорина, проантоцианидинов, каротеноидов, биофлавоноидов ифлавоноидов (в частности, кверцетина). Предполагается, что активныесоставляющие экстрактов зверобоя ингибируют моноаминооксидазумозга, но подтвердить это однозначно не удалось, тогда как терапевтическиевлияния препаратов зверобоя на трансмиттерные системы серотонина,гамма-аминомасляной кислоты, дофамина и норадреналина более вероятны.Допускается также развитие эффекта в результате комбинированногодействия активных компонентов препаратов зверобоя на эти системыи проявление антидепрессивного эффекта в результате суммарноговоздействия. Последнее особенно вероятно, исходя из анализа соотношенийдоза-эффект:
1. Дозы 0,9 и 1,8 мг гиперицина значительнои в одинаковой мере увеличивали латентный период REM-фазы снау здоровых испытуемых, не влияя на остальные параметры полисомнограммы.Это согласуется с предположением о наличии у препаратов зверобояантидепрессивной активности и подобии механизма его действия действиямстандартных антидепрессантов.
2. В двойном слепом рандомизированном многоцентровомисследовании 3 группы (348 человек) амбулаторных больных обоегопола с умеренной депрессией получали 3 раза в день таблетки экстрактазверобоя с содержанием гиперицина 0,17, 0,33 или 1 мг в течение6 нед. Отмечены хорошая переносимость гиперицина и мягкие побочныеэффекты только у 7 (2%) из 348 больных. В конце лечения депрессивныесимптомы снижались в 2 раза - от 16-17 до 8-9 пунктов шкалы Гамильтонау 62, 65 и 68% больных из этих групп соответственно. Антидепрессивныеэффекты и их частота значимо не различались.
3. В идентичном по структуре исследовании 147больных получали таблетки экстракта, содержащие 5, 0,5 и 0% (плацебо)гиперфорина. Снижение симптоматики по шкале Гамильтона составляло10,3±4,6- 8,5±6,1 и 7,9±5,2 пункта соответственно. Близость среднихзначений и значительные стандартные отклонения позволяют предположитьотсутствие различий в эффективности этих вмешательств, несмотряна 10-кратную разницу в дозах и отсутствие действующего началау плацебо.
У здоровых испытуемых под действием препаратовзверобоя происходит увеличение частоты и амплитуды альфа- и бета-ритмовЭЭГ на 14 - 32% по сравнению с контролем, повышение плазменногоуровня гормона роста и значительное снижение концентрации пролактина,тогда как содержание кортизола не менялось. У пожилых больныхприем имипрамина ингибировал сердечную проводимость, тогда какпод действием экстракта зверобоя этот эффект сглаживался и нормализовался.При изучении 39 типов рецепторного взаимодействия чистый гиперицинизбирательно связывался только с ионотропными NMDA-рецепторами,тогда как неочищенный экстракт неспецифически действовална рецепторы аденозина, бензодиазепинов, инозитола, трифосфата,МАО (А и Б), GABAA и GABAB.
Стоит обратить внимание на удивительно низкуюсреднеэффективную дозу гиперицина: 1 мг по сравнению со 150 мгимипрамина: даже при переводе весовых величин в молярные остается90-кратное различие. В сопоставлении со слабой зависимостью некоторыхэффектов от дозы (см. выше) и подобием фрагментов структуры гиперицинаи синтетических антидепрессантов это позволяет предположить существованиебыстро насыщаемых ЦНС-рецепторов с высоким сродством к гиперицину.

Лекарственные взаимодействияВо всех клинических испытаниях используетсямонотерапия экстрактами зверобоя, способного влиять на уровнисеротонина, адреналина и дофамина в ЦНС, что связано с потенциальнымриском развития серотонинового синдрома и других возможных расстройствЦНС при комбинации препаратов зверобоя со стандартными антидепрессантами.Установлено наличие у препаратов зверобоя ферментно-индуцирующейактивности, способной снижать содержание соматотропных ЛС в крови(в частности, варфарина, теофиллина и циклоспорина).

