Акушерство и гинекология-

Подробно описаны морфологические и функциональные изменения слизистойоболочки тела матки, происходящие на протяжении менструального циклаи на фоне приема препаратов с эстрогенной и прогестагенной активностью.Рассмотрены особенности состояния эндометрия при его гиперплазии.

Слизистая оболочка тела матки (СОТМ) представляет собой сложную,многокомпонентную систему, состоящую из покровного и железистогоэпителия, стромы, основного вещества, кровеносных сосудов. Эпителиальныйкомпонент эндометрия образуют секреторные и мерцательные клетки(максимальное число последних наблюдается в период овуляции) инемногочисленные аргирофильные клетки, строму - фибробластоподобныеклетки (в течение менструального цикла они превращаются из малодифференцированных,юных в зрелые клетки, активно синтезирующие коллаген и гликозаминогликаны,в фибробласты и фиброциты), гистиоциты (макрофаги), Т- и единичныеВ-лимфоциты и лаброциты, притом в позднюю лютеиновую фазу в стромеСОТМ формируются предецидуальные клетки, присутствуют многочисленныеэндометриальные гранулоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты. У женщиндетородного возраста изменения в структурных компонентах эндометрияна протяжении менструального цикла направлены на создание условий,благоприятных для имплантации оплодотворенной яйцеклетки, котораяпроисходит в середине лютеиновой фазы.
В отличие от базального слоя эндометрия, который мало изменяетсяна протяжении менструального цикла, функциональный слой представляетсобой димическую структуру и под влиянием стероидных гормонов,прежде всего 17b-эстрадиола (Э2) и прогестерона (ПГ), ежедневноподвергается структурно-функциональным изменениям. Несмотря наидентичную структуру клеток, циклические изменения в покровномэпителии эндометрия менее выражены, чем в эпителии маточных желез.
Морфофункциональные изменения эндометрия наиболее выражены в областидна и тела матки. Слизистая истмического отдела матки слабо реагируетна воздействие гормонов, что связывают с особенностями васкляризацииСОТМ, а также с особенностями развития матки в онтогенезе.
Известно, что продолжительность большинства менструальных цикловсоставляет 25-30 дней, притом продолжительность фолликулярнойфазы более вариабельная по сравнению с лютеиновой фазой, длительностькоторой является стабильной и составляет 14±2 дня. Учитывая разнуюпродолжительность первой половины цикла и выраженную индивидуальнуювариабельность показателей базальной и циклической секреции эстрогеновв этот период менструального цикла, можно предположить, что дляполноценного роста эндометрия под воздействием Э2 в фолликулярнуюфазу (что имеет важное значение для последующей секреторной трансформацииСОТМ в результате действия ПГ) необходим различный период времени.Продолжительность данного периода определяется временем, необходимымдля роста доминантного фолликула в яичнике.
Следует отметить, что функциональное состояние эпителиальных клетокматочных желез и клеточных элементов стромы эндометрия на протяжениименструального цикла характеризуется гетерогенностью.
Об этом свидетельствуют данные электронной микроскопии (разнаяэлектронная плотность клеток, интенсивность развития цитоплазматическихорганелл), результаты иммуноморфологических исследований и другиепоказатели состояния клеточных элементов. Биологический смыслгено- и фенотипической гетерогенности однородной популяции клетокв составных компонентах эндометрия заключается в обеспечении гомеостазаткани, поскольку гетерогенность на всех уровнях организации, начинаяс молекулярного, способствует адаптации клеток и ткани к меняющимсяусловиям среды за счет вовлечения в действие резервных структур.
