Психология и психотерапия наследственная предрасположенность к злоупотреблению психоактивнымивеществами

О наличии генетической предрасположенностик злоупотреблению ПАВ (психоактивные вещества) свидетельствуютэкспериментальные данные. Многочисленными исследованиями былопоказано, что различные животные (мыши, крысы, обезьяны, мини-свиньи)в условиях свободного доступа к алкоголю или наркотикам разделяютсяна три группы: с высоким уровнем добровольного потребления алкоголяили наркотиков, низким уровнем или полным отказом от добровольногопотребления и умеренным потреблением ПАВ.
Путем скрещивания животных с однородным уровнемпотребления ПАВ удалось получить чистые генетические линии крыси мышей с врожденной высокой или низкой мотивацией потребленияалкоголя и наркотиков. Эти факты несомненно доказывают наличиегенетического контроля склонности к потреблению ПАВ.
Анализ и сопоставление результатов нейрохимическихисследований позволяют сделать вывод о принципиальном единствецентральных механизмов зависимости от различных ПАВ. В связи сэтим можно думать, что генетические механизмы предрасположенностимогут быть также общими.
Изложенное выше свидетельствует о необходимостиразработки новой стратегии дифференцированной профилактики алкоголизмаи наркомании, которая включает общие социально-психологическиеи воспитательно-образовательные программы для всего населенияи специальные программы для лиц, особенно детей, с наследственнойпредрасположенностью к этим заболеваниям, которые могут включатьв себя медико-биологические методы коррекции, в том числе и методыгенной инженерии.
Таблица 1. Скрытый период (мс) волны Р300 у подростков из группНРЗА (низкий риск заболевания алкоголизмом) и ВРЗА (высокийриск заболевания алкоголизмом)

Таблица 2. Амплитуда (мкв) волны Р300 у подростков из групп НРЗАи ВРЗА

Таблица 3. Частота аллелей в гене дофаминового рецептора 4-готипа в контрольной группе, среди больных алкоголизмом в целоми в подгруппах с различной семейной отягощенностью алкоголизмом

Таблица 4. Частота (%) встречаемости DAT-генотипов 9/10, 10/10,9/9, 11/9 у больных алкоголизмом и контрольных субъектов

Однако для реализации этих предложенийнеобходимо иметь надежные методы диагностики, в первую очередь"маркеры", для выявления лиц с наследственной биологической предрасположенностьюк злоупотреблению психоактивными веществами, так как наличие наследственнойотягощенности не означает высокий риск алкоголизма и наркоманиидля всех членов семьи.
Влияние наркотиков и алкоголя на организм человека,его жизнедеятельность и функции проявляется в 3 различных направлениях.
Во-первых, наркотики и алкоголь специфически влияют на определенныесистемы и структуры мозга, вызывая таким образом развитие синдромазависимости. Именно этотсиндром является ведущим, стержневым, в клинической картине наркологическихзаболеваний.
Во-вторых, наркотики и алкоголь обладают токсическим воздействиемпрактически на все внутренние органы и системы организма.
Наконец,в-третьих, сегодняуже представляется несомненным влияние наркологической патологииродителей на потомство.Многочисленными исследованиями доказано, что у детей, родившихсяот больных алкоголизмом или наркоманиями существенно повышен рискразвития этих заболеваний. Кроме того, у большинства из них выступаютте или иные характерологические и поведенческие расстройства:повышенная возбудимость, агрессивность, склонность к риску, развитиюдепрессивных состояний и т.д. Потребление наркотиков матерью впериод беременности может стать причиной рождения ребенка со сформировавшейсянаркотической зависимостью, а использование алкоголя – к развитию"алкогольного синдрома плода".
Рис. 1. СодержаниеКА (свободные-I и конъюгированные-II формы) в плазме крови больных алкоголизмом.

Рис. 2. Содержание ДОФА и ДОФУК в плазме крови больных алкоголизмом.

Рис. 3. Показатели кругооборота ДА в крови больных алкоголизмом.

Рис. 4. Ферменты метаболизма КА у больных алкоголизмом.