Фармакокинетика гиперицина ипсевдогиперицинаФармакокинетику гиперицина и псевдогиперицинаизмеряли в плазме крови 12 здоровых мужчин методом ВЭЖХ со спектрофлюорометрическимдетектированием (чувствительность 0,1 нг/мл) после однократногои хронического перорального приема 300, 900 или 1800 мг суммарногоэкстракта Li 160, содержащего 250, 750 или 1500 мкг гиперицинаи 526, 1578 или 3156 мкг псевдогиперицина соответственно.
Средняя максимальная концентрация гиперицинаувеличивалась прямо пропорционально принятой дозе экстракта, составляя1,5- 4,6- 14,2 нг/мл, а для псевдогиперицина - 2,7-11,7- 30,6нг/мл. Более полярный и растворимый из-за наличия гидрокси-группыпсевдогиперицин быстрее всасывался в кровь и создавал в 2 разаболее высокую максимальную концентрацию по сравнению с гиперицином,но из-за этой группы псевдогиперицин и выводился быстрее: среднеевремя между его приемом и появлением в крови составляло 0,6 ч,тогда как для гиперицина - 2,6 ч,а период снижения плазменной концентрации наполовину (период полувыведения)составлял 16,3 и 24,8 ч для псевдогиперицина и гиперицина соответственно.
Независимость периодов полувыведения от дозыпозволяет заключить, что фармакокинетика этих соединений линейна,т.е. их плазменная концентрация прямо пропорциональна дозе, чтопозволяет направленно регулировать плазменную концентрацию изменениемдоз.
Из-за более быстрого выведения псевдогиперицинаего равновесная (поступление равно выведению) концентрация придлительном приеме по 1 таблетке в 300 мг 3 раза в день в течение14 дней оказалась в 2 раза ниже - 3,5 нг/мл по сравнению с 7,0нг/мл. Представляют значительный интерес сопоставления эффектовс фармакокинетическим поведением и параметрами этих соединенийс целью ускорить наступление эффектов и оптимизировать терапию.

Возможности расширения показанийк применению препаратов зверобояИспользование препаратов зверобоя для леченияи профилактики психовегетативных нарушений является, по-видимому,наиболее перспективным вариантом расширения показаний для их применения.
Оценка терапевтического потенциала зверобояпри психовегетативных расстройствах была проведена в 154 исследовательскихцентрах на 758 больных с демографическими характеристиками и режимомлечения, аналогичными предыдущему исследованию. Как и ранее, частьбольных (271 человек, 36%) через 3 нед лечения перешли на приемпо 1 капсуле (425 мг) препарата в день. По результатам анкетированиябольных к окончанию исследования четкое улучшение наступило всреднем в 83% случаев, а частота наблюдаемых симптомов уменьшиласьв среднем на 37%, что свидетельствует о высоком терапевтическомпотенциале зверобоя при психовегететивных расстройствах.
Кроме того, под действием препаратов зверобояотмечено следующее:

• эффективность лечения сезонныхаффективных расстройств совпадала с эффективностью светотерапии,но эффектов суммирования или взаимопотенцирования при комбинацииэтих двух воздействий не наблюдали-
• повышается ночная продукциямелатонина-
• облегчается течение синдромахронической усталости-
• снижается на 50% выраженностьпредменструального синдрома-
• облегчается лечение наркоманиии лекарственной зависимости-
• стимулируется адаптогеннаяи антистрессовая активность-
• снижается интенсивность упорныхголовных болей-
• подавляется способность вхождениявируса СПИДа в клетки, в том числе в клетки консервированнойкрови-
• развивается избирательнаяфоточувствительность злокачественных клеток-
• антибактериальное действиезверобоя ускоряет заживление ран, ожогов и язв-
• снижается интенсивность химическоговоздействия на печень-
• облегчаются ревматическиеболи-
• нормализуется диурез.

