Психология и психотерапия комбинированное использование антидепрессантов и нейролептиков приаффективных расстройствах и шизофрении: показания к назначению, побочные эффектыи осложнения

Если сравнить монотерапию и комбинированноеиспользование психотропных средств для лечения психических расстройств,то монотерапия представляется более простым и безопасным методом.Однако в повседневной клинической практике использование толькоодного препарата бывает в большинстве случаев невозможно. Этосвязано со следующими обстоятельствами: 1) не все элементы психопатологическогосостояния бывают доступны воздействию одного препарата- 2) побочныеэффекты, возникающие при применении одного препарата, требуютприсоединения других средств для их купирования- 3) существуютпсихопатологические состояния, которые не реагируют на монотерапиюи отвечают только на комбинацию препаратов. При этом комбинированнаятерапия требует большего внимания как со стороны врача из-за возможногонеблагоприятного взаимодействия препаратов между собой и как следствиеусиления побочных эффектов и снижения эффективности, так и состороны больного из-за значительного усложнения режима приемапрепаратов и большей вероятности неправильного применения лекарственныхсредств и даже отказа от терапии. Одним из частых методов комбинированнойтерапии является сочетанное применение антидепрессантов (АД) инейролептиков (НЛ) - двух важнейших классов психотропных препаратов/Согласноданным зарубежных исследований, эта комбинация применяется у 20%психически больных. Чаще всего эту комбинацию назначают при лечениишизофрении и аффективных расстройств. Клинические испытания комбинированногоназначения АД и НЛ при аффективных расстройствах и шизофрениинемногочисленны. Тем не менее обобщение имеющихся научных данныхможет помочь в ответе на важный практический вопрос: в каких клиническихситуациях назначение комбинированной терапии оправдано и можетдать положительный эффект, а в каких следует отдавать предпочтениемонотерапии.

Частота комбинированного назначенияАД и НЛ при шизофрении и аффективных расстройствах В отделе психофармакологии НЦПЗ РАМН былпроведен анализ частоты комбинированного использования АД и НЛпри шизофрении и аффективных расстройствах. Материалом этого анализапослужили данные эпидемиологических карт проведенного в отделегеронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН клинико-эпидемиологического исследования,методика которого и общая характеристика обследованных больныхбыли подробно описаны ранее. Проведенный анализ показал, что АДи НЛ в комбинации друг с другом использовали в 41,5% всех курсовпсихофармакотерапии. Было установлено, что при приступообразнойшизофрении комбинированное лечение АД и НЛ назначали в 50,6% всехкурсов, НЛ - в 41,4% и АД - в 2,3%- При монополярных депрессияхкомбинированную терапию назначали в 57,4% всех курсов, АД - в30,9% и НЛ - в 7,3%.

