Андрогены и антиандрогены

Половые гормоны стероидного строения андрогены играютважную роль в жизнедеятельности организма. Они обеспечивают мужскуюполовую дифференциацию (формирование соответствующего морфотипа,тембра голоса и др.), определяют функцию яичек, простаты, семенникову мужчин.
Однако работами последних лет доказано, чторецепторы к андрогенам (РА) имеются вомногих органах не только у мужчин, но и у женщин, следовательно,они проявляют зависимость от активности данных гормонов. Так,показано их участие в созревании костной ткани, регуляции секрециигонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработкеb-эндорфинов, факторов роста, инсулина. Наряду с анаболическимэффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируютфункцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологическихконцентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликулав яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах[1-4].
При повышении продукции андрогенов или измененииих баланса в сторону активных фракций наблюдаются признаки дефеминизации(обратное развитие женских половых органов)и даже маскулинизации (развитие мужских половых признаков). Нередкостертые формы гиперандрогении (ГА) играют важную роль в генезебесплодия, ановуляции, невынашивания беременности у женщин.
Для обеспечения правильных подходов к диагностикеи лечению состояний, связанных с повышением продукции или активностиандрогенов, практическому врачу необходимо понимать основные путиметаболизма андрогенов в норме и при патологии.

МетаболизмандрогеновВ понятие “метаболизм андрогенов” входятне только пути их превращения, но и характер их связывания с транспортнымибелками крови, а также осуществление периферического эффекта различныхфракций андрогенов в органах-мишенях. Нередко отсутствие параллелизмамежду клиническими проявлениями и степенью секреции андрогеновможет быть объяснено изменением баланса между фракциями, а такжеразличной чувствительностью рецепторов в органах-мишенях и разнымколичеством этих рецепторов [5].
Продукция андрогенов из холестерина осуществляетсяу женщин яичниками, надпочечниками и путем преобразований в другихорганах (в частности, в печени, коже, жировой и мышечной тканях).В отличие от мужского в женском организме процессы преобразованияотдельных фракций андрогенов друг в друга контролировать весьмасложно, поскольку они могут являться промежуточными звеньями синтезадругих половых стероидов - прогестерона и эстрогенов. Так, тестостерон(Т), дигидротестостерон (ДГТ), андростендиол, андростендион, дигидроэпиандростерон(ДГЭА) и дигидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС) могут быть выявленыкак промежуточные продукты в различных органах. Однако более 90%ДГЭА и ДГЭАС синтезируются только надпочечниками, за счет которыхв основном секретируются 17 КС мочи, что очень важно учитыватьпри обследовании [2, 6].Таблица 1. Классификация андрогенов по физиологическому действию(по [2])

Блокаторы РА	Средства, влияющиена секрецию, транспорт и метаболизм андрогенов
Чистые(простые) антиандрогены (флутамид, АА 560, ципротерон и др.)	Блокаторыбиосинтеза и секреции гипоталамических рилизинг-гормо нови гипофизарных гонадотропинов (прогестины, эстрогены)
Антиандрогеныкомбинированного действия, способные блокировать РА и обладающиетакже антигонадотропной и анти-5-a-редуктазной активностью (производные прогестинови андрогенов)	Ингибиторыбиосинтеза андрогенов (аминоглутетемид, эстрогены и др) Ингибиторы5-a-редуктазы(эстрогены, прогестины и др.) Стимуляторы синтеза ПССГ (эстрогены, тиреоидные гормоны) Стимуляторы катаболизма андрогенов(барбитураты и др.)

Один из наиболееактивных андрогенов тестостерон вырабатывается другими путями.Считается, что у здоровых женщин 50-70% тестостерона образуетсяпутем периферической конверсии из андростендиона, остальную частьпродуцируют яичники и надпочечники [2, 6].
