Гематология-миелодиспластический синдром

URL

FONT face=Arial size=2>

В конце 30-х, начале 40-х годов ХХ столетия вниманиеисследователей привлекла группа заболеваний проявляющихся анемией, рефрактернойк какой-либо терапии. Больные с такой патологией не отвечали на лечениепрепаратами железа, витаминами группы В и фолиевой кислотой, что дало основаниеиспользовать для обозначения данной болезни термина "рефрактерная анемия". Вотечественной литературе эти заболевания обычно рассматривылись под термином"ахрестические анемии".

Наблюдение за больными с рефрактернойанемией позволило выявить в ряде случаев феномен увеличения количества бластныхклеток в костном мозге до 30 %. Таких больных стали обособлять в группу сназванием "предлейкоз", "малопроцентный лейкоз" или "дремлющий лейкоз ".Отграничивая их тем самым от хорошо известных заболеваний костного мозга,протекающих с высоким (больше или равно 30%) бластозом костного мозга, -- острыхлейкозов.Унекоторых больных данной группы в последующем развивался острый лейкоз(количество бластов в костном мозге превышало 30 %).

Дальнейшие исследования позволиливыявили у больных с резистентной к терапии анемией, как с увеличением количествабластных клеток в костном мозге, так и без, ряд особенностей. Эти особенностикасались в первую очередь морфологии костного мозга (нарушение архитектоникиростков гемопоэза, изменения стромальной ткани, признаки дисплазии кроветворныхклеток). Кроме того, при выполнениицитогенетического исследования у таких больных частовыявлялись изменение кариотипа гемопоэтических клеток.

Цитогенетическими и ферментными методами была доказанаклональная (опухолевая) природа заболевания. Характерной особеностью клеток,происходящих из опухолевого клона, при миелодиспластическом синдроме является ихморфологическая и функциональная неполноценность.

Дальнейшие наблюдения позволилиустановить, что миелодиспластический синдром является неоднородной группой. Убольных миелодиспластическим синдромом отмечались существенные различия втяжести клинических проявлений, длительности течения заболевания (срокахвыживаемости больных), в частоте и скорости озлокачествления заболевания --трансформации в острый лейкоз. Различия в течение заболевания требовали и различной тактикиведения больных, то есть возникла необходимость выделения самостоятельныхнозологических форм.

Для обозначения данной группы заболеваний был принят термин"миелодиспластический синдром" в рамках которого были описаны пятьсамостоятельных нозологических форм (заболеваний).

Миелодиспластический синдром (МДС) -- это группа заболеванийкостного мозга, носящих клональный характер и возникающих в результате мутациистволовой клетки крови. При этом потомки мутировавшей стволовой клетки сохраняютспособность к дифференцировке до зрелых клеток. Однако процесс дифференцировкиносит неэффективный характер, в результате чего зрелые клетки крови измененыморфологически, уменьшены в количестве и ослаблены в функции.

Сегодня общепринятой является классификация МДС разработаннаяФранко-Америко-Британской исследовательской группой (FAB) и опубликованная в1982 году. В основе классификации лежат четыре признака:

-- количество бластов в костном мозге;

-- количество бластов в периферической крови;

-- количество атипичных (кольцевидных) сидеробластов в костноммозге;

-- количество моноцитов в периферической крови.

Такой набор признаков позволяетразделить группу схожих заболеваний на самостоятельные нозологические формы(таблица 1), которые отличаются по частоте встречаемости, длительности течения,вероятности озлокачествления (трансформации в острый лейкоз) и требуют различнойтактики лечения больных. Частота встречаемости различных заболеваний, выделяемыхв группе МДС, длительность выживания больных и вероятность трансформации вострый лейкоз представлены в таблице 2.

Таблица 1. FAB-классификация миелодиспластического синдрома (поBennett et al., 1982).