Механизмы и клинические последствиявзаимодействия АД и НЛ При комбинированном назначении АД и НЛ клиническиепроявления их активности могут отличаться от описанных при монотерапиикаждого препарата в отдельности. Это связано, в частности, с ихфармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием. Термин"фармакокинетичес-кое взаимодействие" предполагает способностьодного препарата влиять на абсорбцию, распределение, метаболизмили выведение другого. Фармакодинамическим называется такое взаимодействиелекарственных веществ, когда одно из них изменяет процессы генерациии реализации фармакологического эффекта другого. Фармакокинетическоеи фар-макодинамическое взаимодействие препаратов не всегда имеетхарактерный спектр клинических проявлений: во-первых, могут включатьсяразличные компенсаторные механизмы и, во-вторых, между двумя лекарствамиодновременно могут развиваться несколько типов взаимодействия.Кроме того, в реализации клинического эффекта важную роль играюти дополнительные факторы: 1) возраст- 2) наличие соматическихзаболеваний, например, сопровождающихся ги-пертермией- 3) наследственныеособенности, например активность печеночных ферментов.
Один из наиболее важных механизмов фармакокинетиче-скоговзаимодействия связан со способностью некоторых АД и НЛ блокироватьактивность микросомальных ферментов печени (система цитохромаР-450). Результатом такой блокады может быть замедление биотрансформациидругих препаратов и повышение их концентрации в плазме крови.Это может приводить к повышению концентрации препаратов в кровидо токсической и как следствие появлению токсических реакций.Среди психотропных препаратов наибольшей способностью ингибироватьэти ферменты обладают селективные ингибиторы обратного захватасеротонина, причем препараты существенно различаются по силе данногоэффекта (табл. 1). Наиболее мощными ингибиторами являются пароксетини флуоксетин, менее выраженный эффект оказывает флувоксамин, наименьшеевлияние - сертра-лин и циталопрам. Активными ингибиторами микросомальныхферментов печени являются также некоторые НЛ, в частности фенотиазины(аминазин, перфеназин).
На этапе распределения в организме АД и НЛ могутвзаимодействовать при связывании с белками. Сила связывания сбелками у разных препаратов различна, и конкурентное взаимодействиеза точки связывания может приводить к повышению свободной фракциипрепарата, обладающего меньшим аффинитетом, и как следствие усилениюпобочных эффектов. Особенно важен этот эффект при использованиипрепаратов, интенсивно связывающихся с белками (трицик-лическиеАД, нефазодон, ребоксетин). Некоторые НЛ (флу-феназин, аминазин,галоперидол) способны вытеснять АД на белках.
В клинико-фармакокинетических исследованиях,результаты которых были обобщены в ряде зарубежных обзоров, былопоказано, что при комбинированном назначении три-циклических АДс НЛ из группы фенотиазинов может наблюдаться увеличение концентрациикак АД, так и НЛ (табл. 2). Галоперидол существенно повышает концентрациютрицик-лических АД. В то время как назначение трициклических АДв комбинации с тиоксантенами, а также с атипичными НЛ (оланзапин,зотепин, сертиндол, кветиапин) не приводит к значительному изменениюфармакокинетических показателей. При комбинированном назначенииАД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонинанаблюдается повышение концентрации и снижение клиренса как традиционных(тиоридазин, перфеназин, галоперидол), так и атипичных НЛ (см.табл. 2). Важно подчеркнуть, что повышение концентрации препаратовпри их взаимодействии отнюдь не обеспечивает пропорциональногоувеличения терапевтического эффекта. Как уже упоминалось, наиболееважным и рискованным клиническим последствием сочетанной терапииявляется увеличение риска их побочных эффектов, особенно тех,для которых доказана их зависимость от дозыпрепарата (холинолитические, седативные). Кроме того, при превышениидопустимых терапевтических концентраций возможно развитие тяжелыхтоксических реакций.

Таблица 1.

Препараты - ингибиторы изоферментовцитохрома Р-450 и их влияние на метаболизм АД и НЛ

Изоферменты цитохрома Р-450	Ингибиторы	Метаболизируемые АД и НЛ
1А2	Моклобемид Флувоксамин Нефазодон	Третичныеамины трициклических АД,флувоксамин, миртазапин, галоперидол,клозапин, оланзапин, зотепин
2С19	Флуоксетин Флувоксамин Моклобемид	Третичныеамины трициклических АД, циталопрам, моклобемид
2Д6	Флуоксетин Пароксетин Флувоксамин Сертралин Циталопрам Венлафаксин Перфеназин	Третичныеи вторичные амины трициклических АД, мапротилин, флуоксетин,пароксетин, тразодон, венлафаксин, миртазапин, фенотиазины,галоперидол,клозапин,оланзапин,сертиндол
2С9/10	Флуоксетин	Рисперидон,зуклопентиксол
3А3/4	Флуоксетин Нефазодон Тразодон Флувоксамин Венлафаксин Сертиндол	Третичныеамины трициклических АД, сертралин, циталопрам, нефазодон,ребоксетин, кветиапин, сертиндол, зотепин