Содержание тестостерона в крови может не отражатьдействительную степень андрогенизации, поскольку основная массаандрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, чтоделает их не активными. Приблизительно 20% из них связываютсяальбуминами, 78% - глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечиваетсяс помощью половых стероид-связывающих глобулинов (ПССГ), синтезкоторых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона(1,6%) остается свободной и активной [2, 4]. Считается, что уровеньсвободного тестостерона является лучшим индикатором андрогенности,чем уровень связанного, однако его определение требует наличияспециальных технологий и в широкой практике не применяется. Определениеобщего тестостерона является достаточно адекватным тестом, доступнымв любой клинике. Перенос гормонов от их источника к органу-мишенипроисходит, как правило, в связанном белком виде. Способностьсвязывания у ПССГ наиболее выражена по отношению к ДГТ, наименьшее- к андростендиону и ДГА. У женщин концентрация ПССГ в 2 разавыше, чем у мужчин, поскольку их синтез стимулируется эстрогенами.Установлено, что у женщин с ГА концентрация ПССГ нередко ниже,чем у здоровых.
Следует учитывать, что при тех или иных патологическихсостояниях, приводящих к андрогенизации, не только обнаруживаютсяколичественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется качественныйхарактер с преобладанием тех или иных метаболитов, обладающихразличными свойствами. Кроме этого, физиологические реакции наизбыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависятот многих факторов.
Молекулярные эффекты андрогенов
Выдающимся достижением молекулярной биологиии экспериментальной эндокринологии в последние десятилетия явилосьустановление существования специфических рецепторов в органах-мишенях.Было показано, что цитозольные РА, которые представляют собойбелки определенной структуры, существуют в ряде органов (мышечнаяи костная ткань, кожа, сальные железы, гипофиз, гипоталамус идр.) и подвергаются воздействию множества циркулирующих метаболитовандрогенов, поступающих в цитоплазму путем пассивной диффузии.Функция рецептора заключается в том, что он должен распознатьсвой гормон, соединиться с ним в единый комплекс, поступить вядро и обеспечить специфический ответ. Этот процесс чрезвычайносложен и многокомпонентен. Считается, что РА в женском организместимулируются эстрогенами.
Существует также органоспецифическая разницав воздействии различных метаболитов андрогенов. Так, необратимаяконверсия Т в ДГТ имеет место в высокоандрогеночувствительнойпростате и коже вследствие высокой активности фермента 5-a-редуктазы. Поэтому в этих органахРА чувствительны к ДГТ и нечувствительны к Т. Наоборот, в мышцах,рецепторы которых чувствительны к тестостерону, этого ферментапрактически нет. Андрогеновый эффект реализуется только в томслучае, если происходит реакция андроген-андрогеновый рецептори образуется соответствующий комплекс. Взаимодействуя с геномомвнутри ядра, этот комплекс инициирует специфический клеточныйответ, проявляющийся в виде каскада различных биохимических процессов,конечным этапом которых является активация биогенеза рибо- и полисоми синтеза белков, в том числе андрогензависимых ферментов [2].Например, в сальной железе кожи в результате упомянутых процессоввырабатывается сало. Антиандрогены, соединяясь с рецептором, образуют лишьсубоптимальный комплекс и блокируют дальнейшую трансформацию иклеточный ответ.
Клинические проявления андрогенизации
Различные нарушения в метаболизме андрогеноввлекут за собой появление широкого спектра клинической симптоматики,которая определяется причиной патологических изменений и возрастомбольной.
Клинические проявления включают вирилизациюи анаболизацию и, будучи выраженными, как правило, не представляютособой сложности для диагностики. Однако в гинекологической практикеврачу приходится сталкиваться с симптомами скрытой андрогенизации,такими как ановуляция, аменорея, гипоплазия матки и молочных желез,алопеция, акне, жирная себорея, гирсутизм и др.