Морфологические изменения в составных компонентах эндометрия напротяжении менструального цикла, происходящие под воздействиемЭ2 и ПГ, позволяют различать раннюю, среднюю и позднюю стадиипролиферации (соответственно с 4-5-го по 7-й день цикла, 8-10-йи 11-14-й дни) и раннюю, среднюю и позднюю стадии секреции (соответственно16-18-й, 19-23-й и 24-28-й дни). Согласно данным литературы, регенерацияэндометрия начинается через 36 ч и после начала менструации нафоне низкого (базального) уровня стероидных гормонов. Не исключается,что в регенерации эндометрия важное значение имеют факторы роста,представляющие собой пептиды или полипептиды, взаимодействующиесо специфическими рецепторами мембраны клеток, инициируя экспрессиюгенов, метаболизм и деление клеточных элементов. Экспрессия многихфакторов роста, включая эпидермальный, a- и §-трансформирующий,инсулиноподобный и другие, обнаружена как в эпителиальных, таки в стромальных клетках эндометрия.
С началом повышения секреции Э2 в крови в железистом эпителииотмечаются митозы, что позволяет отличить эндометрий ранней стадиипролиферации от регенерирующей СОТМ. По мере дальнейшего повышенияуровня Э2 наряду с усилением митотической активности в составныхкомпонентах эндометрия в строме последнего развивается отек, которыйхарактерен для СОТМ средней стадии пролиферации. Согласно нашимнаблюдениям, митотический индекс в строме эндометрия в 3 разаниже, чем в железистом эпителии. Преобладание митотической активностив железистом компоненте эндометрия по сравнению со стромальнымспособствует появлению извитости маточных желез, которая особенноусиливается во время поздней стадии пролиферации.
Сопоставление функциональной морфологии различных клеточных элементовсоставных компонентов эндометрия свидетельствует о том, что рости дифференцировка фибробластоподобных клеток стромы эндометрияпроисходят раньше, чем эпителиальных клеток маточных желез. Вначале стадии пролиферации железистый эпителий представлен малодифференцированнымиклетками, тогда как часть стромальных клеток уже приступает ксинтетической деятельности. Как известно, роль фибробластов вовзаимоотношениях с эпителиальными клетками реализуется через продуктыих специфической секреции, а именно коллаген, эластин, протеогликаныи гликопротеины. Коллаген не только является опорным каркасомдля эпителия, но и играет важную информационную роль в индукциимофогенеза, а протеогликаны и гликопротеины осуществляют трофическуюфункцию и влияют на размножение клеток, в том числе и эпителиальных.
Поэтому фибробластоподобные клетки стромы следует рассматриватьв качестве одной из важнейших клеточных популяций в сложной системеподдержания гомеостаза в эндометрии. Через продукты специфическойсекреции они участвуют в регуляции роста, размножения и специфическогофункционирования железистого эпителия.
Активное участие в эпителиально-мезенхимальных взаимоотношенияхпринимают лимфоциты, проникающие в строму эндометрия из сосудови определяющие межтканевую регуляцию пролиферации различных типовклеток. Лимфоциты выявлены нами и в межклеточных пространствахжелезистого эпителия, в отдельных наблюдениях отмечено наличиеконтактов между лимфоцитами и соседними эпителиальными клетками.Видимо, лимфоциты могут непосредственно участвовать в регуляциимитотической активности и дифференцировке железистого эпителия.
Железистому эпителию эндометрия свойственна сопряженность структурыи функции в различные фазы цикла: в фолликулярную фазу структурно-функциональныеособенности эпителиальных клеток маточных желез характерны длярастущих и размножающихся клеточных элементов, в лютеиновую фазу- для клеток, выполняющих функцию выработки секрета.
При морфологическом исследовании эндометрия первые признаки секреторнойтрансформации в виде появления базальных вакуолей (скопления гликогена)в клетках железистого эпителия наблюдаются через 36-48 ч послеовуляции. Таким образом, различие между функциональным состояниемжелтого тела (секреция ПГ) и наблюдаемыми изменениями в составныхкомпонентах эндометрия под воздействием ПГ составляет 1,5-2 дня.Следует также отметить, что цитоплазматические органеллы, принимающиеучастие в выработке секрета, появляются в отдельных клетках железистогоэпителия в конце стадии пролиферации (еще до овуляции). В этойсвязи определение времени овуляции на основании ульраструктурыэпителиальных клеток маточных желез представляет значительныетрудности. Более информативными в этом отношении являются данныеморфологического исследования СОТМ. Поскольку появление гранулгликогена и гигантских митохондрий в цитоплазме железистого эпителияпроисходит уже в конце стадии пролиферации, суждение о произошедшейовуляции на субмикроскопическом уровне можно высказать лишь наосновании наличия системы канальцев в ядрах клеток железистогоэпителия. Согласно данным, полученным совместно с Л.А. Беляевой,ультраструктурные и ультрацитохимические особенности данной системыканальцев (рибонуклеопротеидная природа гранулярного матрикса,окружающего систему, и гранул и фибрилл в просвете канальцев)позволяют считать ее производной внутренней ядерной мембраны.