Процессы фармакодинамическоговзаимодействия АД и НЛ изучены значительно хуже, чем фармакокинетического.Многие представления о клинических эффектах этого взаимодействияносят гипотетический характер. Первичные фармакологические эффектыНЛ и АД на катехоламинерги-ческую и серотонинергическую системыпротивоположны: НЛ понижают активность допамина за счет блокадыпре- и постсинаптических допаминергических (D2) рецепторов илипостсинаптических серотонинергических (5-НТ2) рецепторов, а АДусиливают активность норадренергической, серотонинергической ив меньшей степени допаминергиче-ской нейротрансмиттерных систем.С.Н.Мосолов, обобщая данные зарубежных исследований, делает вывод,что блокада обратного захвата допамина АД может вестик снижению эффективности НЛ, усилению психотической симптоматики,но при этом к уменьшению проявлений лекарственного паркинсонизма.С другой стороны, НЛ могут вызывать или усугублять целый ряд симптомов,характерных для депрессивных состояний (моторная заторможенность,снижение энергии, ангедония). Фармакодинамическое взаимодействиеможет осуществляться и на уровне блокады периферических рецепторов,что определяет в некоторых случаях потенции-рование их побочныхэффектов, например холинолитичес-ких или седативных.

Эффективность и переносимостькомбинированной терапии АД и НЛ при депрессивных расстройствах
Наиболее изученным и обоснованным являетсяиспользование комбинации АД и НЛ при лечении бредовых депрессий.Исследования, проведенные в 60-70-е годы, показали, что эффективностьразличных трициклических АД, используемых в обычных терапевтическихдозах, при лечении бредовых депрессий составляет 20-40/6, тогдакак эффективность комбинированной терапии АД и НЛ - около 70%.В обзоре C.Chan и соавт., обобщивших результаты 12 исследований(общее число больных 1054), было показано, что эффективность трициклическихАД при лечении бредовых депрессий существенно ниже, чем не бредовых(35 и 67% соответственно). При использовании высоких доз амитриптилина,обеспечивающих его концентрацию в плазме крови не менее 250 нг/мл,терапевтический эффект был выше и достигал 64, У/о. Однако эффектдругого трициклического АД (имипра-мин) при бредовых депрессияхоказался существенно ниже (33%) даже при использовании высокихдоз. Было установлено, что эффективность комбинированной терапииАД и НЛ при бредовых депрессиях выше, чем монотерапия не толькоАД, но и НЛ. Так, D.Spiker и соавт. обнаружили, что монотерапияперфеназином или амитриптилином эффективна лишь у 19 и 41% больныхс бредовыми депрессиями соответственно, тогда как их комбинация- у 78%. В последнее десятилетие была показана эффективность АДиз группы ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинациис НЛ при лечении бредовых депрессий. Так, эффективность сочетаннойтерапии флуоксетином и перфеназином при этих состояниях составила73%. Альтернативными методами лечения бредовых депрессий являютсяэлектрошоковая терапия и монотерапия амоксапином, АД, метаболиткоторого обнаруживает свойства НЛ. Эффективность обоих методовсоставляет 70-80%. Бредовые депрессии многие авторы рассматриваюткак особый тип депрессивных расстройств. Было высказано предположение,что в основе их развития лежит дефицит норадренергических системи гиперактивность допаминергических нейронов. Эта гипотеза являетсяоснованием для более широкого использования при лечении бредовыхдепрессий селективных ингибиторов обратного захвата серотонина,которые, как было обнаружено, обладают антидо-паминергическойактивностью через систему межсистемных взаимодействий.
Более сложным является вопрос об эффективностикомбинированного назначения АД и НЛ при так называемых чистыхдепрессиях, т.е. не включающих в свою структуру бредовые симптомы.Сравнение эффективности трициклических АД (амитриптилин), НЛ (перфеназин) и их комбинации при лечении невротических депрессийне выявило четких различий между этими терапевтическими подходами.В аналогичных исследованиях, проведенных в группе больных с тревожнымидепрессиями, отмечено более быстрое развитие терапевтическогоэффекта при комбинированной терапии.
Таблица 2.
Фармакокинетическое взаимодействие некоторых АД и НЛ