Таблица 2. Виды антиандрогенов и основные механизмы их действия(по [6])

Видыпрепаратов	Подавлениепродукции андрогенов	Локальноеантиандрогенное действие	Подавлениевыработки гонадотропинов
Ингибиторыандрогенов
Кортикостероиды	+
ОК	+		+
Простыеантиандрогены
Финастерид		+
Флутамид		+
Флуцином		+
Антиандрогены- прогестины
Хлормадинон	+	+	+
ЦПА	+	+	+
Другие
Спиронолактон	+	+ Видео: Зитига (Абиратерон) / Zytiga (Abiraterone)
Циметидин	+

Последние нередкоявляются единственными жалобами, которые приводят женщину к врачу-косметологу,поскольку дериваты кожи - сальные железы и волосяные фолликулы- являются андрогензависимыми и реагируют на повышение уровняандрогенов усилением продукции сала, избыточным ростом волос нателе и выпадением волос на голове [5].
Гирсутизм может варьировать от легкого (надгубой и подбородке) до полного оволосения по мужскому типу (живот,бедра, спина). Патогенетически гирсутизм является следствием повышенияпродукции андрогенов, усиления активности фермента 5-a-редуктазы кожи, который способствует конверсии Т в ДГТ,а также повышения чувствительности рецепторов органов-мишенейк андрогенам.
При повышении чувствительности рецепторов кожик андрогенам развивается идиопатический гирсутизм, который, какправило, не сопровождается ГА. Есть мнение, что 30% женской популяцииимеют ту или иную степень гирсутизма, 10% нуждаются в диагностикеи лечении [5, 6].
В целом клинические проявления андрогенизациии последующее лечение определяются ее причинами, основными изкоторых являются:
• генетические (например, расовые, семейные);
•физиологические (например, у спортсменов);
• посттравматические;
• ятрогенные (например, у новорожденных послеприема матерью средств с андрогенным действием);
• надпочечниковые;
• яичниковые;
• гипоталамо-гипофизарные;
• генетические хромосомные аномалии;
• гипотиреоз.
Дифференциальная диагностика заключается в последовательномисключении тех или иных причин и должна осуществляться, как правило,с участием общего эндокринолога. Надпочечниковые и яичниковыеформы ГА наиболее часто встречаются в практике акушера-гинеколога.
Надпочечниковые формы гиперандрогении
Условно подразделяются на первичные и вторичные.
К первичным можно отнести гиперплазиюкоры надпочечников и опухоли надпочечников.
Наиболее часто патология надпочечников проявляетсяв виде адреногенитального синдрома (АГС), когда имеется неполноценностьферментных систем в железе, приводящая к снижению выработки кортизола.В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшегонедостаток кортизола, выделяют 5 групп гиперплазии, когда имеютсядефекты 20-22-десмолазы, 3-и-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы(21 ГО), 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы. В настоящее время доказано,что основной причиной АГС является врожденное генетически обусловленноезаболевание, связанное с аутосомным рецессивным геном (короткоеплечо хромосомы 6). У 80-90% больных неполноценность ферментныхсистем проявляется в виде дефицита 21-гидроксилирования с последующимснижением нормальных продуктов стероидогенеза (в первую очередькортизола), что приводит к повышению АКТГ, стимулирующего синтезандрогенактивных предшественников кортизола до уровня 17-оксипрогестерона,избыток которого способствует развитию гиперплазии коры и дальнейшемуповышению продукции андрогенов [7-11].
Вирильные формы АГС встречаются наиболее частои условно подразделяются на врожденные и “мягкие” (поздние). Врожденныеформы сопровождаются признаками псевдогермафродитизма, и диагнозустанавливается без труда уже при рождении. Гораздо труднее выявитьпоздние и особенно латентные формы АГС. Среди женщин с олигоменореей,бесплодием, невынашиванием, гирсутизмом эти больные составляют26-30% [7, 11].
Можно полагать, что до определенного возрастане резко выраженный дефицит 21-ГО компенсируется. На фоне усиленияработы надпочечников этот дефицит проявляется, и признаки андрогенизацииманифестируют.
При пубертатной форме позднего АГС клиническаясимптоматика проявляется в период полового созревания, а при постпубертатнойформе - позже, в различные периоды жизни женщины [7, 11].
Важно отметить, что так называемые “мягкие”формы АГС, когда дефицит 21-гидроксилазы незначителен, нередкосочетаются с вторичными поликистозными яичниками (ПКА) [12, 13].
