Современные взгляды на синдром злокачественной гипертермии

Данная патологиявпервые была описана Denborough в 1960 году в письме редакторужурнала “Lancet” как случай периоперационной гипертермии у молодогочеловека, 10 из 24 родственников которого погибли во время проведенияобщей анестезии.¹За почти 40-летнюю историю изучениясиндрома злокачественной гипертермии представления анестезиологово нём преодолели путь от “священного ужаса” перед этим грозными когда-то загадочным заболеванием до вполне ясного пониманияего механизма и принципов его терапии. Однако, те научные исследованияи организационные мероприятия, которые были проведены за прошедшеедесятилетие за рубежом заставляют по-новому взглянуть на проблемузлокачественной гипертермии.

Злокачественнаягипертермия (ЗГ) является состоянием острого гиперметаболизмаскелетной мускулатуры, которое возникает при проведении общейанестезии или сразу же после неё (вызывается летучими ингаляционнымианестетиками, сукцинилхолином и, вероятно, стрессом), и проявляетсяповышенным потреблением кислорода, накоплением лактата и продукциейбольшого количества СО₂ и тепла.^2,3

Частота этогосиндрома составляет примерно 1 на 15.000 случаев общей анестезииу детей и 1 на 50.000 случаев общей анестезии у взрослых.^3,5Умеренно выраженные, абортивные формы ЗГ встречаются с частотой1 на приблизительно 4.500 случаев анестезии с применением триггерныхпрепаратов. У лиц мужского пола ЗГ встречается примерно в 4 разачаще, чем женского.¹⁸ Описаны случаи ЗГ у детей 5-и 6-месячного возраста.^6,7 Наиболее полное исследование,продемонстрировавшее встречаемость ЗГ было выполнено Ording вДании.⁸

Частотамолниеносной формы ЗГ⁸

1:251.063 случаев общейанестезии
1: 84.488 случаев с применениемингаляционных анестетиков
1: 61.961 с применениемингаляционных анестетиков и сукцинилхолина

Частота абортивной формыЗГ⁸

1:16.303 случаев общейанестезии
1: 6.167 случаев с применениемингаляционных анестетиков
1: 4.201 с применениемингаляционных анестетиков и сукцинилхолина

Летальностьпри молниеносной форме этого синдрома без использования дантролена,являющегося специфическим антидотом ЗГ, достигает, по разным оценкам,от 65 до 80%.^9,10 Применение дантролена в сочетаниис рациональной и агрессивной симптоматической терапией позволилов последние годы в экономически развитых странах сократить летальностьдо 20% и ниже.^4,10

ЗГ являетсянаследственным заболеванием, передающимся по аутосомно-доминантномутипу наследования с различной степенью пенетрантности.¹¹Ген или группа генов, которые участвуют в развитии даннойпатологии, предположительно расположены в 19 паре хромосом научастке 13.1.^12,13 Названый генетический участок отвечаетза структуру и функции кальциевых каналов саркоплазматическогоретикулума миоцитов скелетных мышц.¹³ Кроме того, улюдей с предрасположенностью к ЗГ выявлено нарушение метаболизманекоторых жирных кислот, а также обнаруживается дефект натриевыхканалов.¹⁴ Все это позволяет считать ЗГ генетическиполиэтиологичной¹², что объясняет связь этого заболеванияс некоторыми другими наследуемыми расстройствами.

Установлено,что ЗГ довольно часто сочетается с двумя основными синдромами:синдром King-Denborough (низкий рост, скелетно-мышечные нарушения,отставание в физическом развитии и крипторхизм) и болезнь центральныхволокон (миопатия мышечных волокон типа I с центральной дегенерацией).^15,16Связь ЗГ с другими нарушениями опорно-двигательного аппарата подвергаетсясомнению, за исключением мышечной дистрофии Duschenne.¹⁷

Заболевания,наиболее часто связанные со ЗГ^15,16,17

Синдром King-Denborough
Болезнь центральных волокон(central core disease)
Мышечная дистрофия Duschenne
Мышечная дистрофия Fukuyama
Миотония (miotonia congenita)
Синдром Schwartz-Jampel

Препараты,способные провоцировать ЗГ называются триггерными агентами. Традиционнотриггерными считаются сукцинилхолин и галогенсодержащие ингаляционныеанестетики. Сукцинилхолин относительно противопоказан для примененияу детей в связи с тем, что способен вызвать гиперкалиемию у детейс недиагностированной миопатией. В 90-е годы, при значительномснижении частоты использования за рубежом сукцинилхолина, появилисьсообщения о том, что ЗГ может быть вызвана стероидными миорелаксантами(векуронием и панкуронием)¹⁸, которые ранее относилиськ безопасным. Все местные анестетики, как эфирные, так и амидные,признаны безопасными в отношении ЗГ.¹⁹

