Сепсис: что делать?p–ї

Все более возрастающая актуальность проблемы сепсиса связана с увеличениемчисла больных, высокой летальностью и значительными экономическимизатратами на лечение.

Объяснение причины стремительного возрастания числа зарегистрированныхслучаев заключается в улучшении диагностики заболевания и в увеличениичисла лиц, страдающих различными иммунологическими нарушениями.Причем возрастающее значение придается так называемым вторичнымнарушениям функции иммунной системы, возникающим в результатеприменения кортикостероидных и цитостатических препаратов прилечении онкологических заболеваний, проведения операций по пересадкеорганов и др. Определенное значение имеет возрастание числа пациентовс инфекцией вируса иммунодефицита человека.

Видео: Presentation Stanka Instrumental Insemination of queen bees from Davydenko Families

Летальность при сепсисе остается очень высокой, достигая 50%случаев. Летальность больных грамотрицательным сепсисом в двараза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительнойфлорой. Наиболее высокая летальность, достигающая 80-90%, описываетсяв группах пациентов с полиорганной недостаточностью.

Что касается материальных затрат на лечение, то в Европе случайсепсиса требует примерно трехнедельной госпитализации больногов отделении интенсивной терапии и связанных с этим затрат, оцениваемыхв 70-90 тысяч долларов. Стоимость последующего реабилитационноголечения в течение года может составить от 100 до 250 тысяч долларов.

Видео: Movie Sketch ""We changed our bodies" - we quarreled! Educational and funny videos for kids

В клинической практике термин "сепсис" связывают с генерализациейинфекционного процесса. Клинические исследования сепсиса у различныхкатегорий больных привели к появлению большого количества определенийи классификаций. В основу многочисленных классификаций были положеныразличные клинические признаки: течение (молниеносный, острый,подострый, хронический, рецидивирующий), локализация и наличиевозбудителя на месте входных ворот (первичный, вторичный, криптогенный),характер входных ворот (раневой, гнойно-воспалительный, ожоговыйи др.), локализация первичного очага (акушерско-гинекологический,ангиогенный, уросепсис, пупочный и др.), этиологический признак(грамнегативный, грампозитивный, стафилококковый, стрептококковый,колибациллярный, псевдомонадный, грибковый и т.д.) и другие.

Попытки создания единой классификации сепсиса до настоящего временине увенчались успехом. Однако в начале 90-х годов из-за невозможностина данном этапе развития медицины создания научно обоснованнойуниверсальной классификации сепсиса была предложена классификация,основанная на договорных признаках. Она имеет описательный характери определяет следующие синдромы: бактериемию, синдром системнойвоспалительной реакции, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок(см. табл. 1). Эта классификация, несомненно, существенный шагвперед в разработке унификации определений, используемых в литературедля описания состояний, связанных с сепсисом. Однако она не являетсяидеальной для клинической практики и представляет собой инструментдля единообразия организации, проведения и оценки результатовклинических испытаний новых лекарственных препаратов или методовлечения.

Таблица 1. Клинико-лабораторные признаки синдромов сепсиса (поR.Bone)

Синдром	Клинико-лабораторный признак
Бактериемия	Позитивная гемокультура
Синдром системной воспалительной реакции	Температура тела (более 38°С или менее 36°С), тахикардияболее 90 ударов в минуту, одышка более 20 в минуту, лейкоцитозменее 4 х 109/л или более 12 х 109/л,либо больше 0,10% незрелых форм
Сепсис	Синдром системной воспалительной реакции + документированнаяинфекция (позитивная гемокультура)
Тяжелый сепсис	Сепсис + органная дисфункция
Септический шок	Сепсис + органная дисфункция + артериальная гипотензия

Этиологическая картина сепсиса динамично изменяется. Так, подавляющеезначение грамотрицательной флоры в развитии сепсиса, характерноедля 70-80-х гг., в настоящее время сменяется грамположительной флорой.Процесс этот характерен для всех стран, в том числе и для России.Однозначного объяснения этого феномена до настоящего времени ненайдено, хотя некоторые авторы связывают его с применением антибиотиков,преимущественно подавляющих грамотрицательную флору, широким внедрениеминвазивной диагностической и лечебной техники, трансплантацией органов,тканей и протезов. Важнейшей клинической проблемой изменения этиологическойструктуры являются формирование штаммов микробов с высокой устойчивостьюк применяемым в настоящее время антибиотикам, необходимость внедренияновых препаратов и, следовательно, резкое возрастание стоимостиантибактериального лечения.