Нейрофизиологическиемеханизмы развития зависимости от наркотиков базируются в стволовыхи лимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагаетсятак называемая система подкрепления. Эта система участвует в обеспечениирегуляции эмоционального состояния, настроения, мотивационнойсферы, психофизического тонуса, поведения человека в целом, егоадаптации к окружающей среде. В свое время было показано, чтоесли при вживлении в данные зоны мозга микроэлектродов животноеполучает возможность произвольно раздражать их электрическим током,то оно делает это безостановочно в течение длительного времени– вплоть до полного истощения. Несомненно, что ПАВ, обладающиенаркогенным потенциалом, т.е. способные привести к развитию зависимости,также воздействуют химическим путем на указанную систему подкрепления,активируя ее и влияя на метаболизм нейромедиаторов.
Результаты многочисленных исследований позволяютсделать заключение, что влияние алкоголя и наркотиков на нейрохимическиепроцессы мозга являются основой развития синдрома зависимости.При этом следует отметить, что массивное воздействие наркотическихпрепаратов приводит к дисфункции почти всех нейрохимических системмозга, однако далеко не все из этих нарушений имеют связь с развитиемсиндрома зависимости. Изучение механизмов действия ПАВ, показало,что каждый из них имеет свой фармакологический спектр действия.Однако у всех веществ, способных вызвать синдром зависимости,имеется общее звено фармакологического действия – это характерноевлияние на катехоламиновую (КА) нейромедиацию, в первую очередьна функции дофамина (ДА) в лимбических структурах мозга, в частностив системе подкрепления.
Воздействие ПАВ приводит к интенсивному выбросунейромедиаторов из группы КА, в том числе ДА из депо, а следовательно– к значительно более сильному возбуждению системы подкрепления.Такое возбуждение нередко сопровождается положительно окрашеннымиэмоциональными переживаниями. Свободные КА подвергаются действиюферментов метаболизма и быстро разрушаются. Повторные приемы наркотиковприводят к истощению запасов нейромедиаторов, что проявляетсянедостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления припоступлении "нормального" импульса. Психофизически у человекаэто выражается падением настроения, ощущением вялости, слабости,переживаниями скуки, эмоционального дискомфорта, депрессивнымисимптомами. Прием ПАВ на этом фоне вновь вызывает дополнительноевысвобождение нейромедиаторов из депо, что временно компенсируетих дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность лимбическихструктур мозга. Этот процесс сопровождается субъективным ощущениемулучшения состояния, эмоциональным и психическим возбуждениеми т.д. Однако свободный ДА вновь быстро разрушается, что приводитк дальнейшему падению его содержания, ухудшению психоэмоциональногосостояния и, соответственно, к стремлению вновь использовать наркотик.
Этот "порочный круг" лежит в основе формированияпсихической зависимости от алкоголя и наркотических препаратов.Описанные механизмы являются ведущими, но они сопровождаются имногими другими расстройствами функций мозга и поведения.
При длительном употреблении алкоголя и наркотиковможет развиться дефицит ДА, причем угрожающий жизнедеятельностиорганизма. В качестве компенсации этого явления выступает усиленныйсинтез КА и подавление активности ферментов их метаболизма, впервую очередь моноаминоксидазы (МАО) и ДА-бета-гидроксилазы (ДБГ),контролирующий превращение ДА в норадреналин (НА). Таким образом,стимулируемый очередным приемом ПАВ выброс ДА и его ускоренное,избыточное разрушение сочетаются с компенсаторно-усиленным синтезомэтих нейромедиаторов. Происходит формирование ускоренного кругооборотаДА. Теперь при прекращении приема наркотика, т.е. абстиненции,усиленное высвобождение КА из депо не происходит, но остаетсяускоренный их синтез. Вследствие изменения активности ферментовв биологических жидкостях и тканях (главным образом, в мозге)накапливается ДА. Именно этот процесс обусловливает развитие основныхклинических признаков абстинентного синдрома: высокой тревожности,напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, ускоренияпульса, появления других вегетативных расстройств, нарушений сна,психотических состояний и т.п.
Описанные выше изменения нейрохимических функциймозга вызывают формирование физической зависимости от ПАВ (И.П.Анохинаи соавт., 1976- 1988- 1999).