Диагностические критерии гиперфункции коры надпочечниковдалеко не всегда однозначны и дифференциальная диагностика нередкочрезвычайно сложна, однако, обобщая данные литературы, можно привестинекоторые признаки, которые встречаются в практике наиболее часто.
Основные диагностические критерии надпочечниковойГА:
• характерный анамнез (наследственность, позднееменархе, нарушение менструальной функции с менархе, бесплодие,невынашивание беременности);
• специфический морфотип со значительным гирсутизмом,гипоплазией половых органов и молочных желез, слабым развитиемподкожно-жирового слоя.;
• результаты обследования (ановуляция, аменорея,неполноценность лютеиновой фазы цикла и др.);
• лабораторные данные и результаты проб (высокие17-КС, ДГЭАС, ДГЭА, Т, 17a-гидропрогестерон, положительная проба с дексаметазономи АКТГ);
• раннее закрытие зон роста по данным рентгенологическогоисследования.
Опухоли надпочечников (глюкостерома,глюкоандростерома) также способны вызвать клинические проявлениявирилизации. Наличие опухоли нередко характеризуется внезапнымначалом и быстрым прогрессированием процесса. Диагноз устанавливаетсяна основании данных УЗИ, компьютерной томографии и гормональныхпроб (высокие уровни ДГА, Т и 17- КС после пробы с дексаметазономне снижаются).
Вторичная гиперандрогения надпочечниковогогенеза выявляется при ряде других видов нейроэндокринной патологии,таких как гипоталамо-гипофизарный синдром полового созревания,болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия и др.

Гипоталамо-гипофизарный синдромпериода полового созревания (ГСППС) представляет собой симптомокомплекс,выражающийся в полигландулярной дисфункции с нарушением обменных,трофических процессов, поражении сердечно-сосудистой и нервнойсистем, нарушении менструальной функции. ГСППС наиболее частохарактеризуется определенным морфотипом, высоким ростом, ожирениемв виде фартука и в области плечевого пояса, наличием стрий, гиперпигментациейи мраморностью кожи, гиперпродукцией глюкокортикоидов и андрогенов[7].
При болезни Иценко - Кушинга первичнопоражаются гипоталамо-гипофизарные структуры, что приводит к вторичнойгиперфункции коры надпочечников. Наиболее частая симптоматика:ожирение, метеоризм, задержка роста и полового развития при преждевременномполовом оволосении, акне, нарушении обмена веществ, асимметриясухожильных рефлексов [6, 8].
При синдроме Иценко - Кушинга клиническиепроявления зависят от причины, вызвавшей синдром, он нередко сопровождаетсястойкой гипертонией, поражением сердечно-сосудистой системы, ожирением,остеопорозом [8, 11].
Яичниковые формы ГА
Повышение продукции андрогенов яичниками наблюдаетсяпри ПКЯ, гипертекозе, некоторых видах опухолей.
Вопросы этиологии и патогенеза ПКЯ долгое времябыли и остаются предметом дискуссии. В настоящее время это заболеваниерассматривается как полигландулярная, полиэтиологическая, полисимптомнаяпатология. Большинство авторов считают удобным выделять первичные(болезнь ПКЯ - БПКЯ) и вторичные (синдром ПКЯ - СПКЯ) формы [13].
ПервичныеПКЯ обусловлены, как считают, повышенным образованиемандрогенов в яичниках из-за нарушения процессов ароматизации стероидов,в частности, недостаточности 17-b-гидроксистероидегидрогеназы[14].
Вторичные ПКЯ могут сопровождать ряддругих патологических процессов, таких как неполноценность гипоталамическихструктур, гиперпролактинемия, АГС, ГСППС, изменение рецепции кгормонам на периферии и др. Выявлено, что у 46% женщин с ПКЯ имеетсякомбинированная форма ГА, у 27% - преимущественно яичниковая,у 12% - надпочечниковая, у остальных проявлений ГА может не отмечаться[12].