Исследования сепсиса принесли определенные успехи в пониманиипатогенеза заболевания, особенно вызванного грамотрицательнойфлорой. Центральным звеном патогенеза является часть оболочкиграмнегативных бактерий, которая называется эндотоксин или липополисахарид,- оба эти названия используются как синонимы.

Эндотоксин грамнегативных бактерий может быть тестирован в сывороткекрови количественно с помощью высокоспецифического LAL-теста.Клинические исследования указывают на важную прогностическую рольопределения уровня эндотоксина в сыворотке крови больных до началаантибактериальной терапии. Эти исследования выявили прямую корреляционнуюзависимость между уровнем эндотоксина, тяжестью полиорганной недостаточностии неблагоприятным исходом больных генерализованными инфекциями.

Эндотоксин представляет собой полимер, биологическая активностькоторого во многом зависит от его липидного компонента (липидА) и концентрации одного из белков сыворотки, т.н. липополисахаридсвязывающегобелка. Только в виде комплекса с этим белком эндотоксин способенвзаимодействовать со специфическим рецептором макрофагов. Этовзаимодействие сопровождается активацией макрофагов и синтезомгруппы белков, так называемых провоспалительных цитокинов (факторнекроза опухолей, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8,некоторые факторы роста и дифференцировки клеток - колониестимулирующиефакторы и др.). Эти цитокины обладают широким спектром биологическогодействия, проявляющегося в многообразных изменениях метаболизма,гемопоэза, свойств сосудистой стенки, функции регуляторных систем,в первую очередь ЦНС. В последнее десятилетие именно системе цитокиновуделялось пристальное внимание как основе патофизиологии сепсиса,изучались принципы функционирования этой системы и возможностиее регулирования.

Необходимо отметить, что повреждение сосудистого эндотелия присепсисе является важнейшим механизмом развития полиорганной недостаточности- основной причины летальных исходов. Механизм эндотелиальныхпоражений комплексный: наличие микробных клеток в кровотоке приводитк активации свертывания крови, системы комплемента, клеток крови,в первую очередь макрофагов и нейтрофилов, что сопровождаетсясинтезом и выделением широкого спектра биологически активных веществ.Суммарный эффект этих процессов выражается в активации нейтрофилови тромбоцитов, повышении их адгезивных свойств, дегрануляции ивыделении кислородных радикалов, протеаз. Активация макрофаговсопровождается также выделением биологически активных соединений:цитокинов, фактора активации тромбоцитов, колониестимулирующихфакторов, метаболитов цикла арахидоновых кислот, тромбоксанов,простагландинов, лейкотриенов, активации Т-лимфоцитов с выделениеминтерлейкина-2, гамма-интерферона, колониестимулирующих факторов.Указанные факторы вызывают нарушения регуляции или прямые поврежденияэндотелия. Клинической манифестацией этих процессов является генерализованнаявоспалительная реакция. Необходимо отметить, что быстрота развитияклинических проявлений сепсиса при грамнегативной инфекции значительна.

Современные данные указывают на то, что система макрофагов, распознающаяв организме фрагменты оболочки грамнегативных микроорганизмов,является ведущим патогенетическим механизмом формирования клиническихпроявлений заболевания. При этом развитие полиорганной недостаточностиявляется одновременно протекающим, независимым процессом аутоагрессии,связанным с повреждением эндотелия собственными эффекторными системами,первоначально направленными против микроорганизма.

Патогенез сепсиса, вызванного грампозитивной флорой, до настоящеговремени изучен значительно меньше. Иммунной системой человекараспознаются поверхностные структуры микробных клеток, представленныепептидогликаном, тейхоевыми кислотами, другими компонентами.

Увеличение числа больных отмечается в течение последнего двадиатилетияследующим образом: в США в 70-80-е годы количество зарегистрированныхслучаев возросло в 4 раза - с 70 000 до 300 000 случаев в год,а в 90-е годы - до 600 000.