Учитывая, что изменения ДА-нейромедиации являютсяосновным звеном формирования алкогольной и наркотической зависимости,есть основания думать, что именно в этой системе следует вестипоиск маркеров врожденной предрасположенности кзлоупотреблению ПАВ.
Клинико-психологическое исследование нарядус другими отклонениями выявило следующие преморбидные расстройствау подростков из семей, отягощенных злоупотреблением ПАВ, которые,как правило, также встречались в анамнезе больных алкоголизмоми опийными наркоманиями:
1. Патология раннего и позднего постнатальногопериода (гипервозбудимость, плаксивость, двигательное беспокойство,нарушение сна и др.) – 93%.
2. Энурез – 30%.
3. Симптомы минимальной мозговой дисфункции– 56%.
4. Тяжелый пубертат – 46%.
5. Эмоциональная нестабильность и склонностьк депрессиям – 94%.
6. Психический инфантилизм – 62%.
7. Дефицит внимания – 70%.
8. Поиск новизны и склонность к рискованномуповедению – 62%.
9. Склонность к антисоциальному поведению –50%.
10. Раннее начало курения и употребления алкоголя– 72%.
В целом подростки из отягощенных алкоголизмомсемей характеризуются более высоким уровнем напряженности и возбужденности.Они постоянно испытывают чувство неудовлетворенности. Снятие внутреннейнапряженности является одним из побудительных мотивов обращенияк ПАВ.
К числу нарушений, свойственных только больнымс наследственными формами алкоголизма, относятся значительноеснижение концентрации свободного ДА в плазме крови, тенденцияк снижению содержания НА, что сопровождается резким снижениемкоэффициента ДА/НА, низкой концентрацией предшественника синтезаДА-ДОФА и высоким уровнем продукта разрушения ДА диоксифенилуксуснойкислоты – ДОФУК (рис. 1, 2).
Наряду с данными изменениями у этих больныхснижен показатель соотношения свободных и связанных форм ДА (рис.3).
У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмомв период ремиссии была обнаружена также низкая активность ДБГв крови (рис. 4).
В моче здоровых подростков из семей отягощенныхалкоголизмом отмечено резкое снижение концентрации свободных КА,в том числе ДА и их предшественника в цепи синтеза (ДОФА).
Анализ этих данных позволяет заключить, чтоу больных алкоголизмом с семейной отягощенностью этим заболеванием,а также у их детей имеется системное нарушение функций ДА-системы.В первую очередь это – дефицит свободных форм ДА, который выполняетнейромедиаторные функции. Причиной этого дефицита, вероятно, являетсясниженный синтез ДА и усиленное его дезаминирование (низкая концентрацияДОФА и высокая – ДОФУК). С другой стороны, низкая активность ДБГ,которая выявляется даже в период ремиссии, свидетельствует о нарушениии других звеньев функционирования ДА-системы. Значительное снижениекоэффициента ДА/НА (свободные формы) говорит о дисбалансе деятельностинейромедиаторных систем.
Снижение коэффициента свободный ДА/конъюгированныйДА, возможно, свидетельствует о подавлении механизмов высвобожденияэтого нейромедиатора из депо.
Соотношение деятельности периферических и центральныхнейромедиаторных КА-процессов дискутируется. Однако, известно,что в области гипоталамуса периферические КА проникают в мозг.Кроме того, длительная алкогольная интоксикация повышает проницаемостьгематоэнцефалического барьера.Нами в экспериментах на животных неоднократно была показана параллельностьизменений КА-нейромедиации в крови и гипоталамусе при длительнойалкоголизации. Таким образом, можно предположить, что выявленныеизменения деятельности ДА-системы у больных алкоголизмом с наследственнойотягощенностью на периферии отражают нарушения ДА-нейромедиациив мозге, причем в первую очередь в лимбических структурах.
Тот факт, что активность фермента ДБГ остаетсязначительно сниженной у больных с наследственной отягощенностьюв период длительной ремиссии, свидетельствует, что нарушения КА-нейромедиацииу них скорее всего являются врожденными, генетически детерминированными.