По-видимому, через систему канальцев в ядрах клеток осуществляетсятранспорт в цитоплазму генетической информации (ПГ-индуцированныхрибонуклеопротеидов), необходимой для синетза специфических белков.Наличие системы канальцев в ядрах клеток железистого эпителиясвидетельствует о полноценной секреторной трансформации эндометрия.Предварительные исследования показали, что у женщин, страдающихбесплодием при регулярном ритме менструаций, несмотря на морфологическиепризнаки секреторной трансформации эндометрия система канальцевопределяется лишь в небольшом числе ядер клеток железистого эпителия.
Во время ранней стадии секреции гликоген из базального отделажелезистого эпителия эндометрия перемещается в апикальный отделклеток. Строма эндометрия в раннюю стадию секреции в структурно-фунциональномотношении остается идентичной таковой поздней стадии пролиферации.
В отличие от эндометрия стадии пролиферации, в котором преимущественнонаблюдается анаэробный гликолиз, в СОТМ стадии секреции преобладаютпроцессы аэробного гликолиза. Синтез углеводов достигает максимальнойинтенсивности в конце ранней стадии, белков - вскоре после началасредней стадии секреции.
Как известно, жидкое содержимое в полости матки имеется на протяжениивсего менструального цикла и образуется в результате транссудацииразличных компонентов сыворотки крови из сосудов, а также секрециипротеинов, углеводов и других продуктов обмена, синтез которыхосуществляется в железистом эпителии эндометрия.
Активность выделения секрета эпителиальными клетками маточныхжелез наиболее выражена во время средней стадии секреции, притомкинетика образования секрета связана с системой эргастоплазма- гликоген - митохондрии - пластинчатый комплекс. Выделение секрета(секреторные гранулы, везикулы, гликоген) из соседних эпителиальныхклеток происходит по апокриновому типу, асинхронно и в связи сэтим продолжается несколько дней.
В среднюю стадию секреции (период максимальной секреции ПГ желтымтелом) в эндометрии наряду с эпителиальным изменяется и стромальныйкомпонент. Значительно усиливается извитость спиральных артерийи увеличивается их длина, максимальной интенсисности достигаетмикроциркуляция, развивается отек, который связывают с повышениемуровня Э2 в крови в этот период лютеиновой фазы.
Морфологическая картина отека обусловлена не только усилениемсосудистой проницаемости, но и изменением макромолекулярной структурыосновного вещества, его трансформацией из золя в гель.
Мы наблюдали расположение сосудов не только вблизи маточных желез,но и непосредственно под их базальной мембраной. В этой связиможно предположить два пути регуляции состояния железистого эпителия:прямое влияние на эпителиальные клетки веществ, поступающих изкрови (гормоны) через стенку сосуда, и опосредованное воздействиечерез продукты синтетической деятельности фибробластоподобныхклеток стромы СОТМ.
Повышение уровня Э2 в крови на 5-8-й день после преовуляторногопика секреции ЛГ сопровождается появлением митотической активностив эндотелии кровеносных сосудов и окружающей их строме, что связываютс повышением уровня простагландинов в эндометрии.
Содержание Э2 и ПГ в крови в середине второй половины менструальногоцикла является важным показателем лютеиновой фазы. Низкий уровеньПГ и Э2 в крови, уменьшение продолжительности второй половиныменструального цикла и неадекватная секреторная трансформацияэндометрия характерны для неполноценной лютеиновой фазы. Последняяспорадически наблюдается у молодых женщин, ее частота с возрастомувеличивается.