1.Рефрактерная анемия:

а) количество бластов в костном мозге менее5%

б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее15%

в) количество бластов в периферической крови менее 1%

г) количество моноцитов в периферической крови менее1х10^9/л

2.Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами:

а) количество бластов в костном мозге менее 5%

б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге не менее15%

в) количество бластов в периферической крови менее 1%

г) количество моноцитов в периферической крови менее1х10^9/л

3.Рефрактерная анемия с избытком бластов:

а) количество бластов в костном мозге более 5%, но менее20%

б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее15%

в) количество бластов в периферической крови менее 5%

г) количество моноцитов в периферической крови менее1х10^9/л

4.Рефрактерная анемия с избытком бластов на стадиитрансформации:

а) количество бластов в костном мозге более 20%, но менее30%

б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее15%

в) количество бластов в периферической крови менее 1%

г) количество моноцитов в периферической крови менее1х10^9/л

5.Хронический миеломоноцитарный лейкоз:

а) количество бластов в костном мозге менее 20%

б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозгелюбое

в) количество бластов в периферической крови менее 5%

г) количество моноцитов в периферической крови не менее1х10^9/л

Таблица 2. Частота встречаемости каждого из нозологическихвариантов МДС, длительность выживания и вероятность трансформации в острыйлейкоз.

частота (%) выживаемость (мес) вероятность(%)

1.Рефрактерная анемия: 25 37 11

2.Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами: 18 49 5

3.Рефрактерная анемия с избытком бластов: 28 9 23

4.Рефрактерная анемия с избытком бластов

на стадии трансформации: 12 6 48

5.Хронический миеломоноцитарный лейкоз: 17 2220

Эпидемиология. МДС -- патология старшей возрастной группы. 80% случаев МДСприходится на лиц старше 60 лет. В европейских странах среди лиц 50 -- 69 летрегистрируется 40 новых случаев МДС на 1 млн населения, а среди лиц 70 лет истарше -- 150 новых случаев на 1 млн населения.

Этиология. Несмотря намногочисленные исследования, причины вызывающие развитие МДС остаются во многомнеясными. В группе этиологических факторов рассматривают факторы, способныевызывать мутации клеток и тем самым приводить к развитию опухоли: вирусы,ионизирующее излучение, химические агенты. На сегодняшний день каких-либо этиологическихфакторов, специфичных для МДС не установлено. В ряде случаев развитию МДСпредшествует химиотерапия солидных опухолей.

Патогенез. Отправной точкой вразвитии МДС является мутация стволовой клетки крови. Потомки мутировавшейклетки получают биологическое преимущество перед нормальными гемопоэтическимиклетками, что позволяет им полностью колонизировать костный мозг, вытесняянормальные гемопоэтические клетки. Особенностью мутации стволовой клетки кровипри МДС является частичное сохранение ее потомками способности к созреванию дозрелых клеток крови. Однако, процесс созревания носит неэффективный характер,что приводит к уменьшению количества зрелых клеток в периферической крови. Кромеколичественных изменений в составе клеток периферической крови имеет местоиснижение ихфункциональной активности.

Немаловажную роль в развитии патологического клонагемопоэтических клеток играет стромальное микроокружение, однако конкретныемеханизмы вовлечение стромальной ткани в патологический процесс при МДС изученыеще недостаточно.

Неэффективный характер гемопоэза(дисплазия кроветворения) имеет хорошо выраженный морфологический эквивалент --изменение как морфологических признаков гемопоэтических клеток, так и ихрасположения внутри костномозговой полости (изменение архитектоники). Третьюсоставляющую морфологических признаков дисплазии кроветворения образуютизменения стромальной ткани. Основные морфологические признаки дисплазиидисплазии кроветворения представлены в таблице 4 итаблице 5.

Таблица 4. Морфологические признаки дисплазии кроветворения приисследовании аспирата костного мозга (по Bartl R, Frisch B и Baumgart R,1992).

Эритроидная линия:

-- мегалобластоидность

-- многоядерность

-- фрагментация ядер

-- межядерные мостики

-- вакуолизация цитоплазмы

-- PAS-позитивные нормобласты

-- кольцевые сидеробласты

Мегакариоцитарная линия:

-- микромегакариоциты

-- большие мегакариоциты с одним или несколькими мелкимикруглыми ядрами

-- митотические фигуры

-- пикноз

-- гигантские тромбоциты

Гранулоцитарная линия:

-- гранулоцитарная гиперплазия

-- увеличение бластных клеток

-- парамиелоидные клетки

-- палочки Ауэра

-- гипо- и гипергранулярность

-- Пельгеровская аномалия

-- базофилия цитоплазмы зрелых клеток

-- эозинофилы с кольцевыми ядрами

Моноцитарная линия:

-- моноциты с множественными вытянутыми лопастямицитоплазмы

-- афзурофильные гранулы в цитоплазме

-- гемофагоцитоз

-- железосодержащие макрофаги

Ниже представлены несколько фотографий, иллюстрирующихморфологические признаки дисплазии кроветворения.