Нейролептики	АД	Результат
Фенотиазины(хлорпромазин, тиоридазин, перфеназин)	Трициклические АД (имипрамин, дезипрамин, нортриптилин)	Повышениеконцентрации трициклических АД на 25-100%
Флуфеназин-деканоат	Имипрамин	Повышениеконцентрации имипрамина до токсического уровня
Тиоридазин	Тразодон	Повышениеконцентрации тразодона
Фенотиазины(хлорпромазин, бутаперазин)	Дезипрамин(высокие дозы)	Повышениеконцентрации фенотиазинов
Клозапин	Флувоксамин	Значительное (в 5-10 раз ) повышение уровня клозапина
Галоперидол, флуфеназин-деканоат, клозапин, сертиндол,зотепин	Флуоксетин	Повышениеконцентрации НЛ

Сходные результаты былиполучены при изучении эндогенных (меланхолических) депрессий.Обнаружена более быстрая редукция депрессивных симптомов при лечениидез-ипрамином в сочетании с тиоридазином по сравнению с монотерапией.Однако комбинированное использование АД и анксиолитиков (оксазепам)имеет ряд преимуществ по сравнению с добавлением к АД НЛ (хлорпротиксен):более выраженное и быстрое воздействие на симптомы тревоги и лучшуюпереносимость. В начале 80-х годов было высказано предположение,что использование НЛ в малых дозах может усиливать активность допаминергической системы за счет преимущественнойблокады пресинаптических, но не пост-синаптических допаминергическихрецепторов. Однако эта гипотеза не получила дальнейшего развития.Более быстрое развитие клинического улучшения при комбинированнойтерапии некоторых типов депрессий может объясняться неспецифическимдействием НЛ на отдельные депрессивные симптомы за счет их седативногоэффекта. Имеются отдельные данные, указывающие на усиление антидепрессивногоэффекта при отмене НЛ после комбинированного его использованияс АД при лечении депрессий. Так, M.Del Zompo и соавт. показали,что у больных, получавших хлоримипрамин с галоперидолом, при отменепоследнего через 3 нед от начала терапии результаты лечения былилучше, чем в группе больных, лечившихся только хлоримипрамином. Авторы объясняют этотэффект развитием гиперчувствительности допаминергических рецепторовв результате их длительной блокады. Разумеется, этот результаттребует дополнительной проверки и изучения.
В последние годы проведен ряд интересных исследованийс использованием атипичных НЛ, блокирующих преимущественно серотонинергические5-НТ2 рецепторы и, как предполагается, повышающих активность серотонинергическойсистемы. Изучалась возможность их использования в комбинации сАД для лечения резистентных депрессий.В двойном слепом исследовании G.Tollefson и соавт., проведенномв группе 28 больных с резистентными депрессиями, эффективностькомбинированной терапии оланзапином и флуок-сетином оказаласьдостоверно выше по сравнению с монотерапией этими препаратами.ROstroff и соавт. обнаружили быстрый терапевтический эффект комбинированногоназначения сертралина и рисперидона в группе 8 больных с резистентнымидепрессиями.
Таким образом, при лечении депрессивных расстройствназначение АД в комбинации с НЛ может быть эффективно в следующихслучаях: 1) при бредовых депрессиях большая эффективность комбинированнойтерапии АД и НЛ по сравнению с монотерапией может считаться доказанной-2) при лечении не бредовых депрессий предпочтительной являетсямонотерапия АД. Однако при некоторых типах "чистых" депрессий(депрессии с тревогой, меланхолические) назначение комбинированнойтерапии может способствовать более быстрому развитию клиническогоулучшения за счет купирования элементов возбуждения, т.е. использованиясимптоматического седативного действия НЛ- 3) одним из методовпреодоления резистентности при депрессивных состояниях может бытькомбинированное назначение АД из группы селективных ингибиторовобратного захвата серотонина с атипичными НЛ, однако результатыэтих исследований носят предварительный характер и требуют дальнейшегоизучения.