ПКЯ гистологически характеризуются наличиеммножества кист, отсутствием доминантного фолликула, желтого тела,утолщением белочной оболочки, гиперплазии тека интерна.
Гиперсекреция андрогенов при ПКЯ является процессом,зависимым от лютеинизирующего гормона (ЛГ). Кроме повышения уровняЛГ изменяется также индекс ЛГ/ФСГ в сторону увеличения. Хроническаягиперстимуляция ЛГ проявляется гиперплазией тека ткани яичников.Синтез избыточного количества Т и других андрогенов происходитв малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм, т.к. в них клеткигранулезы не являются зрелыми и в них не появилась ароматазнаяактивность. При большом количестве тестостерона увеличиваетсяпериферическая продукция эстрогенов, что рассматривается как однаиз причин повышения уровня ЛГ при ПКЯ. Создается метаболическийпорочный круг, приводящий к ановуляции, бесплодию и ПКЯ.
Работами последних лет также установлена активнаяроль факторов роста и гиперпродукции инсулина в генезе яичниковойГА. Так, показано, что гормон роста повышает образование инсулинподобногофактора роста (ИПФР) в клетках гранулезы, что, в свою очередь,повышает связывание ЛГ клетками тека и продукцию андрогенов. Кромеэтого, показано, что инсулин снижает выработку ПССГ и повышаетуровень свободного Т, резистентного к инсулину. Вот почему гиперпродукцияандрогенов может сочетаться с развитием сахарного диабета, чтоважно учитывать при обследовании и лечении пациенток с симптомамиандрогенизации [11].
Диагностические критерии яичниковой ГА, каки надпочечниковой, также весьма неоднозначны, однако наиболеечасто упоминаются следующие.
Основные диагностические критерии ГА яичниковогогенеза:
• появление аменореи или олигоменореипосле периода нормальных регулярных менструаций с началом половойжизни или после стрессовых ситуаций, прослеживается также отягощеннаянаследственность;
• морфотип женский с умеренновыраженным гирсутизмоми ожирением по женскому типу;
• увеличение яичников и ПКЯ по данным УЗИ ипри лапароскопии, ановуляция на фоне относительной и абсолютнойгиперэстрогении;
• лабораторные данные и результаты гормональныхпроб (высокий уровень Т, ЛГ, повышенный индекс ЛГ/ФСГ, иногдагиперпролактинемия, положительная проба с ХГ и др.).
Морфологически ПКЯ дифференцируют от редкогозаболевания гипертекоза, когда в яичниках обнаруживаютсямножество островков гиперплазированных лютеинизированных клетоктека поверхностной яичниковой стромы. Клиническая диагностикатрудна (наиболее часто имеются такие проявления, как акне, гирсутизм,гиперплазия клитора, среди гормональных исследований наиболеевероятно выявление высокого уровня Т при низких концентрацияхгонадотропинов).
Терапия

Лечение заболеваний,которые сопровождаются симптомами андрогенизации у женщин, безусловно,определяется видом патологии, локализацией процесса, степеньютяжести, возрастом и т.п. и должно быть комплексным, охватыватьвсе звенья и проявления. Так, например, этиопатогенетическая терапиявключает в себя удаление опухолей, прекращение ятрогенного влияния,подавление повышенного синтеза андрогенов, лечение синдрома иболезни Кушинга, гипотиреоза, резекция или каутеризация яичников,назначение препаратов с антиандрогенным действием и др. [7, 9,11, 15].
Симптоматическая терапия предполагает сочетаниемедикаментозного лечения антиандрогенами с целью нивелироватьвлияние андрогенов на органы-мишени с косметическими процедурамии психологической поддержкой.
Наиболее наглядным примером патогенетическойтерапии можно рассматривать назначение глюкокортикоидов (дексаметазона,преднизолона) при АГС, направленное на восполнение дефицита кортизолаи снижение синтеза андрогенов надпочечниками.
Однако неотъемлемой частью терапии при стертыхи выраженных симптомах андрогенизации практически любой этиологии является применениеантиандрогенов с целью редукции этих симптомов.
