Акушерство и гинекология- особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы еготерапии у девочек-подростков

Одной из важнейшихпроблем современной гинекологической эндокринологии является раннеевыявление нарушений становления репродуктивной функции у девочек-подростков.Наиболее частой причиной патологии репродуктивной системы являетсясиндром гиперандрогении. Постоянно нарастающий интерес к изучениюэтой патологии сдерживается определенными трудностями. К числуэтих трудностей относятся полиэтиологичность, гетерогенность,полиморфизм самого заболевания, в силу которых возникают существенныеразличия в интерпретации клинических проявлений и особенностейтечения процесса, диагностических подходах, трактовке результатовобследования и определении лечебной тактики [1, 2]. Терминологическаяпутаница затрудняет понимание отдельных элементов симптомокомплексагиперандрогении, их соотношения и взаимосвязи. Допускается достаточновольное употребление и толкование распространенных в современнойлитературе терминов: гиперандрогения, вирилизация, гирсутизм,дефеминизация. В последнее время наибольшее распространение дляопределения патологического процесса, ассоциированного с избыточнымиэффектами андрогенов в женском организме, получил термин "синдромгиперандрогении" (СГА).
СГА - это симптомокомплекс, включающий изменениявнешнего облика и фигуры женщины, голоса, кожи, костно-мышечнойсистемы, молочных желез и внутренных половых органов. Эти симптомымогут сочетаться с некоторыми признаками вирилизации наружныхполовых органов, например - клиторомегалия,что отражает выраженность и тяжесть патологии [2, 3]. Обсудимнекоторые, часто встречающиеся клинические маркеры СГА у девушек.Особенностью клинических проявления СГА в детском и подростковомвозрасте является отчетливая последовательность и стадийностьпроявления основного признака СГА - гирсутизма [4]. Термин "гирсутизм"применим к случаям избыточного роста терминальных волос в андроген-зависимыхобластях кожного покрова. Гирсутизм появляется после менархе,в связи с пубертатным усилением функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойсистемы. В литературе даже применяется описательный термин "перименархиальныйдебют" [3, 5]. Патологическое оволосение на лице, нижних и верхнихконечностях обычно появляется спустя некоторое время после обнаружениянарушений менструального цикла и постепенно прогрессирует. Дажепри гипоталамическом синдроме периода полового созревания, характеризующимсябурными темпами полового созревания, первые признаки гирсутизманаблюдаются у девушек не ранее 14 лет. Однако для женщин фертильноговозраста имеются четкие критерии, позволяющее дифференцироватьпатологический и физиологический гирсутизм. Девять гирсутных зонизвестны как гормональное число шкалы Ферримана–Галвея . Еслиречь идет о детском возрасте, то существование особых, дополнительныхпризнаков гиперандрогении (таких как ускорение темпов физическогоразвития, опережение костного возраста по отношению к паспортномуи преждевременное закрытие зон роста) следует несомненно учитыватьв пользу понятия "гиперандрогения". Проведенный анализ имеющихсяв литературе сообщений позволяет утверждать, что на начальныхстадиях формирования этого синдрома, гирсутизм минимален, илисовсем отсутствует, в то время как кожные проявления гиперандрогении(акне вульгарис, жирная себорея) регистрируются у большинствабольных [6, 7].
Доминирующим клиническим симптомом, возникающимна разных этапах полового развития (с менархе или после относительногонебольшого периода регулярного менструирования), является нарушениеменструального цикла. Оно проявляется в основном олиго- и опсоменореей,реже - аменореей и ациклическими маточными кровотечениями. Первичнаяаменорея для СГА нехарактерна. У части больных отмечается периодрегулярных менструаций, а иногда и сохраненный менструальный ритм с преобладанием в клиническойкартине гирсутизма. Существует так называемый период становлениямесячных, где нарушения менструального цикла при отсутствии кожныхпроявлений СГА могут быть и не расценены, как патологический признак.Более того, так как формирование овуляторного цикла у девочекпроисходит лишь спустя определенное время после менархе, термин"хроническая ановуляция" у девушек употребляется редко.
Методы лечения девочек-подростков с гиперандрогенией

Таким образом,ни один из клинических симптомов, характерных для женщин фертильноговозраста, не может быть четким диагностическим критерием в детскоми подростковом возрасте. Это приводит к тому, что в начальнойстадии формирования СГА ведущее место в диагностическом поискезанимает этап лабораторной и инструментальной верификации клиническогодиагноза.