ЗаключениеОдинаковую эффективность со стандартнымиантидепрессантами и более высокую безопасность действия препаратовзверобоя можно считать доказанными, хотя испытания, на основекоторых получен этот вывод, имеют много недостатков. Основнымнедостатком является гетерогенность методологических стандартов,проявляющаяся в использовании разных классификаторов (ICD-10,DSM-III-R, DSM-IV), 6 психиатрических шкал, 8 типов экстрактовзверобоя, разных доз (300-2700 мг), сроков испытаний (4-12 нед,хотя эффект может проявиться и через 6 нед) и др.
Более серьезной проблемой является недостаточнаяинформированность фармацевтов и врачей о возможностях и недостаткахфитотерапии. В базе Medline (1984-2000 гг.) буквосочетания "Mental"или "Psycho" содержатся более чем в 220 тыс. источников, собирательноепонятие "фитотерапия", относящееся к растительным (галеновым)лекарственным средствам, встречается в 1592 абстрактах, прилагательное" herbal" и информационный (Mesh) термин "herbal medicine" - в1457 и 1461 абстрактах, но их сочетания с Mesh-термином "MentalHealth" встречаются только в 61 источнике.Таким образом, попытки применения препаратов психоактивных растенийв терапии психических расстройств составляют пока около 4% отобщего количества психоактивных вмешательств, что может быть втом числе и следствием сомнений в научной значимости изученияпсихоактивности ЛС из-за сложившихсяза последние 100 лет стереотипов.
Тем не менее ведущие частные и правительственные(NIH, FDA и др.) фармацевтические организации многих стран мирауже включились в организационную и исследовательскую работу повыявлению и анализу активных субстанций из растительного сырья,основанную на многовековом опыте лечения с помощью растений. Иэто обнадеживает, поскольку здоровая конкуренция растительныхи синтетических средств обязательно приведет к успеху.
Литература:
1. Курпатов В.И., Курпатова Н.П. Применение антидепрессантов в общемедицинскойпрактике. Terra Medica, 2000- 3: 23-5.
2. British National Formulary. Number 35 (March1998).
3. Lake J. Psychotropic medications from naturalproducts: a review of promising research and recommendations.Altern Ther Health Med 2000 May- 6(3): 36, 39-45, 47-52.
4. Streator S.E. Identification of Off-labelAntidepressant Use and Costs in a Network Model HMO. Drug BenefitTrends, 1997- 9(9): 42, 48-56.
Volz H.P. Controlled clinical trials of hypericumextracts in depressed patients - an overview. Pharmacopsychiatry1997 Sep-30 (Suppl 2): 72-6.
5. Williams J.W., Mulrow C.D., Chicuette E.,Noel P.H., Aguilar C., Cornell J.
6. A systematic review of newer pharmacotherapiesfor depression in adults: evidence report summary. Ann InternMed 2000 May 2- 132(9): 743-56.
7. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М., Медицина,1991, стр.4567-458.
8. Турова А.Д., Сапожникова Э.Н. Лекарственные растения СССР и их применение.М., Медицина, 1983, стр.155-7.
9. Hoelz J. Составные вещества и механизм действия травы зверобоя. Phytotherapy,1993- 14: 255-64.
10. Linde K, Mulrow CD. St John`s wort for depression.In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.The Cochrane Library: http://cochrane.co.uk.
11. Volz HP, Laux P. Potential treatment forsubthreshold and mild depression: a comparison of St. John`s wortextracts and fluoxetine. Compr Psychiatry 2000 Mar-Apr- 41(2 Suppl1): 133-7.
12. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A Comparisonof equivalence between the St. John`s wort extract LoHyp-57 andfluoxetine. Arzneimittelforschung 1999 Apr- 49(4): 289-96.
13. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30thEdition, p.378-3.