Участиеанестетиков в развитии ЗГ^18,19

Триггерныепрепараты

Безопасныепрепараты

Сукцинилхолин
Векуроний
Панкуроний
Декаметоний
Диэтиловый эфир
Галотан
Энфлюран
Изофлюран
Дезфлюран
Севофлюран

Барбитураты
Бензодиазепины
Опиоиды
Закись азота
Нестероидныенедеполяризующие мышечные релаксанты
Все местныеанестетики
Этомидат
Пропофол
Кетамин

ЗГ может быть спровоцирована итакими нефармакологическими факторами, как страх перед операцией, стресс итравма. Сообщения о развитии синдрома у людей без применения триггерныхпрепаратов крайне редки.^20,21

Патофизиология^3,4

Биохимические изменения,которые возникают при ЗГ, происходят только в скелетных мышцах и в системегемопоэза. Однако, эти изменения влияют на функцию многих органов исистем. В результате прямого или опосредованного воздействия триггерныхагентов нарушается функция кальциевых каналов саркоплазматическогоретикулума, и ионизированный кальций накапливается в цитоплазме.Концентрация кальция в цитоплазме может возрасти в восемь раз по сравнениюс нормой. Внутриклеточный Са²⁺ связывается с тропонином иобразует стабильный актин-миозиновый комплекс, что вызывает патологическоемышечное сокращение. Результатом нарушения процесса мышечной релаксацииявляется клинически выраженная мышечная ригидность. Длительное мышечноесокращение требует постоянного потребления энергии, заключённой в АТФ.Дефицит АТФ активизирует гликогенолиз и фосфорилаткиназную систему.Результатом возросшего метаболизма является повышенное потреблениекислорода и повышенное образование СО₂ и тепла. Истощениеаэробного пути получения энергии запускает анаэробный метаболизм, чтоприводит к накоплению лактата и метаболическому ацидозу. Результатомнабухания и отека мышечной ткани является повреждение мембраны миоцита ирабдомиолиз, что приводит к гиперкалиемии, гиперкальциемии, миоглобинуриии повышению уровня креатинфосфокиназы в крови. Резкие метаболические иэлектролитные нарушения приводят к угнетению сердечно-сосудистой системы,отеку головного мозга и другим органнымрасстройствам.

Клиническая картина

Исход фульминантной формы ЗГ вогромной степени зависит от ранней диагностики этого заболевания иагрессивности предпринимаемой терапии. Анестезиолог должен уметьраспознать развивающуюся ЗГ на наиболее ранних этапах. Для этогонеобходимы настороженность врача по этому заболеванию и ясноепредставление о классической клинической картине и дифференциальнойдиагностике фульминантной ЗГ. Первые симптомы ЗГ проявляются зачастую либоспустя некоторое время после индукции триггерными препаратами, либо поокончанию оперативного вмешательства, на этапе пробуждения.³Однако описан случай развития ЗГ спустя сутки после оперативноговмешательства.²² Большинство современных источников самымранним признаком ЗГ называют быстрый рост уровня СО₂ ввыдыхаемом воздухе.^2-4,10 По мере того, как капнографиястановится рутинным компонентом современного анестезиологическогомониторинга, значимость этого диагностического критерия возрастает.Однако, когда пациент находится на самостоятельном дыхании, капнографией,как правило, принебрегают и на первое место выходят классические признакиЗГ.

К классическим признакам ЗГотносятся тахикардия, тахипноэ, гипертермия, цианоз и генерализованнаямышечная ригидность.² Наиболее ценными лабораторными данными вдиагностике ЗГ являются значительное повышение РаСО₂, снижениеРаО₂, смешанный ацидоз, гиперкалиемия имиоглобинемия.^2,10

Тахикардия зачастую являетсянаиболее ранним клиническим симптомом ЗГ. Причиной недооценки этогосимптома является то, что тахикардию вызывают и такие банальныеинтраоперационные состояния, как поверхностная анестезия, гиперкапния,гипоксемия, гиповолемия и влияние антихолинергическихпрепаратов.

Аритмия при ЗГ обусловлена,как правило, симпатической стимуляцией и повышением РаСО₂. Вначальной стадии ЗГ наиболее частыми нарушениями ритма являютсяжелудочковая тахикардия и экстрасистолия. Развитие гиперкалиемиипроявляется на ЭКГ типичными признаками (заострение зубца Т и расширениекомплекса QRS). При прогрессировании патологического процесса развиваетсябрадикардия с последующей остановкой сердечной деятельности. Причинойостановки сердца является резкая гиперкалиемия на фоне гипоксии иметаболических расстройств.

Повышение симпатического тонусавызывает в ранней фазе ЗГ выраженный рост артериального давления. По мереусугубления метаболических нарушений артериальное давление начинает падатьв результате вторичного угнетения миокарда.