Данные литературы (Ю.Л.Арзуманов и соавт., 1981-Porjers и соавт., 1985) свидетельствуют, что надежным объективным показателем целого ряда функциймозга могут являться поздние волны вызванной электрической активностиголовного мозга человека. В первую очередь это относится к позднемуположительному компоненту с латентным периодом около 300 мс(250–500 мс) – так называемой волне Р300, параметры которойопределенным образом изменяются в соответствии со значимостьюраздражителя и состоянием функций головного мозга, обеспечивающихсостояние мотивационной сферы, мыслительных процессов, способностьчеловека выделять существенные признаки предметов, явлений, уровенькритичности мышления (табл. 1 и 2).
У подростков из группы ВРЗА (высокий риск заболеванияалкоголизмом) обнаружены редукция волны Р300, снижение амплитудныххарактеристик и увеличение ее скрытых периодов, свидетельствующееоб ослаблении корковой активности мозга. Кроме того, у них обнаруживаетсябольшая выраженность выявленных изменений в правом полушарии.
Анализ полученных в целом результатов позволяетсделать вывод о том, что сходство изменений параметров позднейволны Р300 вызванного потенциала коры мозга – ее редукция и большаявыраженность нарушений в правом полушарии – больных с зависимостьюот алкоголя и у подростков из группы высокого риска, т.е. имеющихотцов, больных алкоголизмом, но не употребляющих ПАВ, свидетельствуето генетической природе этих изменений волны Р300. Выявление указанныхизменений у детей из группы ВРЗА указывает на то, что такие детиуже рождаются с дефектами функционирования мозга, выявляемымипо волне Р300. Это позволяетсчитать правомерным рассмотрение указанных изменений параметровволны Р300 в качестве маркеров предрасположенности к развитиюзависимости от ПАВ.
В настоящее время становится все более очевиднымтот факт, что в основе предрасположенности к алкоголизму и наркоманиямлежат полигенные изменения. В течение последних десяти лет ведетсяактивный направленный поиск генов, изменения в структуре которыхмогли бы коррелировать с повышенным риском развития заболевания.Стратегия этого поиска основана на ранее полученных результатахнейрохимических и психофармакологических исследований.
В последние годы были клонированы и активноизучаются гены, кодирующие D1-, D3-, D4-, D5-подтипы ДА-рецепторов.
Согласно современным данным сочетание определенныхизменений в структуре генов, кодирующих D2-, D4- и D5-рецепторы,может лежать в основе формирования особенностей темперамента иповедения личности. Вероятно, для выявления генетических маркеровпредрасположенности к алкоголизму нужно вести поиск комбинацийструктурных особенностей генов. Мы предполагаем, что среди потенциальныхкандидатов должны рассматриваться не только гены рецепторов, нои ферментов синтеза медиатора, а также гены, кодирующие транспортныебелки.
Одним из важнейших функциональных белков ДА-системыявляется ДА-транспортный белок (DAT), который отвечает за обратныйзахват медиатора пресинаптической терминалью. Ген, кодирующийчеловеческий DAT, был впервые клонирован в 1992 г. Особое вниманиеисследователей привлек 40-нуклеотидный повтор в нетранслируемойобласти гена. Число таких повторов может колебаться от 3 до 11.
В наших исследованиях частоты аллелей А1 и В1в гене ДА-рецептора 2-го типа (DRD2) были 0,393 и 0,191 средиалкоголиков и 0,204 и 0,138 среди здоровых контрольных индивидов.Эти различия статистически значимы для аллеля А1 (c² = 3,45, р < 0,001).
Было также отмечено, что частота аллеля А1 имеластатистически значимые различия при сравнении больных с позитивнойи негативной семейной историей алкоголизма (0,250) [c² = 3,33- p < 0,001].Различия в частотах аллеля В1 между тремя изучаемыми группамине были статистически значимы.
Частота генотипов A1/A1 и B1/B1 была выше средиалкоголиков с семейной отягощенностью (0,208 и 0,125 соответственно),чем у алкоголиков из благополучных семей (0,111 и 0,056 соответственно).Для обоих генотипов различия между частотами у больных с позитивнойсемейной историей не имели статистически значимых различий присравнении с алкоголиками с негативной семейной историей (c² = 0,92- p < 0,05 и c² = 0,71- p < 0,05соответственно). Аллель DRD4* 7R был найден значительно чаще уалкоголиков с позитивной (0,292), чем с негативной семейной историей(0,056) [c² = 3,42- p < 0,001](табл. 3).