Видео: Що робити та куди звертатися, якщо після АТО боєць закрився у собі та втратив сенс життя?

Клинические признаки сепсиса общеизвестны, часть их использованав определении синдрома системной воспалительной реакции. Лихорадкаявляется главным диагностическим признаком сепсиса. Гипотермия,наблюдающаяся у больных сепсисом в острой фазе заболевания - неблагоприятныйпризнак, свидетельствующий о грубых микроциркуляторных нарушенияхили нарушении терморегуляции у пожилых больных.

Одним из важных клинических признаков сепсиса принято также считатьполиорганный характер поражений. В литературе используется термин"синдром полиорганных поражений" или "синдром полиорганной недостаточности".Определение тяжести этого синдрома основано на оценке количествапораженных органов и степени их функциональных нарушений. Обычновыделяют сердечно-сосудистую недостаточность, дыхательную, почечную,печеночную, надпочечниковую, синдром диссеминированного внутрисосудистогосвертывания. Заслуживают внимания и некоторые другие виды органныхпоражений: поражение кожи как органа, поражение иммунной системы,метаболическое поражение мозга. Считается, что развитие недостаточности,включающей поражение более трех органов, является фатальным. Существуютбалльные оценки тяжести полиорганной недостаточности, однако донастоящего времени они используются преимущественно в научныхисследованиях для анализа сравниваемых групп больных.

Поражение дыхательной системы встречается практически у всехбольных сепсисом. Клинические проявления могут широко варьироватьот одышки, приводящей к респираторному алкалозу и усталости дыхательныхмышц, до развития тяжелых нарушений газообменных и негазообменныхфункций легких в виде респираторного дистресс-синдрома.

Гемодинамические нарушения у больных сепсисом вариабельны. Вслучае их развития выбор достаточного по объему мониторинга функциисердечно-сосудистой системы является единственным адекватным методомконтроля. Только непрерывный мониторинг способен фиксировать быстрыеизменения гемодинамической ситуации и позволяет проводить адекватныймедикаментозный контроль гемодинамических нарушений.

При отсутствии грубых гемодинамических нарушений снижение темпадиуреза или появление азотемии свидетельствует о присоединениипочечной недостаточности, повышение уровня билирубина и гипертрансфераземия- печеночной недостаточности. Тромбоцитопения является ранними неблагоприятным признаком поражения эндотелия и синдрома диссеминированноговнутрисосудистого свертывания. Последний является характернымпризнаком сепсиса и нуждается в коррекции только в стадии декомпенсации.Нарушения функции центральной нервной системы могут проявлятьсярасстройствами поведения и сознания.

Многообразие клинических проявлений сепсиса требует проведениядифференциальной диагностики с различными заболеваниями, протекающимис генерализованной воспалительной реакцией. Проведение такой дифференциальнойдиагностики достаточно затруднительно и требует глубокого клинико-лабораторногоисследования, консультаций разных специалистов. Целью дифференциальнойдиагностики являются формулировка рабочего клинического диагнозаи проведения целенаправленного клинического бактериологическогоисследования. Формулировка диагноза сепсиса может проводитьсяна основании исключительно клинических данных, однако отсутствиебактериологического подтверждения диагноза всегда оставляет возможностьего конструктивной критики. Кроме того, преимущественно клиническаядиагностика сепсиса может привести к гипердиагностике заболевания,недостоверности статистических данных, отсутствию объективнойкартины этиологической структуры сепсиса и антибиотикорезистентностивыделенных штаммов, отсутствию объективных данных для проведенияэмпирической антимикробной терапии, а следовательно, к снижениюее эффективности. При отсутствии микробиологических данных выборцеленаправленной этиотропной терапии также будет невозможным,эффективность сомнительной, а рекомендации по этиотропной терапии- очень общими. Отсутствие объективных данных о возбудителе сепсисазатрудняет решение таких экономических вопросов, как необходимостьразработки, испытания и внедрения новых антибактериальных препаратов.