Очевидно, что своеобразие клинических проявленийСГА у детей, заключающееся в отсутствии их в допубертате и минимальнойвыраженности в начальном пубертатном периоде, обусловлено именновозрастными особенностями репродуктивной системы. Основными онтогенетическимиособенностями созревания репродуктивной системы является постепенноеусиление функции гипоталамо-гипофизарной системы. В препубертатномпериоде происходит резкий подъем секреции гонадотропинов [8–9].В возникновении патологических симптомов, связанных с функциональнойгиперандрогенией в пубертате, играет роль не абсолютное количествоЛГ и ФСГ, а их соотношение, отражающее функциональное состояниевысших регулирующих центров. Они претерпевают возрастные физиологическиеизменения, что проявляется в первоначально низком его значении(так как нарастание уровня ФСГ происходит задолго до повышенияуровня ЛГ и эстрогенов). Физиологическая роль ФСГ проявляетсяв первой половине пубертатного периода и заключается в подготовкеткани яичника: повышении чувствительности к действию ЛГ. СоотношениеЛГ/ФСГ в норме в доменархиальном периоде равно 1, более года послеменархе – колеблется от 1 до 1,5, более 2 лет – от 1,5 до 2. ДляСГА диагностическое значение имеет индекс ЛГ/ФСГ. В диагностикегиперандрогенной патологии доминирует принцип уточнения источникаизбыточной продукции мужских половых гормонов. Несомненно этотпринцип оправдан при органической гиперандрогении вследствие неопластическихи гиперпластических процессов в яичниках или коре надпочечников.Во всех иных случаях, на долю которых приходится до 98% в структуреСГА, патология обычно имеет комбинированный характер. Поэтомудостоверно судить об основном и тем более единственном источникефункциональной гиперандрогении не представляется возможным. Последние5 лет многие специалисты высказывают мнение, что при функциональномСГА для клинициста важнее установить прогностические критериивыбора лечебной тактики. По-видимому, такая концепция на уровнесовременных представлений имеет право на существование, так какболее чем в 50% случаев патология носит сочетанный характер иуспешно лечится антиандрогенами или комбинированными эстроген-гестагеннымипрепаратами независимо от типа и патогенеза СГА [2, 10, 11].
В настоящее время основное внимание в определениисущности СГА уделяется патологии центральных механизмов регуляциифункции яичников и надпочечников. Уточняется роль гиперпролактинемии,допамин и опиатергических систем гипоталамо-гипофизарного комплекса,ожирения. Выясняется значение инсулина и ростовых факторов в гиперсекрецииандрогенов овариальными структурами.
В настоящее время различают:
1. Гиперандрогению надпочечникового генеза,которая является результатом генетического дефицита активностиферментных систем, участвующих в секреции стероидогенеза гормонов.
2. Гиперандрогению яичникового генеза. В последнеевремя применяется более оправданный с патогенетической точки зрениятермин – синдром гиперандрогенной дисфункции яичников (ГДЯ). Внастоящее время выделяются три основные формы ГДЯ. Это так называемыйистинный поликистоз яичников, обусловленный рецепторно-гормональнойвнутрияичниковой патологией с нарушениями регуляторной функциигонадотропинов. Вторая форма является как бы вторичной, возникающейна фоне длительно протекающего диэнцефального синдрома с нарушениямигипоталамо-гипофизарной регуляции (так называемая центральнаяформа). Третья – гиперандрогенная дисфункция яичников, сформировавшаясяна фоне нарушенного стероидогенеза, обусловленного неклассическойврожденной дисфункцией коры надпочечников (мягкая, стертая, постпубертатнаяформа АГС), или возникающая на фоне синдрома Иценко-Кушинга.
3. Конституциональную гиперандрогению. Считается,что предпосылкой развития этой формы является активация фермента5a-редуктазы. В результате увеличения 5a-редуктазной активности происходитобразование дегидротестостерона и андрогенизация организма.
4. Некоторые авторы предлагают ввести в классификациюеще и синдром развивающихся поликистозных яичников (мелкокистознаядегенерация яичников) [12].
Все перечисленные формы требуют различных подходовв диагностике и подборе отличных друг от друга методов лечения.
Основными принципами применения методов леченияпри различных формах являются:
а) регулирующая и корригирующая терапия, применяемаяпри дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы. Это назначениепрепаратов нейромедиаторного действия (дофаминергических - дифенин,антисеротониновый - перитол, редергин – агонист центральных дофаминергическихи серотонинергических рецепторов).
б) терапия антиандрогенами (ципротерон ацетат)показана при всех видах андрогенизации. Назначается Диане-35в контрацептивном режиме, при необходимости– в комбинации с Андрокуром – 10 с 1 по 15 день или Андрокуром50 с 1-ого по 10-й день от начала применения Диане-35.