Антиандрогены
Для устранения симптомов андрогенизации применяютсяпрепараты, получившие название антиандрогенов благодаря их способностиограничивать синтез активных андрогенов и их эффект в органах-мишенях.Их используют при признаках андрогенизации у женщин и при некоторыхзаболеваниях у мужчин.
Исходя из представлений о биодинамике андрогеновв организме, теоретически предполагаются следующие пути блокадыандрогенных влияний:
- торможение биосинтеза андрогенов и секрециигормонов в железах;
- уменьшение гонадотропной стимуляции (ЛГ,ФСГ,АКТГ);
- снижение эффектов андрогенной стимуляции наоргaны-мишени за счет блокады РА в реагирующих клетках;
- уменьшение концентрации активных фракций андрогенов;
- повышение продукции ПССГ;
- ускорение метаболической инактивации андрогенови выведения их из организма [2, 5, 6, 16].
Предлагаются несколько классификаций антиандрогенов,учитывающих их химический состав, механизм действия, физиологическиеэффекты и т.д. Приводим некоторые из них.
Таким образом, антиандрогенным эффектом в тойили иной мере могут обладать различные средства. Однако реальныерезультаты можно получить при условии комплексного воздействияна разные звенья процесса андрогенизации, т.е. обеспечив значительноеснижение уровня активных андрогенов, циркулирующих в крови, препятствуяобразованию комплекса андроген-рецептор и др.
В табл. 2 представлены основные механизмы действиянаиболее известных препаратов, обладающих антиандрогенным эффектом.
Оральные контрацептивы (ОК)
Основная цель использования ОК при ГА - снижениесинтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогеновна эндометрий и нормализация менструального цикла.
В зависимости от гестагенного компонента прииспользовании ОК могут иметь место как интенсификация, тaк и регресспризнаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены последнегопоколения - гестоден, дезогестрел, норгестимат - обладают минимальнымандрогенным эффектом. Поэтому низкодозированные ОК, содержащиеэти гестагены, целесообразнее применять при слабых проявленияхандрогенизации. Наиболее эффективны ОК при ГА яичникового происхождения.Механизм их действия - подавление овуляции, торможение секрециигонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в частности андрогенов.
Так как при длительной терапии ОК яичники современем могут уменьшаться из-за подавления продукции гонадотропинов,не следует назначать их на длительный период времени при гипоталамическихи надпочечниковых формах ГА.
Простые (чистые) антиандрогены
К чистым антиандрогенам относят препараты, основноймеханизм действия которых заключается в снижении утилизации андрогеновна периферии и в меньшей степени их синтеза. Их подразделяют насоединения стероидного и нестероидного происхождения.
В последние годы появились сообщения о применениифинастерида, который является антагонистом 5-a-редуктазы, не замещает РА и не обладает свойствами стероидныхгормонов, не действует на гонадотропную функцию гипофиза и неснижает уровень гонадотропинов. В основном применяется для лечениягиперплазии простаты, однако в последние годы появилась информацияоб успешном его применении при терапии заболеваний, сопровождающихсягирсутизмом, алопецией и акне, у женщин. Показано, что через 3мес ежедневного приема финастерида в дозе 5 мг/сут наблюдаетсядостоверное снижение уровня Т и ДГТ в крови, уменьшается выраженностьгирсутизма.
К другим препаратам этой группы относится флутамид,данные о использовании которого у женщин появились с 90-х годов.Механизм действия этого нестероидного антиандрогена объясняетсяего способностью замещать РА в органах-мишенях. Среднетерапевтическаядоза - 500 мг/сут, в более высоких дозах флутамид способен оказыватьтоксическое влияние на печень. Показано, что через 3-6 мес происходит,как правило, достоверное уменьшение гирсутизма, при этом данныео содержании андрогенов в крови противоречивы, достоверного сниженияандрогенов в крови не происходит. Однако в некоторых сообщенияхесть информация о том, что флутамид в дозе 375 мг/сут способенснижать уровень Т и ДГТ в крови [2, 14, 15].