Дифференциальная диагностика сепсиса с другими заболеваниямипредставляется достаточно сложной. Наиболее часто в клиническихусловиях приходится проводить дифференциальный диагноз с инфекциеймягких тканей. Общими признаками являются наличие генерализованнойвоспалительной реакции, развитие полиорганной недостаточности,иногда с явлениями септического шока. Учитывая сложность и неоднозначностьтрактовки клинических проявлений, отрицательные повторные исследованиякрови с привлечением всех современных видов экспресс-микробиологическогоисследования являются важным аргументом в пользу сомнения в диагнозе"сепсис" и разработки иной диагностической концепции. Такой подходк диагностике способствует большей гибкости тактики лечения, впервую очередь нацеливает на необходимость активного поиска очагаинфекции и, возможно, хирургической ревизии сомнительных областей,а в плане этиотропной терапии - выбору антимикробных препаратов,определению дозировки и способов введения, достаточных для созданиябактерицидных концентраций в области очага.

Исследования кожных покровов и слизистых оболочек

Для стафилококкового сепсиса характерна геморрагическая сыпьна ладонной поверхности пальцев.

Для пневмококкового сепсиса характерна мелкоточечная сыпь наповерхности грудной клетки.

Для менингококцемии характерна полиморфная геморрагическая сыпьна туловище, лице, конечностях.

При наличии определенного опыта исследование сыпи позволяет свысокой степенью достоверности судить об этиологической причинесепсиса и более целенаправленно проводить эмпирическую антибактериальнуютерапию.

Другой диагностической проблемой является разграничение терапевтическихзаболеваний, протекающих с высокой лихорадкой. Отсутствие признаковинфекционного эндокардита, повторные отрицательные результатыпосевов крови позволяют снять диагноз сепсиса.

Сложность и многокомпонентность патогенеза сепсиса, кроме этиотропнойтерапии, требуют применения широкого спектра патогенетическоголечения. Необходимо выделить примерно три уровня современной комплекснойтерапии сепсиса.

Первый уровень занимают лекарственные средства и методы лечения,эффективность которых доказана и применение является общепризнанным.К этому уровню следует отнести методы диагностики, позволяющиепроведение возможно ранней этиологической диагностики сепсиса,и рациональную антибактериальную терапию как основу лечения. Кэтому же уровню следует отнести такие компоненты, как достаточноепо качеству и объему питание больных, поддержание нормальноговолемического состояния организма, применение, по показаниям,инотропной поддержки и катехоламинов, проведение искусственнойвентиляции легких, продленной артерио-венозной гемофильтрациикрови.

К средствам второго уровня следует отнести группу препаратов,представляющих специфические акцепторы/ингибиторы эндотоксинаи провоспалительных цитокинов: гипериммунную плазму к эндотоксину,антитела, в том числе моноклональные, к эндотоксину, моноклональныеантитела к фактору некроза опухолей, антагонист рецептора интерлейкина-1и другие. Эти препараты прошли все фазы современных многоцентровыхклинических исследований. Однако их клиническая эффективностьосталась недоказанной, и в настоящее время дальнейшие их испытанияпрекращены. Следует подчеркнуть, что в основу разработки этихпрепаратов были положены самые передовые для своего времени идеиконтроля генерализованной воспалительной реакции. В процессе разработкии клинического исследования были получены фундаментальные данныепо патофизиологии острого воспалительного ответа на инфекцию,роли макрофагов, принципиальной безопасности регулирования отдельныхкомпонентов воспалительного каскада. Однако основная цель - снижениелетальности у больных сепсисом - достигнута не была.

К средствам третьего уровня следует отнести разнообразные препаратыи методы воздействия, эффективность которых не изучалась современнымиметодами двойного слепого контролируемого многоцентрового исследования,однако имеются предположения об их возможном положительном эффекте.Следует указать, что часть из них проходила клинические испытания,а часть известна только на основании экспериментальных данных.К этой группе относятся: кортикостероидные препараты, нестероидныепротивовоспалительные препараты, налоксон, пентоксифиллин, антитромбинIII, акцепторы свободных кислородных радикалов, рекомбинантныйчеловеческий гамма-интерферон, иммуноглобулины, гормон роста,фибронектин, антитела к нейтрофилам, ингибитор фактора активациитромбоцитов, глюкагон, ингибитор С5 компонента комплемента, альфа-1-антитрипсин,акцепторы тяжелых металлов, искусственный сурфактант, деконтаминациякишечника и другие. К этой же группе можно отнести применяющиесяпреимущественно в нашей стране методы экстракорпорального воздействия(плазмаферез, гемосорбция, ультрафиолетовое и лазерное облучениекрови) и модификации этих методов. Только перечисление такогомножества компонентов свидетельствует о разнообразии подходовк патогенетической терапии, огромных ее потенциальных возможностях.