Диане-35 увеличивает синтез в печени глобулина,связывающего половые стероиды, тормозит секрецию ЛГ гипофизоми снижает выработку тестостерона в надпочечниках, в результатечего снижается свободная фракция андрогенов сыворотки. Кроме того,входящий в состав Диане-35 ципротерон ацетат конкурентно ингибируеттканевые рецепторы андрогенов, уменьшая тем самым проявления андрогенизации(акне, себорея, гирсутизм). На фоне терапии Диане-35 отмечаетсястабилизация менструального цикла.
При недостаточности 21-гидроксилазы также целесообразноназначение Диане-35 в дополнение к основной терапии глюкокортикостероидами.
в) подавление патологической гиперактивностифермента 5a-редуктазы – при идиопатическомгирсутизме: – пермиксон, верошпирон, при гиперпролактинемии –препараты бромокриптина.
Полагаем, что представленное разграничение формпатологии и методов лечения поможет более эффективному и быстромудостижению основной цели – восстановлению менструальной и репродуктивнойфункции у данного контингента больных.
В заключение хотелось бы привести некоторыесхемы лечения отдельных форм гиперандрогении.
а) Дисфункция коры надпочечников. Гетерозиготноеносительство мутации 21-гидроксилазы (врожденная гиперплазия корынадпочечников).
Глюкокортикоиды (преднизолон в дозе от 2,5 до10 мг в день в течение 3-6 мес). КОК с антиандрогенным эффектом(Диане-35).
б) Гиперфункция надпочечников.
Терапия, направленная на нормализацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойсистемы (дифенин 100-200 мг в день, редергин – 4,5 мг в день,перитол – 0,008 г в день, ноотропная и липотропная терапия в течение3-6 мес).
в) Гиперандрогенная дисфункция яичников (синдромполикистозных яичников).
Монофазные оральные контрацептивы, предпочтительно– с антиандрогенным эффектом (Диане-35) – с 1-го по 25-й дни меструальногоцикла, верошпирон 50 мг в день в течение 3-6 мес. При ожирении рекомендуется снижение массы тела.
г) Конституциональная форма гиперандрогении(гиперактивность фермента 5a-редуктазы).
Ингибиторы фермента 5a-редуктазы(пермиксон 80 мг 2 раза в день в течение месяца, верошпирон 50мг в день в течение 3–6 мес). КОК с антиандрогенным эффектом (Диане-35)с 5-го по 25-й день цила.
Литература
1. Комаров Е.К. Нарушений регуляции функциинадпочечников и яичников у женщин с гиперандрогенией (патогенез,диагностика, лечение). Автореф. дис…. д-ра мед. наук- СПб, 1993.
2. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении у женщинс различными формами нарушений репродуктивной системы: Автореф.дис….канд. мед. наук- М. 1990.
3. Шилин Д.Е. Ретроспективная оценка теченияпубертата при синдроме гиперандрогении//Пробл. эндокринол. 1996-42 (1): 20-5.
4. Малявская С.И. Физиологические механизмыразвития гиперандрогенных состояний в процессе полового созревания,ранняя диагностика и прогнозирование возникновения. Автореф. дис….канд.мед. наук- Архангельск, 1995.
5. Шилин Д.Е. Синдром изолированного пубархеу девочек: Новый взгляд на старую проблему. Материалы республиканскогосовещания – семинара главных детских эндокринологов субъектовРФ. Смоленск, 1999.
6. Долян Г.Г. Гирсутный синдром у женщин детородноговозраста (некоторые вопросы патогенеза, клиники и диагностики).Автореф. дис….канд. мед. наук- Ереван, 1981.
7. Яровая И.С. Синдром гиперандрогенной дисфункциияичников у девочек –подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз).Автореф. дис….канд. мед. наук- М. 1998.
8. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков.М., 2000.
9. Ткаченко Н.М., Тумилович Л.Г. Богданова Е.А.О роли андрогенных гормонов в формировании гонадотропной функциигипоталамо-гипофизарной системы девочек на разных этапах онтогенеза//Акуш.и гин. 1973- 7: 61-4.
10. Levrier M., Dergelle H., Bestaux Y., Bourry–Moreno M., Brun J. P. and Sally F. Rev frans Gynec Obstet 1988-83: 573-6.
11. Nappi C., Farace M. J., Minutolo M., TomasseliA. P. and Muntemagno U. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1987- 25: 209-19.
12. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В.Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзорлитературы)//Пробл. репродукции 1999- 3: 6-15.