Эффективностьи переносимость комбинированной терапии АД и НЛ при шизофрениии шизоаф-фективных расстройствах Депрессивные симптомы часто встречаютсяв клинической картине шизофрении и шизоаффективных расстройств.Они могут наблюдаться как во время острого психотического эпизода,так и в ремиссии в виде постпсихотических депрессий и в структуренегативных нарушений, а также являться результатом побочногодействия НЛ. Как показали клинические исследования, целесообразностьприсоединения АД к НЛ терапии при различных типах депрессий, развивающихсяв рамках шизофрении и шизоаффективных расстройств, остается спорной.
В ряде двойных слепых сравнительных с плацебоисследованиях было показано, что в период острого психотическогоэпизода комбинированное лечение АД и НЛ менее эффективно, чемизолированное назначение НЛ. Так, при лечении острого шизофреническогоэпизода стандартными дозами галоперидола и трициклическими АДне наблюдалось статистически значимого уменьшения депрессивныхсимптомов. Более того, обнаружена экзацербация психотических симптомов,что подтверждается увеличением показателей пунктов краткой психиатрическойшкалы, отражающих нарушения мышления и галлюцинаторную симптоматику,в группе больных, получавших трициклические АД в дополнение кНЛ, и уменьшением соответствующих показателей в группе больных,получавших плацебо. Клинические данные этих исследований хорошосогласуются с представлениями о механизмах действия АД и НЛ. Такимобразом, в свете клинических и фармакологических данных добавлениеАД к терапии НЛ в период лечения острого психотического эпизодаявляется необоснованным.
При лечении постпсихотических депрессий у больныхшизофренией, находящихся в стабильном состоянии, данные об эффективностиАД в комбинации с НЛ ограничены и противоречивы. Так, в двойномслепом исследовании больных с постпсихотической депрессией, развивающейсяв рамках шизофрении или шизоаффективного расстройства, добавлениеимипрамина в высоких дозах (200 мг/сут) к флуфе-назин-деканоатуоказалось достоверно эффективнее по сравнению с плацебо. У всехбольных, получавших имипра-мин, редуцировались депрессивные симптомыи улучшалось состояние в целом. В другом двойном слепом исследовании эти же авторы изучали эффективностьдлительного (1 год) назначения имипрамина у больных шизофрениейс постпсихотическими депрессиями, лечившихся флуфена-зин-деканоатом.Было найдено, что в группе больных, получавших плацебо, достоверночаще вновь развивались психические нарушения, проявляющиеся какдепрессиями, так и психотическими состояниями, несмотря на продолжающеесялечение флуфеназин-деканоатом. Однако в других исследованиях былиполучены противоречивые результаты. Так, в более раннем исследованиипри добавлении АД к НЛ у больных шизофренией обнаружено уменьшениедепрессивных, но усиление психотических симптомов. Возможно, расхождениерезультатов связано с недостаточной клинической дифференциациейпостпсихотических депрессий.
В ряде двойных слепых и открытых исследованийбыла проведена оценка эффективности АД из группы селективных ингибиторовобратного захвата серотонина, добавляемых к стандартной НЛ терапии,при лечении хронической шизофрении. Целью этих исследований былапопытка повлиять на выраженность негативной симптоматики с помощьютерапии АД. В двойном слепом исследовании при добавлении флувоксаминак терапии НЛ у больных шизофренией было обнаружено уменьшениенегативных симптомов без усиления позитивной симптоматики и побочныхэффектов. В открытом исследовании добавление сертралина к стандартнойНЛ терапии приводило к улучшению общего состояния, снижению выраженностипозитивных и негативных симптомов, оцениваемых по стандартнымшкалам. Однако в двойном слепом исследовании эти данные не подтвердились.Авторы сравнивали эффективность добавления сертралина (50 мг/сут)или плацебо к стандартной дозе галоперидола. Не обнаружено значимыхизменений в позитивной или негативной симптоматике. Частота побочныхэффектов также не менялась после добавления АД. Аналогичные данныебыли получены и в двойном слепом исследовании циталопрама, добавляемогок стандартной терапии НЛ у больных хронической шизофренией с негативнымисимптомами. Улучшение состояния, оцениваемое по шкале позитивныхи негативных симптомов шизофрении, было одинаковым в группе больных,получавших циталопрам и плацебо. В группе больных, получавшихциталопрам, были получены более высокие показатели по субъективнойшкале общего самочувствия и лучший результат по шкале общего клинического впечатления. Таким образом, четкиеклинические доказательства эффективности комбинированной терапииАД и НЛ у больных хронической шизофренией с негативными симптомамибез отчетливо выраженных депрессивных нарушений отсутствуют. Альтернативнымподходом к лечению депрессивных и негативных нарушений у больныхшизофренией, привлекающим в настоящее время все большее внимание,является использование монотерапии атипичными НЛ. Было показано,что клозапин, оланзапин, рисперидон эффективнее традиционных НЛпри лечении этих нарушений. Сравнительных данных эффективностикомбинированной терапии типичных НЛ и АД с монотерапией атипичпымиантипсихотиками в доступной нам литературе не обнаружено.
Обобщая приведенные выше сведения, следует подчеркнуть,что результаты исследований эффективности комбинированной терапииАД и НЛ при шизофрении и шизоаф-фективных расстройствах оказалисьболее противоречивыми, чем при аффективных расстройствах. ДобавлениеАД к НЛ может быть эффективно при лечении постпсихотических депрессий,однако этот вопрос требует дальнейшего изучения в клиническихи клинико-психофармакологических исследованиях. При лечении острогоэпизода у больных шизофренией или шизоаффективным расстройствомданная комбинация противопоказана и может вести к ухудшению состояния,а при лечении негативных симптомов шизофрении, по-видимому, являетсямалоэффективной.