До настоящего времени имипенем/циластатин остается одним из немногихантибиотических препаратов, который может быть использован присепсисе в виде монотерапии.

В основе лечения сепсиса лежит адекватная антимикробная терапия.Однако необходимо помнить, что возбудителями могут также бытьгрибы, вирусы и другие организмы, когда обычные антибиотики неэффективны.Тем не менее в большинстве случаев сепсиса приходится сталкиватьсяс различной грамположительной или грамотрицательной флорой.

При подозрении на сепсис до начала эмпирической антимикробнойтерапии обязательным условием является забор крови и других биологическихжидкостей для последующего микробиологического исследования. Заборпроб после начала антибактериальной терапии является грубой методическойошибкой и существенно снижает эффективность микробиологическогоисследования.

Как правило, этиотропная терапия начинает проводиться до получениярезультатов клинического микробиологического исследования. Особенноэто важно у пациентов с нарушениями иммунной системы, когда задержкас началом этиотропной терапии может привести к смерти. В этихслучаях немедленно используется парентеральное введение антибиотиков,направленных против предполагаемого возбудителя, либо комбинацияантибиотиков, позволяющая контролировать неизвестный возбудитель.Для решения вопроса о выборе антимикробной терапии очень полезнымимогут быть сведения об этиологической структуре и особенностяхциркулирующих в данной местности штаммов микроорганизмов, особенностяхнозокомиальной флоры данного стационара. Выбор конкретного препаратаобычно основан на следующих соображениях: вероятный возбудительи его чувствительность к антибиотикам, исходное состояние и иммунныйстатус пациента, фармакокинетика антибиотика и его стоимость.

Эмпирическая терапия должна проводиться в виде комбинированнойтерапии как обладающей более быстрой бактерицидной активностьюпротив широкого спектра возбудителей. Другой причиной комбинацииантибактериальных препаратов разных классов является снижениевозможности развития быстрой антибиотикорезистентности и их аддитивныйлибо синергичный эффект. Такое использование синергичных антибиотиковв различных ситуациях дает лучший клинический эффект при бактериемии.

Несмотря на широкий выбор антибиотических препаратов, в литературеимеются сведения только о нескольких контролируемых исследованиях,показавших достоверные различия при применении новых препаратовв разных дозах и режимах введения. Наиболее часто используетсякомбинация цефалоспоринов третьей генерации (цефтриаксон, цефотаксим,цефтазидим) с аминогликозидами (гентамицин, амикацин). Все этикомбинации показали достаточно высокую эффективность у больныхсепсисом без нейтропении. Наиболее высокий интерес к цефтриаксонуопределяется его продолжительностью полувыведения, что позволяетприменять его однократно в сутки. Другие препараты имеют болеекороткий период полувыведения и нуждаются в повторном введениив течение суток. При подозрении на развитие сепсиса, вызванногоPseudomonas aeruginosa, у пациентов с нейтропенией отмечена высокаяэффективность комбинации пенициллинов с антисинегнойной активностью(тикарциллин/клавуланат, азтреонам) и аминогликозидов.

Появление в клинической практике около 10 лет назад карбапенемов(имипенем/циластатин) оказалось революционным. Чрезвычайная широтаантимикробного спектра позволила применять этот препарат в видемонотерапии при сепсисе, нозокомиальных и тяжелых хирургическихинфекциях, в том числе полимикробных. До настоящего времени, согласнопроведенным клиническим исследованиям, он сохраняет высокую активностьв отношении основных клинически значимых возбудителей.

При подозрении на сепсис, вызванный грампозитивной флорой (метициллинрезистентныйзолотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки, энтерококки),эффективно применение ванкомицина, рифампицина.