Таким образом, частота встречаемости аллеляА1 была значительно выше у алкоголиков с позитивной семейной историейалкоголизма по сравнению с алкоголиками с негативной семейнойисторией (c² = 3,33- p < 0,001). Частоты аллелей Taq1 "B" системыв гене DRD2 и гена DRD4 не отличались у больных алкоголизмом вцелом от контрольных индивидов. Тем не менее аллель гена DRD4,содержащий семь тандемных повторов, значительно более часто встречалсясреди больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью посравнению с пациентами с негативной алкогольной семейной историей(c² = 3,42- p < 0,01).
Был исследован также полиморфизм гена DAT убольных алкоголизмом с семейной отягощенностью и без нее. Каку лиц с алкогольной зависимостью, так и у контрольных субъектовнаиболее часто представлен гомозиготный вариант с аллелями с десятикратнымповтором (10/10), реже встречается гетерозиготный вариант 9/10.Результаты исследования представлены в табл. 4.
Из табл. 4 видно, что у больных алкоголизмомс семейной отягощенностью генотип 9/10 представлен в 41,3% популяциипо сравнению с 24,5% случаев в контрольной группе и 28% у больных безнаследственного отягощения. В то же время снижается число генотипов10/10 до 50%.
Таким образом, как показывают исследования,аллель А1 DRD2, а также особенно частота аллеля DRD4*7R и гетерозиготногогенотипа 9/10 DAT значительно превалировали среди больных алкоголизмомс семейной отягощенностью по сравнению с больными с негативнойсемейной историей.
Интересно, что в литературе также имеются сведенияо связи структурных особенностей генов DRD2 и DRD4 с зависимостью от кокаина и опиатов, что еще раз подтверждаетобщность биологических механизмов предрасположенности к злоупотреблениюразличными ПАВ (M.Kotler и соавт., 1997- Е.Noble и соавт., 1998).
Таким образом, результаты нейрохимическихисследований свидетельствуют о недостаточности и качественныхсдвигах функции ДА-системы, а молекулярно-генетические исследования– о дефекте генетической регуляции рецепторного звена и механизмаобратного захвата нейромедиаторов в этой системе у больныхс наследственной предрасположенностью к алкоголизму.
Учитывая сведения литературы о наличии такихже структурных особенностей генов DRD2- и DRD4-рецепторов и улиц с опийной и кокаиновой зависимостью, а также экспериментальныеданные об идентичности отклонений функцийДА-нейромедиаторной системы у животных с предрасположенностьюк потреблению алкоголя или наркотиков, можно сделать вывод о единствебиологических механизмов предрасположенности к потреблению различныхПАВ, конкретный выбор которых субъектом, очевидно, определяетсярядом других обстоятельств. Изложенные данные свидетельствуюттакже о ведущей роли индивидуальных структурных и функциональныхособенностей ДА нейромедиаторной системы в предрасположенностик злоупотреблению ПАВ.
Как упоминалось выше, зависимость от ПАВ и индивидуальнаяпредрасположенность к злоупотреблению ПАВ, несомненно, имеют полигеннуюприроду.
Если останавливаться только на ДА-нейромедиаторнойсистеме, то в основе дефицита ее функций в лимбических отделахмозга могут быть замедленный синтез ДА, ускоренное его разрушение,активация обратного захвата ДА, низкая чувствительность и малаяплотность ДА-рецепторов, неадекватный ответ аденилатциклазы нанейромедиаторы и др. Каждый из этих процессов регулируется специфическимгеном. Таким образом, только на уровне регуляции функции ДА-системыречь может идти о полигенной патологии. Считая, что основным звеномпредрасположенности к злоупотреблению ПАВ является дефицит ДА-нейромедиациив лимбических отделах мозга, мы совершенно не исключаемпри этом роли и других нейрохимическихсистем – серотониновой, ГАМК, опиатной, ферментов метаболизмаэтанола и др., что еще больше расширяет возможность участия идругих генов.