Побочные эффекты и осложнениякомбинированной терапии АД и НЛ В большинстве исследований различий в частотепобочных эффектов при поли- и монофармакотерапии не отмечено.Однако в некоторых из них были получены данные о большей частотепобочных эффектов при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.В исследовании G.Laux и соавт. была показана лучшая переносимостьпрепаратов в группе больных, получавших АД и оксазепам по сравнениюс добавлением к АД НЛ хлорпротиксена. По данным J.Nelson и соавт.,у части больных, лечившихся комбинацией дезипрамипа с НЛ, развилисьтяжелые осложнения, которых не наблюдалось при монотерапии дезипраминомв аналогичной дозе: генерализованныеэпиприпадки, делирий, задержка мочи. В исследовании S.Loga и соавт.при добавлении нортриптилина к хлорпромазину развивалась ажитация,требующая прекращения лечения. В литературе имеется много сообщенийо развитии серьезных осложнений при комбинированном назначенииселективных ингибиторов обратного захвата серотопина и НЛ. Так,при добавлении флуоксетина к НЛ (флуфеназин, галоперидол и др.)описаны случаи тяжелых экстрапирамидных реакций (дистопия, дис-кинезия,паркинсонизм, акатизия), злокачественного нейро-лептического синдрома.При назначении флуоксетина с пи-мозидом описаны случаи остройспутанности сознания, бра-дикардии, дневной сонливости, а с рисперидоном- поздней дискинезии и гинекомастии. Описан случай развития припадковпри назначении флувоксамипа с левомепромазином.
В отделе психофармакологии был проведен ретроспективныйанализ частоты побочных эффектов и осложнений в 3 группах больных,лечившихся: 1) АД, 2) НЛ и 3) их комбинацией. Материалом для анализапослужили данные упомянутого выше клинико-эпидемиологическогоисследования. Поскольку в реальной практике лечение одним психотроп-пымпрепаратом проводят крайне редко, в анализ были включены больные,получавшие наряду с АД и НЛ транквилизаторы. Частота их назначенияв 3 группах не различалась. Часть больных 2-й и 3-й групп получалаантипаркипсониче-ские препараты. Большинство больных получалитрицикли-ческие АД, и небольшая группа больных, которую анализировалиотдельно, - атипичпые АД (пиразидол, тетриндол, инказан).Средние дозы препаратов при моно- и полифармакоте-рапии достоверноне различались. Чтобы уменьшить влияние фактора старения, больныхстарше 65 лет в данный анализ не включали.
Побочные эффекты и осложнения терапии чаще всегонаблюдали во 2-й группе больных, т.е. получавших НЛ (73,3%),иреже всего — в Т -и группе больных, т.е. получавших лечение АД(41%). В 3-й группе больных побочные эффекты и осложнения наблюдалив 53, Т 96. Наиболее четкие различия между группами были выявленыв отношении экстрапирамидных реакций (синдром паркинсонизма, обострениепоздней дискинезии, акатизия, тремор). Во 2-й группе больных,получавших терапию НЛ, частота этих осложнений составила 50% ибыла достоверно (р < 0,0Т) выше по сравнению с 1-й (12,8%)и 3-й (22%) группами. Эти данные указывают, что при назначенииНЛ в комбинации с АД вероятность развития экстрапирамидных осложненийснижается. В основе этого эффекта могут лежать по крайней мередва возможных механизма: 1) повышение содержания допамина в синаптическойщели за счет действия АД и 2) центральное холинолитическое действиетрициклических АД. В пользу первого механизма свидетельствуеттот факт, что при комбинированной терапии НЛ с атипичными АД,практически лишенными холинолити-ческого действия, частота экстрапирамидныхосложнений составила 25%, т.е. не отличалась от таковой при комбинированнойтерапии НЛ и трициклических АД. Кроме того, обнаружено, что частотаобострения поздней дискинезии (хронического осложнения предшествующейНЛ терапии), патогенез которой связываютс гиперчувствительностью постси-наптических допаминергическихрецепторов, была выше в 1-й и 3-й группах больных, т.е. получавшихлечение АД, по сравнению с больными, лечившимися НЛ (2,6- 6,3и 0%). Побочные эффекты и осложнения, патогенез которых связываютс периферическим холинолитическим действием препаратов (сухостьслизистых, запор, дизурия, нарушение аккомодации), достоверночаще встречались в группе больных, лечившихся НЛ. Скорее всего,это связано с более частым назначением центральных холинолитиковдля купирования экстрапирамидных симптомов и более высокой ихдозой в этой группе больных. Кроме того, обнаружена тенденция(р = 0,07) к меньшей частоте гемодинамических осложнений (ортостатическаягипотензия, гипотония) у больных, лечившихся АД.