Неполноценная секреторная трансформация эндометрия может бытьобусловлена недостаточным развитием СОТМ в связи с низкой секрециейЭ2 в фолликулярную фазу, низкой секрецией ПГ в лютеиновую фазуи повышенной секрецией Э2 при нормальном уровне ПГ в крови вовторую половину менструального цикла. О неполноценной секреторнойтрансформации свидетельствует несоответствие (оставание) циклическихпреобразований составных компонентов СОТМ дню менструального циклаили отсутствие синхронности в развитии изменений в эпителиальноми стромальном компонентах эндометрия во время средней и позднейстадии секреции.
Неадекватная реакция желез и стромы эндометрия, вероятно, обусловленанарушением соотношения Э2 и ПГ в крови. Такое предположение основанона опубликованных результатах исследования эндометрия при проведениициклической гормональной терапии у женщин, перенесших овариэктомию.
С началом поздней стадии секреции вокруг спиральных артериол икапилляров функционального слоя эндометрия начинают образовыватьсяпредецидуальные клетки (или децидуальная ткань, если во времясредней стадии секреции произошла имплантация оплодотвореннойяйцеклетки). Увеличение числа предецидуальных клеток вокруг сосудовсопровождается формированием в функциональном слое эндометриякомпактного и спонгиозного слоев. Во время поздней стадии секрециина фоне снижения уровня Э2 и ПГ в крови эндометрий подвергаетсярегрессивным изменениям. В компактном слое наблюдается пикнозядер клеток железистого эпителия, в прилежащей строме отмечаютсястаз в спиральных артериолах и гипоксия, наличие многочисленныхлимфоцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов и эндометриальных стромальныхгранулоцитов, в иммунохимическом отношении представляющих собойбольшие гранулярные лимфоциты или естественные клетки-киллеры.
Выделение релаксина, синтезировать который могут как железистые,так и стромальные (предецидуальные) клетки эндометрия, способствуетрасплавлению аргирофильных волокон стромы СОТМ.
В предменструальный период в клетках эпителия и стромы эндометрияотмечается деструкция мембраны лизосом с последующим аутофагоцитозомчасти клеточных органелл и выходом гидролитических ферментов встрому, что вызывает деполимеризацию кислых гликозаминоглюкуронгликанови дезинтеграцию ткани эндометрия. На фоне значительного сниженияуровня ПГ в эндометрии резко усиливается и синтез интерстициальнойколлагеназы (матриксной металлопротеиназы-1), что также вызываетнарушение целостности внеклеточного матрикса и является однимиз факторов, приводящих к менструации.
Следует отметить, что имеющиеся в литературе данные ставят подсомнение или опровергают общепринятое мнение о полном отторжениифункционального слоя эндометрия во время менструации. Согласноэтим данным, во время менструации отторжению подвергаются компактныйи небольшая прилежащая часть спонгиозного слоя, лишь местами возможноотторжение всего функционального слоя. Большая часть спонгиозногослоя эндометрия сохраняется во время менструации и принимает участиев преобразованиях эндометрия на протяжении следующиго менструальногоцикла. Следует отметить, что в предменструальном периоде в клеткахжелезистого эпителия, межклеточных пространствах последнего ив макрофагах появляются базофильные гранулы (апоптотические тельца),представляющие собой фрагменты ядер и клеточных органелл, образовавшиесяв результате естественной генетически детерминированной гибеликлеток (апоптоза).
Их локализация в базальном отделе эпителия и прилежащей стромеи наличие отверстий в базальной мембране эпителия послужили основойдля предположения, что удаление апоптотических телец происходитне в направлении просвета маточных желез, поскольку этому препятствуютдесмосомы и щелевые контакты между эпителиальными клетками, ав направлении стромы с последующим их фагоцитозом. Не исключается,что благодаря апоптозу в сочетании с дегидратацией стромы эндометрияпроисходит трансформация СОТМ, сохраняющейся во время менструации,в эндометрий стадии полиферации.