Из сказанного следует, что не может существоватьединственного маркера для диагностики предрасположенности к злоупотреблениюПАВ – это всегда комплекс маркеров, причем состав его может варьироватьу различных субъектов.
На основании проведенных исследований предлагаютсяследующие маркеры для диагностики индивидуальной предрасположенностик злоупотреблению ПАВ:
1. Наличие 2 кровных родственников или более,страдающих алкоголизмом или наркоманиями.
2. Синдром минимальной мозговой дисфункции вдетстве.
3. Эмоциональная нестабильность, повышеннаявозбудимость, склонность к депрессиям.
4. Трудный пубертат с преобладанием психическогоинфантилизма.
5. Дефицит внимания.
6. Раннее курение и злоупотребление алкоголем.
7. Чувство неудовлетворенности, постоянный поискновизны.
8. Низкая амплитуда или отсутствие волны Р300в вызванном слуховом корковом электрическом потенциале.
9. Низкая концентрация в моче и крови ДА, чему,как правило, сопутствует низкий уровень ДОФА и высокое содержаниеДОФУК.
10. Низкая активность ДА-бета-гидроксилазы.
11. Повышенная частота встречаемости аллеляА1 гена DRD2 (А1/А2 > 1) и гетерозиготного генотипа 9/10 ДАТ
(> 35%).
12. Выявление участка семи тандемных повторовв гене DRD4.
Наличие более пяти из этих признаков (средикоторых должно быть не менее 2–3 биологических) дает основаниеотнести обследуемого субъекта к группе высокого биологическогориска в отношении алкогольной и наркотической зависимости.

Литература
1. Анохина И.П. Патогенез, клиника и лечение алкоголизма. М., 1976- 15-9.
2. Анохина И.П., ВекшинаИ.Л., Кузнецова М.Н. и др. Физиологич. журн. 1992- 12: 30-8.
3. Анохина И.П. Вестн.АМН СССР. 71988- 3: 21-8.
4. Анохина И.П., ВекшинаН.Л., Веретинская А.Г. Ж. Невропат. и психиатр. С.С.Корсакова.1997- 97 (12): 83-8.
5. Анохина И.П. Ж.Психиатр. и психофармакол. 1999- 3: 14-5.
6. Анохина И.П., АрзумановЮ.Л., Коган Б.М. и др. Вопр. нарколог. 1999- 2: 45-51.
7. Анохина И.П., ВеретинскаяА.Г., Векшина Н.Л. Вестн. РАМН. 1999- 6: 43-7.
8. Арзуманов Ю.Л.,Шостакович Г.С. Ж. невропат. и психиатр. С.С.Корсакова. 1981-81 (9): 1367-75.
9. Арзуманов Ю.Л.,Наговицина И.Л. Рус. мед. журн. 1997- 14: 1-8.
10. Арзуманов Ю.Л.и др. Рос. психиатрич. журн. 1998- 6: 6-12.
11. Козлов А.А. Автореферат. М. 1999.
12. Blum К, Noble EP,Sheridan PJ. JAMA 1990- 263: 2055-60.
13. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ. Alcohol 1991- 8: 409-16.
14. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ. et al. Alcohol 1993- 10: 59-67.
15. Goodwm DW, Schulsmger F, Hermansen L. Arch Gen Psychiatry1973- 28: 238-48.
16. Goodwm P, Ades J, Femgold J. Eur Psychiatry 1994- 9: 63-9.
17. Goodwin P, Martres MP, Ades J. et al. Am J Med Genetics 1995-60: 529-31.
18. Kotler M, Cohen H, Segman R. et al. Mol Psychiatry 1997- May2 (3): 251-4.
19. Noble EP, Blum К, Khalsa ME. Drug/Alcohol Depend 1993- Oct. 33 (3):271-85.
20. Noble ЕР, OzkaradozТ, Ritchie T. et al. Neuropsychiatric Genetics 1998- 81: 257-67.
21. Porjers B, Begleiter H. Tarter, Plenum Press 1985- 1956-172.
22. Tabakoff В. Alcoholand opiates - neurochemical and behavioral mechanisms. N.Y., SanFrancisco, London 1977- 21-39.