Заключение
Назначение комбинированной терапии АД и НЛ вбольшинстве случаев отражает симптоматический подход: наличиев клинической картине депрессивных и психотических симптомов рассматриваетсякак достаточное показание к ее использованию. Этот подход, какправило, является наиболее характерным в повседневной врачебнойпрактике. Однако результаты целенаправленных иссследований с контрольнымигруппами показывают чрезмерную упрощенность такого подхода. Судяпо данным исследований, наиболее важную роль играет не собственноналичие депрессивных и психотических симптомов в клинической картине,а характер их взаимоотношений внутри синдрома. Так, при развитиидепрессивно-бредовых состояний в рамках аффективного расстройствакомбинированное лечение АД и НЛ является высокоэффективным. Напротив,при лечении острых состояний, определяющихся психотическими расстройствамис элементами депрессивных нарушений, развивающихся в рамках шизофрениии шизоаффективного расстройства, эффективной является монотерапияНЛ, а добавление АД может вести к ухудшению состояния больных.Тем не менее и в рамках шизофрении, возможно, существуют состояния,при которых АД показаны. На это указывают некоторые данные обэффективности добавления АД к НЛ при постпсихотических депрессиях.Уточнение показаний к комбинированному назначению АД и НЛ требуетдальнейших клинических и клинико-фармакологических исследований.