Проведенное нами изучение функциональной морфологии СОТМ во времяменструального цикла показало, что маточную железу, окружающуюее строму и прилежащие кровеносные сосуды следует рассматриватьв качестве структурной единицы эндометрия, представляющей собоймногоклеточную систему, жизнедеятельность которой обеспечиваетсямежклеточным взаимодействием в условиях влияния стероидных гормонови паракринных факторов. Функциональная гетерогенность многочисленныхклеточных элементов, составляющих эту единицу, является основойдля поддержания гомеостаза и гомеокинеза на протяжении менструальногоцикла.
В условиях ановуляции при нарушениях в системе гипоталамус-гипофиз-яичникив результате продолжающегося воздействия Э2 на составные компонентыэндометрия в последнем развиваются гиперпластические измененияочагового или диффузного типа. Согласно нашим данным, очаговаягиперплазия функционального слоя в неизмененной СОТМ наблюдаетсяредко, очаговая аденоматозная гиперплазия - еще реже. Наиболеечасто развитие очагового аденоматоза отмечается на фоне железистойи железисто-кистозной гиперплазии. Возникновение гиперпластическихпоражений эндометрия обусловлено изменениями эпителиально-мезенхимальныхвзаимоотношений, утратой координации между эпителиальным и стромальнымкомпонентами в связи с нарушением действия стероидов на субклеточномуровне. В развитии аденоматозной гиперплазии немаловажное значениеимеет и неадекватная реакция эпителиального компонента на медиаторыв условиях гормонального дисбаланса.
Для железистой (железисто-кистозной) гиперплазии характерны наличиежелез различной формы и величины, включая кистозно-расширенные,железистого эпителия с признаками пролиферации, цитогенной стромы(богатой клеточными элементами) с инфильтрацией лимфоцитами иполиморфно-ядерными лейкоцитами, нарушение местного кровообращенияс появлением в сосудах тромбов, что вызывает некротические измененияэндометрия и его отторжение. Железистая (железисто-кистозная)гиперплазия эндометрия характеризуется нарушением органотипическойдифференцировки. По сравнению с неизмененной СОТМ в стадии пролиферациив гиперпластически измененном эндометрии увеличен железистый компонент.
Очаговый аденоматоз и аденоматозная гиперплазия эндометрия отличаютсяструктурной перестройкой желез и прлиферацией железистого эпителия.Мелкие и крупные железы, разделенные относительно узкими прослойкамистромы, становятся неправильно извитыми, с выростами в направлениипросвета железы. В железистом эпителии цитоплазматические органеллыболее многочисленны и развиты, чем при железистой гиперплазии,увеличивается и содержание микрофиламентов. Небольшое количествогликогена в гиперплазированном эндометрии может быть обусловленоместными нарушениями углеводного обмена- возможно, этот гликогеннеобходим как источник энергии для пролиферации клеток.
В структурно-функциональном отношении эпителий маточных железпри нерезкой аденоматозной гиперплазии мало отличается от таковогопри железистой гиперплазии эндометрия- это же касается риска возникновениявысокодифференцированной аденокарциномы. Выраженная аденоматознаягиперплазия характеризуется усиленной пролиферацией железистогоэпителия, дезорганизацией последнего, изменением тинкториальныхсвойств цитоплазмы клеток. Эпителиальные клетки при выраженнойаденоматозной гиперплазии характеризуются тенденцией к нарушениюцитотипической дифференцировки. Согласно данным литературы, почтиу половины женщин с выраженной аденоматозной гиперплазией наблюдаетсяразвитие аденокарциномы.
Механизмом возникновения кровотечения при гиперпластически измененномэндометрии является отторжение некротизированного участка в связис тромбозом сосудов, который, возможно, обусловлен местным диссеминированнымвнутрисосудистым свертыванием, хотя не исключено, что кровотечениеможет быть обусловлено резким изменением (снижением) содержанияЭ2 в крови.