Рисунок 1. Дисплазия эритроидного ростка в костном мозге:мегалобластоидность, асинхронность ядер, тельца Жоли.

Рисунок 2. Дисплазия мегакариоцитарного ростка в костном мозге:микромегакариоцит.

Рисунок 3. Дисплазия гранулоцитарного ростка в костном мозге:значительная редукция числа гранул.

Рисунок 4. Костный мозг больногорефрактерной сидеробластной анемией: кольцевые сидеробласты.

Таблица 5. Гистологические признаки дисплазии кроветворения приисследовании биоптата костного мозга (по Bartl R, Frisch B и Baumgart R,1992).

Клеточность костного мозга:

-- гиперклеточный (свыше 50% случаев)

-- нормоклеточный (30-40% случаев)

-- гипоклеточный (менее 20% случаев)

Гистотопография:

-- атипичная локализация незрелых предшественников

-- атипичная локализация эритроцитарных предшественников

-- атипичная локализация мегакариоцитов

-- интраваскулярное расположение гемопоэтических клеток

Стромальные изменения:

-- экстравазация эритроцитов

-- разрывы синусоидов

-- расширение синусоидов со склерозом стенок

-- интростициальный и парамегакариоцитарный фиброз

-- лимфоидные узелки

-- плазмацитоз

-- лимфоцитоз

-- увеличение тучных клеток

-- увеличение костного преобразования

В неопластическом клоне могутпроисходить вторичные мутации клеток. В ряде случаев это приводит к развитию вкостном мозге клона гемопоэтических клеток, потерявших способность к созреваниюв большей степени, чем гемопоэтические клетки из предшествующего клона.Морфологическим эквивалентом этого события является увеличение в костном мозгеколичества незрелых клеток -- бластов. Если количество бластов в цитологическомпрепарате костного мозга превышает 30%, то говорят о трансформации в острыйлейкоз. При этом следует понимать, что данная ситуация не означает развитиенового (второго) заболевания, а является закономерным продолжением теченияданной нозологической фомы миелодиспластического синдрома, подчиняющегося законуопухолевой прогрессии. Трансформация в острый лейкоз при МДС эквивалентнаразвитию бластного криза при хроническом миелолейкозе.

Следует сделать отступление и пояснить,что в данной ситуации мы встречаемся с терминологическими сложностями, которыеочень характерны для гематологии. Под термином "острый лейкоз" скрываются дванеидентичных понятия. Первое понятие -- острый лейкоз как самостоятельное,первично возникающее заболевания костного мозга для которого характерна полнаяутрата опухолевыми клетками способности к созреванию. Второе понятие -- острыйлейкоз как стадия развития миелодиспластического синдрома, когда опухолевыеклетки первоначально сохраняют способность дифференцироваться до зрелых клетоккрови и утрачивают эту способность только после повторных мутаций. Чтобыизбегать возможного недопонимание предложено использовать для обозначения первойситуации (самостоятельно возникший острый лейкоз) термин "de novo острый лейкоз", а дляобозначения второй ситуации - термин "острый лейкоз развившийся(трансформировавшийся) из предшествующего миелодиспластического синдрома".Развитие острого лейкоза не является обязательной стадией в течении МДС. Частотанаступления этого события различна у заболеваний образующих группу МДС и зависитот степени утраты опухолевыми клетками способности созревать в дебютезаболевания.

Таким образом, основным патогенетическим событием при МДСявляется возникновение в результате мутации стволовой клетки кровинеопластического клона с частично нарушенной способностью к созреванию.Опухолевый клон вытесняет из костного мозга нормальные гемопоэтические клетки, игемопоэз в костном мозге осуществляется только потомками мутировавшей клетки. Врезультате описанных процессов зрелые клетки крови имеют опухолевойпроисхождение, уменьшены в количестве и ослаблены в функции. С течением временив опухолевых клетках могут произойти вторичные мутации, что приводит к полнойутрате этими клетками способности созревать -- наступает конечная фаза развитияМДС для обозначения который используют термин "острый лейкоз развившийся изпредшествующего МДС".