Литература

Linden M., ShusslerG. 1985 цит. по Незнамов Г.Г. в сб. Нейропсихотропные препараты,1995, М., 48- 55.
Концевой В.А., АндрусенкоМ.П., Звенигородская Ю.В. и др. Синапс 1993- 4: 69- 81
Балткайс Я.Я. ФатеевВ.А. Взаимодействие лекарственных веществ, 1991, М., Медицина,20- 29.
Goff D.C., Baldessarini R.J. in Drug interactionsin psychiatry eds. Ciraulo D.A., Shader R.I., Greenblatt D.J.,Creelman W.L. 1995, 129-174.
Bazire S. Psychotropic drug directory 1999,193-223.
Мосолов С.Н. Клиническоеприменение современных антидепрессантов, 1995, С-П, Медицинскоеинформационное агенство, 21-37.
Potter W.Z., Manji H.K., Rudorfer M.V. inTextbook of Psychopharmacology, eds. Schatzberg A.F., NemeroffC.B., 1998, Washington, London, American Psychiatric Press,199- 218.
Chan C.H., Janisak P.G., Davis J.M. et al.J Clin Psychiat 1987- 48(5): 197- 200.
Spiker D.G., Dealy R.S., Hamin I. et al. JClin Psychiat 1986- 47: 243- 5.
Glassman A.H., Perel J.M., Shostak M. et al.Arch Gen Psychiat 1977- 34: 197- 204.
Spiker D.G, Weiss J.C., Dealy R.S et al. AmerJ Psychiat 1985- 142: 430- 6.
Rothschild A.J., Samson J.A., Bessette M.P.et al. J Clin Psychiat 1993- 54: 338- 42.
Exstein I., Bowers M.B. Comprehensive Psychiat.1975- 16: 427-34.
Bennett J.A., Hirschowitz J., Zemlan F. etal. Psychopharmacology (Berlin), 1984- 82: 263- 5.
Laux G., Koenig W., Pfaff G. Pharmacopsychiat1988- 21: 87-92.
Ackenheil M., HippiusH. 1984 цит. по Вовин Р.Я. в кн. Фармакотерапевтические основыреабилитации психически больных ред. Вовин Р.Я., Кюне Г.-Е.1989, М., 10- 35.
Del Zompo M., Boccheta A., Bernardi F. etal. in Dopamine and mental depression 1990, Oxford, PergamonPress, 177- 184.
Tollefson G.D., Shelton R., Tohen M. et al.European Neuropsychopharmacology, 1998, 8, suppl. 2, Abstr.Xth Congress of ECNP, 178.
Ostroff R.B., Nelson J.C. J Clin Psychiat1999- 60(4): 256-9.
Dufresne R.L., Kass D.J., Becker R.E. DrugDev Res 1988- 12: 259-66.
Kramer M.S., Vogel W.H., Dijonson C. et al.Arch Gen Psychiat 1989- 46: 922- 8.
Siris S.G., Morgan V., Fagerstrom R. et al.Arch Gen Psychiat 1987- 44: 533- 9.
Siris S.G., bermanzohn P.c., Mason S.E. etal. Arch Gen Psychiat 1994- 51: 109- 15.
Prusoff B.A., Williams D.H., Weissman M.M.Arch Gen Psychiat 1979- 36: 569- 75.
Silver H., Nasser A. Biol Psychiat 1992- 31:698.
Thakore J.H., Berti C., Dinan T.G. Acta psychiatScand 1996- 94(3): 194- 7.
Lee M.S., Kim Y.K., Lee S.K. et al. J ClinPsychopharmacol 1998- 18(5): 399- 403.
Salokangas R.K., Saarijarvi S., Taiminen T.et al. Acta psyciat Scand 1996- 94(3): 175- 80.
Nelson J.C., Jatlow P.I. Amer J Psychiat 1980-137: 1232. Loga S. Clin Pharmacokinet 1981- 6: 454.