Следует отметить, что прямая зависимость между абсолютными показателямисодержания Э2 в крови и морфологической картиной гиперплазированногоэндометрия отсутствует. Структурно-функциональные особенностигиперплазированного эндометрия преимущественно связаны с продолжительностьювоздействия Э2 на составные компоненты СОТМ и местными особенностямиреакции последних на гормональное воздействие и влияние паракринныхфакторов.
Несмотря на то что канцерогенез эндометрия является мультифакторным,не вызывает сомнения, что Э2 может действовать как коканцероген,способствующий уменьшению продолжительности клеточного цикла иусиливающий пролиферацию эпителиальных клеток.
Как известно, Э2 и эстрон оказывают более выраженное пролиферативноевоздействие на эндометрий, чем эстриол. Эстрогенное воздействиена составные компоненты СОТМ может быть блокировано ПГ. ВведениеПГ при гиперплазированном эндометрии вызывает неполноценную секреторнуютрансформацию СОТМ, при этом при длительном применении ПГ эндометрийстановится тонким и его железистый компонент не обнаруживает признаковфункциональной активности. Следует отметить, что подбор дозировокпрепаратов с эстрогенной и прогестагенной активностью при лечениинарушений менструального цикла и диагностировании патологическихизменений менструального цикла и диагностировании патологическихизменений в эндометрии после исследования тотального соскоба СОТМцелесообразно проводить под гистологическим контролем (взятиецуга эндометрия).
В настоящее время используется большой арсенал гормональных препаратовкак с лечебной целью, так и для предупреждения беременности. Дляконтрацепции наиболее часто назначаются пероральные комбинированныепрепараты, в которых в качестве эстрогенов используются этинилэстрадиоли местранол. Применяемые в этих препаратах гестагены относятсяк производным 17a-ацетоксипрогестерона и 19-нортестостерона. Гормональныепрепараты различаются выраженностью гестагенного эффекта и дополнительнымналичием эстрогенного, антиэстрогенного, андрогенного и антиандрогенногодействия. Морфологические особенности эндометрия при использованиипероральных контрацептивов связаны с режимом их назначения, дозировкойи длительностью приема препарата, исходным состоянием СОТМ, атакже с временным параметром в цикле взятия биопсии эндометрия.
В основном, особенно в начальный период применения пероральныхконтрацептивов, в эндометрии наблюдается мозаичная картина: участкис различной функциональной активностью (типа стадии пролиферациии неполноценной секреции), преобладанием стромы над железистымкомпонентом, очаговая децидуаподобная трансформация стромы, угнетениеразвития спиральных артерий и пролиферация капилляров в поверхностныхотделах эндометрия, отек. Со временем, через 1-1,5 года и позже,специфичность реакции эндометрия на гормональный препарат утрачивается,СОТМ становится тонкой, приобретая некоторое сходство с атрофическимэндометрием.
При внутримышечном применении прогестинов, а именно депо-проверапо 150 мг через каждые 90 дней, согласно исследованиям, проведеннымсовместно с В.Н. Прилепской и Т.Т. Тагиевой, независимо от исходногосостояния СОТМ (неизмененная или гиперплазированная) у женщинстарше 35 лет уже через 3 мес толщина эндометрия становится незначительной,отмечается очаговая децидуаподобная трансформация и отек стромыс наличием в последней лимфоцитов, относительно многочисленныхкапилляров с признаками нарушения сосудистой проницаемости. Железынемногочисленны, узкие, железистый эпителй без признаков функциональнойактивности. В последующем эндометрий становился тонким, с единичнымижелезами, которые иногда трудно отличить от капилляров, и очаговойдецидуаподобной реакцией. Подобные изменения эндометрия отмечаютсяпри применении внутриматочного контрацептива с прогестероном илилевоноргестрелом.
В литературе имеются сообщения об изменениях эндометрия при применениикломифена, диназола, RU 486, норпланта и других стероидных препаратов.Однако для оценки их влияния на состояние эндометрия необходимодальнейшее накопление фактического материала.