После выделения и идентификации возбудителя, определения антибиотикограммывыбор эффективной антибактериальной терапии значительно облегчается.В этом случае часто используется монотерапия. Тем не менее вопросо применении монотерапии или комбинации антибактериальных препаратовостается дискуссионным и, очевидно, должен обсуждаться в каждомконкретном случае. Определяющим аргументом, видимо, будет оценкатяжести инфекционного процесса и состояния реактивности организма,опасность возникновения госпитальной инфекции в связи с инвазивнымиметодами диагностики и лечения, трансплантацией инородных тел.Тем не менее в отношении грамнегативной инфекции складываетсямнение о более высокой эффективности комбинированной терапии.

Длительность применения препарата определяется течением воспалительногопроцесса. Как правило, основанием для отмены являются стойкаянормализация температуры (отсутствие признаков генерализованноговоспаления), отсутствие клинических и лабораторных данных о наличиилокализованного очага инфекции либо присоединившейся нозокомиальнойинфекции. В среднем длительность антибактериальной терапии составляет14-21 день. При выявлении клинической эффективности эмпирическойили целенаправленной антибактериальной терапии смена комбинацииили отдельного препарата нецелесообразна в течение всего периодалечения.

Патогенетическая терапия является очень важным компонентом комплекснойтерапии сепсиса, особенно при развитии осложнений. При развитиигемодинамических нарушений соответствующие эффективные меры должныбыть предприняты немедленно. Коррекция волемических нарушений- адекватное по объему и качеству внутривенное введение жидкости- является самым первым шагом в данном направлении. После быстроговосполнения объема циркулирующей крови гипотензия может быть связанас нарушением регуляции сосудистого тонуса. В этом случае стандартнойтактикой является точно дозируемое применение допамина, которыйв зависимости от дозы может проявлять альфа-адренергический, бета-адренергическийи допаминергический эффекты. Клинический эффект будет проявлятьсяв увеличении сердечного выброса (бета-адренергический эффект),увеличении тонуса периферических сосудов (альфа-адренергическийэффект), увеличении кровообращения паренхиматозных органов, впервую очередь почек (допаминергический эффект). Применение (альфа-адреномиметиков(адреналин) может потребоваться только в случае неэффективностивысоких доз допамина с выраженной тахикардией, тяжелого метаболическогоацидоза.

Вентиляционная поддержка требуется значительному числу больныхсепсисом, однако применение различных методов искусственной вентиляциилегких ограничивается случаями сепсиса с развитием острой дыхательнойнедостаточности или синдрома полиорганной недостаточности. В сочетаниис инотропной терапией вентиляционная поддержка способствует уменьшениюработы мышц, улучшению оксигенации крови и функции системногокровообращения.

Проведение противовоспалительной терапии с помощью кортикостероидныхгормонов у больных сепсисом вызывает противоречивые мнения клиницистов.Надежды на снижение интенсивности генерализованной воспалительнойреакции и улучшение исходов заболевания при рутинном их использованиибыли разрушены двумя крупными многоцентровыми контролируемымиисследованиями. Однако эффективность применения этой группы препаратовпри генерализованном воспалении другой этиологии (аутоиммунной)заставляет более обоснованно подходить к их применению. Так, отказыватьсяот обоснованного применения кортикостероидных препаратов у пациентовс эффективной антибактериальной терапией в условиях адекватногомониторинга иммунологических показателей, видимо, нет необходимости.

Врачу на заметку

1. При подозрении на сепсис до начала антибактериальной терапиинеобходимо произвести посев крови на стерильность.

2. Эмпирическая антимикробная терапия должна проводиться комбинациейцефалоспоринов 3-й генерации и аминогликозидов.

3. При наличии полиорганной патологии, которая клинически проявляетсяв первую очередь нарушениями функции дыхания и кровообращения,больные должны быть переведены в отделение интенсивной терапии,где имеется возможность проведения мониторинга витальных функцийи адекватного патогенетического лечения.

4. Объем патогенетического лечения определяется конкретным случаемзаболевания, особенностями клинической ситуации, характером развивающейсяполиорганной патологии.

5. При обнаружении возбудителя и определении антибиотикограммывозможен переход на монотерапию адекватным по спектру и дозе препаратомс учетом возможности его пенетрации в очаг воспаления.