Таким образом, чистые антиандрогены также могутприменяться в терапии болезней, которые сопровождаются андрогенизацией,однако опыт их использования у женщин еще недостаточен, особеннов отношении их побочных эффектов, в частности, токсического влиянияна печень, что не позволяет еще рекомендовать их для практическогоприменения. Клинические испытания данных препаратов и изучениеих эффекта у женщин с ГА продолжаются.
Антиандрогены - прогестагены
Препараты этой группы сочетают в себе все необходимыесвойства, желательные для антиандрогенов, и на сегодняшний деньсчитаются наиболее эффективными, безопасными и доступными в клиническойпрактике.
Одними из наиболее активных представителей этойгруппы являются ципротерон и ципротерона ацетат (ЦПА) - синтетическийгидроксипрогестерон с антиандрогеновой и антигонадотропной активностью.Ципротерон обладает меньшей антиандрогеннойактивностью, чем ЦПА, поэтому последний заслуживает большего вниманияи применяется достаточно широко.
Механизм действия ЦПА объясняется прежде всегоего способностью замещать РА и благодаря прогестагеновым свойствамподавлять выброс гонадотропинов. Таким образом, подавляя овуляцию,ЦПА снижает синтез половых гормонов в яичнике. Эти точки приложенияявляются ключом к пониманию его эффекта.
Адренокортикоидная гиперфункция не может адекватноподавляться ЦПА и имеет мало перспектив как этиопатогенетическаямонотерапия. Хотя, по данным Ю.Б. Белоусова и соавт. [1], ЦПАобладает некоторой глюкокортикоидной активностью, подавляет секрециюгипофизом ЛГ и АКТГ, уменьшая секрецию андрогенов не только яичниками,но и надпочечниками. Однако в комплексной терапии при патологиинадпочечников для уменьшения симптомов андрогенизации и регуляциименструального цикла ЦПА используется широко. Так, Масахаши показал,что у каждой третьей больной с ГА надпочечникового генеза прииспользовании ЦПА восстановился овуляторный цикл [17].
Кроме того, ЦПА повышает уровень эндорфинов,противодействуя отрицательному действию андрогенов на эндорфины,что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах,эмоциональном состоянии больных [1].
ЦПА оказался эффективен при преждевременномполовом созревании у девочек. Так, в дозе 50-75 мг/сут он способствовалстабилизации роста и регрессу преждевременно развитых вторичныхполовых признаков. При этом были отмечены такие побочные реакции,как астения, симптомы недостаточности коры надпочечников.
Назначают ЦПА по 10-50 мг с 5-го по 14-й дницикла как монотерапию или в сочетании с эстрогенами. Наиболееизвестным в гинекологической практике является препарат диане-35- гормональный контрацептив, лечение которым производится прилегких степенях гирсутизма. Каждая таблетка препарата содержит35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ЦПА. Как правило, при выраженнойандрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35в течение 6-9 мес рекомендуют включить в терапию дополнительноЦПА (андрокур -10, 50) в I фазу цикла по 1 или больше таблетокпо 15-дневной схеме с 1-го по 15-й дни цикла. Такая комбинированнаятерапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект.Рекомендуемая продолжительность приема диане-35 для снижения выраженностисимптомов гирсутизма - 12 мес, при акне и алопеции эффект наступаетбыстрее - в среднем через 6 мес [3, 10].
Диане-35 особенно эффективен в комплексной терапииболезней, сопровождающихся ПКЯ, поскольку происходит регуляцияцикла, устранение хронической эстрогенной стимуляции, снижениеуровня ЛГ, уменьшение признаков андрогенизации, увеличение содержанияПССГ, редукция ДГЭА-С, уменьшение яичников в размерах, что повышаетэффект последующей стимуляции овуляции при бесплодии.
За счет разносторон его эффекта диане-35 и,в частности, конкурентного замещения РА, данный препарат широкоприменяется при идиопатических формах гирсутизма в дерматологии и косметологии.
Таким образом, ЦПА удовлетворяет основным целямтерапии антиандрогенами, как правило, хорошо переносится пациенткамии хорошо известен клиницистам.