Клиническая картина.Клиническая картина при различных формах МДСсхожа и во многом определяется показателями периферической крови. Измененияпериферической крови прямо зависят от степени нарушения созреваниягемопоэтических клеток. Анемия постоянный и обязательный признак. Для неехарактерны гиперхромия (высокий цветовой показатель) и макроцитоз. Уровеньснижения гемоглобина может варьировать от умеренного до значительного. Отстепени и скорости нарастания анемии будет зависеть самочувствие больного. Примедленном снижении гемоглобина организм успевает адаптироваться к гипоксии иколичество жалоб у больных может быть минимальным. Если анемия развиваетсябыстро, больные предъявляют жалобы на общую слабость, утомляемость,сердцебиение, одышку. Может утяжеляться течение ишемической болезни сердца,появляются признаки сердечной недостаточности.

Снижение количества зрелых гранулоцитов (нейтропения), а такжеих функциональная несостоятельность влекут за собой инфекционные осложнения. У10 % больных развиваются стоматиты, гингивиты, пневмонии, инфекция мочевыводящихпутей, абсцессы различной локализации, сепсис. У 20 % больных данной группыинфекционные осложнения становятся причиной смерти. Наиболее многочисленыосложнения бактериальной природы, возбудителями которых являются Escherichiacoli, Pseudomonas pyocyanea, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus иStreptococcus fecalis. Также достаточно часто тяжелые инфекционные осложнениявызываются Pneumocystic carinii, Cryptococcus neoformous, Candida albicaus,Aspergillus fumigatus и цитомегаловирусом, что связано с функциональнойнеполноценностью Т-лимфоцитов при МДС.

Клинически значимая тромбоцитопения (приводящая к развитиюгеморрагического диатеза с петехиально-пятнистым типом кровоточивости)встречается у 15 % больных МДС. У половины из них кровотечение или кровоизлияниястановятся причиной смерти. В некоторых случаях МДС, как правило у больныхрефрактерной анемией, может отмечаться тромбоцитоз. Проявлениягиперпластического синдрома в виде спленомегалии, гепатомегалии, лимфоаденопатиии специфического поражения кожи (лейкемиды) имеют место в основном у больныхХММЛ.

Спленомегалия встречается у 17 % таких больных, гепатомегалия у13 %, а лейкемиды у 10 %.

Диагностика.Отправной точкойдиагностического поиска являются, как правило, жалобы связанные со снижениемуровня гемоглобина, подкрепляемые выявлением гиперхромной, макроцитарной анемиипри исследовании периферической крови. Выявление при первичном осмотре, наряду санемическими жалобами, явлений геморрагического диатеза и/или гиперпластическогосиндрома позволяют сформировать представление о

патологии системы крови еще до получения результатовлабораторных исследований. Наличие би- или трицитопении в периферической кровиявляется абсолютным показанием для морфологического исследования костного мозга.При исследовании аспирата костного мозга у больных МДС в большинстве случаевопределяется гиперплазия всех ростков кроветворения и обязательно выявляютсяпризнаки дисплазии клеток (смотри "Миелодиспластический синдром. Часть 1").Максимальную информативность имеет гистологическое исследование костного мозга,получаемого методом трепанобиопсии. Гистологическое исследование позволяетобнаружить высоко специфичную для МДС морфологическую картину.

В качестве вспомогательного методадиагностики может быть использовано цитогенетическое исследование кариотипагемопоэтических клеток. Различные хромосомные поломки выявляются у 48 % больныхМДС. Частота аномалий кариотипа варьирует в зависимости от нозологическоговарианта МДС. Так у больных РА хромосомные поломки обнаруживаются в 30 %случаев, а у больных РАИБтранс в 60 %. Выявление хромосомных аномалийимеетбольшоезначение для определения прогноза течения заболевания.

Наиболее часто встречающимся изменением кариотипа у больных РАявляется делеция (утрата) части длинного плеча пятой хромосомы (5q-). Даннаяаномалия чаще выявляется у женщин (соотношение мужчин и женщин среди заболевшихсоставляет 1:5). Для больных с такой хромосомной поломкой характерны ярковыраженые морфологические аномалии мегакариоцитов (микромегакариоциты),тромбоцитоз периферической крови и достаточно благоприятное течение заболеванияс низкой частотой трансформации в острый лейкоз.