Спиронолактон (СЛ) - антагонист альдостерона(верошпирон) уже 15 лет применялся как антигормон с мочегоннымэффектом, когда были выявлены его выраженные антиандрогеновыесвойства. СЛ в больших дозах способен подавлять продукцию андрогеновв яичнике, хотя и не обладает центральным механизмом действия,присущим ЦПА. Известно, что СЛ препятствует переходу Т в ДГТ.Наилучшие результаты получены при его применении для лечения акнеи себореи. Его назначают по 150-200 мг/сут курсом 20-30 дней приГСППС, поскольку при этом синдроме выявляется вторичный альдостеронизм[7, 11].
СЛ является вторым препаратом выбора после ЦПАпри симптомах андрогенизации и может быть рекомендован в тех случаях,если у женщины имеются противопоказания или толерантность к ЦПА.Для получения эффекта препарат следует применять не менее полугода.Отмечено, что в дозе 100 мг/сут СЛ уменьшает гирсутизм, однаконе снижает уровень андрогенов в крови.
Выводы
Таким образом, сегодня имеется достаточно широкийспектр препаратов антиандрогенов, которые можно с успехом применятьженщинам с признаками андрогенизации. Однако для достижения эффектаследует придерживаться определенных принципов консультированияи диагностики.
Перед лечением антиандрогенами необходимо установитьисточник гиперандрогении, исключив в первую очередь опухоли, беременность,и тщательно обосновать цель этиопатогенетической терапии. Следуеттакже учитывать противопоказания к используемому средству, возможныепобочные реакции.
После получения терапевтического эффекта целесообразноснизить дозу и продолжить лечение на так называемом поддерживающемрежиме.
Большую роль играет предварительная консультацияпациенток, при этом следует объяснить, что лечение может бытьдлительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта и чтопосле прекращения терапии некоторые признаки вирилизации могутрецидивировать. Адекватное консультирование и лечение, безусловно,зависит от квалификации врача.

Литература:
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., Универсум, 1993-345.
2. Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены.М., Медицина 1988.
3. Сивков А.В. Почему именно финастерид. Медицинадля всех. 1997- 2(3): 16-9.
4. Spona J., Aydinlik S. Hirsutism and endocrinedermatological problem parthenon publishing grooup. 1988.
5. Шахместер И.Я., Шварц Г.Я. Новые лекарственныепрепараты в гинекологии. 1995- 52-4.
6. Diagnosis and therapy of androgenization.Ed. M. Breckwoldt. Berlin, Diesbach Verglag 1992.
7. Вихляева Е.М. Руководство по гинекологическойэндокринологии. М., Мединформагентство 1997- 227, 241, 360.
8. Пищулин А.А., Удовиченко О.В. Патогенез нарушенийфункции гипоталамо-гипофизарной системы при болезни и синдромеИценко-Кушинга. Вопр. репродукции 1995- 3: 17-23.
9. Прилепская В.Н. Вторичная аменорея. Клиника,диагностика и лечение. Дисс…докт.мед.наук. М.,1989.
10. Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н.Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии.Р.- на-Дону, Эверест 1998- 232-9.
11. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативнаягинекология. С.-Пб. “Сотис” 1995- 138-61.
12. Гаспаров А.А., Кулаков В.И. Клинико-генетическиепараллели у больных с болезнью ПКЯ. Проблемы репродукции 1995-3: 30-2.
13. Сотникова Е.И., Дуринян Э.Р., НазаренкоТ.А. и соавт. Синдром поликистозных яичников: Вопросы патогенеза.Акуш и Гин.1998- 1: 36-40.
14. Матвеев Б.П. Антиандрогены блокируют болезнь.Медицина для всех 1997- 2(3): 30-3.
15. Серов В.Н., Прилепская В.Н. и соавт. Гинекологическаяэндокринология. 1995.
16. Mulder W.J., Berghout A., Wiersinga W.M.Net.J.Med 1990- 36(5-6): 234-41.
17. William Beck. Ob Gyn, Waverly Company 1994- 443-8.