Диагноз складывается из морфологическиподтвержденного представления о наличии у больного миелодиспластическогосиндрома и окончательно формулируется (нозологическая форма) на основанииколичественных критериев миелограммы и гемограммы (FAB-классификация):

РА - бласты костного мозга < 5%, кольцевыесидеробласты <15%, бласты периферической крови < 1%,моноциты периферической крови < 1x10^9/л-

РСА - бласты костного мозга< 5%, кольцевыесидеробласты >15%, бласты периферической крови < 1%,моноциты периферической крови < 1x10^9/л-

РАИБ - бласты костного мозга5 -20%, кольцевыесидеробласты - любое количество , бласты периферической крови < 5%, моноцитыпериферической крови < 1x10^9/л;

РАИБТ - бласты костного мозга20-30%, кольцевыесидеробласты - любое количество , бласты периферической крови > 5%, моноцитыпериферической крови < 1x10^9/л;

ХММЛ - бласты костного мозга< 20%,кольцевые сидеробласты - любое количество, бласты периферической крови< 1%, моноцитыпериферической крови > 1x10^9/л;

Дифференциальный диагноз. Направлениедифференциально-диагностического поиска будет зависеть от характера измененийгемограммы. Выявление гиперхромной, макроцитарной анемии как моносимптома или всочетании с нейтропенией и/или тромбоцитопенией делает необходимым проведениедифференциального диагноза МДС с:

-- витамин В12-дефицитной анемией;

-- фолиеводефицитной анемией;

-- апластической анемией;

-- пароксизмальной ночной гемоглобинурии;

-- гипопластическим и алейкемическим вариантами остроголейкоза;

-- метастазами рака в костный мозг.

При выявлении в анализе периферической крови би- илитрицитопении, бластов, промиелоцитов и миелоцитов, является абсолютнымпоказанием для гистологического исследования костного мозга, сводящего вопрос одифференциальном диагнозе к минимуму.

Лечение. Для лечение больных рефрактерной анемией (РА)используется заместительно-трансфузионная и симптоматическая терапия.Зависимость от трансфузий эритроцитарной массы может колебаться в широкихпределах. При наличии глубокой тромбоцитопении и/или тяжелых проявленийгеморрагического диатеза показаны трансфузии тромбоцитарной массы.

Длительная заместительная терапия эритроцитарной массой современем приводит к избыточному накоплению железа в организме. В связи с этим,больным необходимо мониторировать уровень сывороточного железа. При увеличенииего содержания свыше 30 мкмоль/л необходимо вводить десферал для профилактикигемосидероза внутренних органов.

Химиотерапия больным РА не проводится. Применениеглюкокортикоидов, андрогенов, анаболических препаратов иногда имеетположительный эффект, но длительность выживания больных не возрастает. Крометого, доказано, что при лечении препаратами этих групп увеличивается частотатрансформации в острый лейкоз.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАС) являетсясамой доброкачественной формой МДС. Зависимость от гемотрансфузий у больных РАСневысока. В другой терапии они, как правило, не нуждаются и длительно сохраняютвысокое качество жизни.

Единственным методом лечения больных РАИБ и РАИБтранс,позволяющим рассчитывать на излечение является аллогенная трансплантациякостного мозга. При отсутствии донора, больным РАИБ и РАИБтранс показанахимиотерапия. Лечение цитостатиками начинают у больных с количеством бластов вкостном мозге свыше 10%. Применение интенсивной химиотерапии позволяет добитьсяремиссии у 20-30 % больных, но, к сожалению, длительность ремиссии не превышаетв среднем двух месяцев и не влияет на общую продолжительность жизни больного. Вкачестве базисного препарата для химиотерапии используется цитозар. Применяетсятакже этопозид и рубомицин. Дозы и схемы введения различны. Проведениехимиотерапии позволяет уменьшить зависимость больных от гемотрансфузий ипродлить длительность жизни.

Больные ХММЛ в дебюте заболевания нуждаются только втрансфузионной и симптоматической терапии. При увеличении количества бластоввозникают показания к цитостатической терапии. Базисным препаратом дляпроведения химиотерапии у больных ХММЛ является этопозид.

При развитии острого лейкоза у больныхлюбой формой МДС как правило проводится полихимиотерапия принятая для данноговарианта острого лейкоза. Следует отметить, что острый лейкоз, развившийся изпредшествующего МДС, плохо поддается терапии. Ремиссию удаетсяполучитьредко иона не продолжительна.

Прогноз. Длительность выживания больных РА и РАСсоставляет в среднем 3 - 4 года. При адекватной трансфузионной терапии больныедостаточно длительный период времени сохраняют хорошее качество жизни и могутбыть трудоспособны. Прогноз у больных ХММЛ несколько хуже, а у больных РАИБ иРАИБтранс плохой. Длительность выживания больных при трансформации любой изнозологических форм МДС в острый лейкоз ограничивается 4 -- 6месяцами.