Диагностические признаки ЗГ

Тахикардия (необъяснимая)
Гиперкапния
Тахипноэ
Мышечная ригидность
Цианоз
Резкое повышениетемпературы
Нестабильное кровяноедавление
Аритмия (желудочковая)
Ацидоз (респираторный иметаболический)
Коагулопатия(ДВС-синдром)

Гиперметаболизм скелетноймускулатуры приводит к чрезвычайно быстрому нарастанию РаСО₂. Упациентов, находящихся на спонтанном дыхании, развивается тахипноэ, чтоможет быть одним из наиболее ранних симптомов ЗГ.^3,10 Уискусственно вентилируемых пациентов начинает быстро нарастатьСО₂ в конце выдоха, несмотря на попытки увеличения минутнойвентиляции. При использовании полузакрытого контура, резко повышаетсятемпература абсорбера и изменяется цвет сорбента (если сорбент обладаетэтим свойством). При отсутствии гиперкапнии диагноз ЗГмаловероятен.²

Причины, вызывающие ростконцентрации СО₂в конце выдоха²

Снижение элиминацииСО₂ из организма:

Углубление анестезии у пациентовна спонтанном дыхании
Недостаточный поток свежего газав наркозном аппарате, рассоединение шлангов
Неправильный подбор параметроввентиляции (снижение минутной вентиляции легких)
Патология лёгких: обструкцияверхних дыхательных путей, аспирация, однолёгочная интубация,пневмоторакс, гемоторакс, отёк лёгких, РДСВ

Поступление в организмэкзогенного СО₂- лапараскопия
Повышенное образованиеСО₂ (сепсис и др.)
Погрешности в мониторинге
Злокачественнаягипертермия

В результате неадекватногообеспечения повышенной потребности в кислороде или развивающейсясердечно-сосудистой недостаточности может возникнуть цианоз. Принеблагоприятном течении ЗГ в поздней стадии может развиться отёк лёгкихкак следствие декомпенсации функции миокарда и повышения сосудистойпроницаемости.³

Генерализованная мышечнаяригидность очень часто наблюдается в развёрнутой стадии ЗГ. Биохимическиймеханизм этой ригидности был изложен выше. Клинически этот симптом можетбыть выражен в разной степени, от лёгкой неподатливости догенерализованной мышечной контрактуры.² На степень ригидностимогут влиять такие факторы, как выраженность ЗГ и собственно объёммышечной массы. Курареподобные миорелаксанты не купируют контрактуру,вызванную ЗГ.

Очень частым симптомомназывают ригидность жевательной мускулатуры, и, тем не менее, этот симптомостаётся спорным.^2,23-27 Под ригидностью жевательных мышц (РЖМ)понимают контрактуру жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина.РЖМ достигает своего максимума спустя несколько секунд после полнойпериферической релаксации мышц и окончания фасцикуляций, доставляя поройзначительные трудности при интубации. РЖМ может быть первым симптомомЗГ.² Пациенты с РЖМ чаще умирают от ЗГ.²⁸ РЖМ чащенаблюдается у детей и именно у тех, кому индукция осуществлялась путёмаппаратно-масочной ингаляции галотана с последующим в/в введениемсукцинилхолина, чем когда индукция проводилась только внутривеннымипрепаратами.²Выраженность этого признака варьирует от весьмаумеренной РЖМ до невозможности открыть рот (симптом “стальных челюстей”).Более чем у половины пациентов с симптомом “стальных челюстей” послевыполнения биопсии мышечной ткани была выявлена предрасположенность кЗГ.^5,19 Менее выраженные формы РЖМ можно отнести к сомнительнымпризнакам развивающейся ЗГ.² При возникновении истинной РЖМ понашему мнению следует прекратить введение триггерных препаратов, наладитьадекватный мониторинг и вести такого пациента, как пациента спредрасположенностью к ЗГ.

Повышение температуры можетоказаться достаточно поздним симптомом ЗГ. Здесь нужно заметить, чтоособую диагностическую ценность имеет не столько высокая температуракожных покровов, сколько темп её нарастания. Для ЗГ характерномолниеносное повышение температуры тела от нормальных величин до 41-42° Си выше. Температура нарастает со скоростью большей, чем 0,5° С за каждые15 минут.²

Дифференциальная диагностикасостояний, сопровождающихся лихорадкой* и тахикардией²

Большое количество покрывал илиперегрев согревающего матраса.
Сопутствующая патология:инфекция, тиреотоксикоз, феохромоцитома, несовершенный остеогенез,трансфузионные осложнения.
Патология ЦНС: поражениягипоталамуса (аноксия, отёк, травма).
Реакции на введение препаратов -злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)³⁶,серотониновый синдром, реакция на простагландин Е1, ингибиторымоноаминоксидазы, амфетамин, кокаин, трициклические антидепрессанты,атропин, гликопирролат, дроперидол, метоклопрамид (церукал), кетамин,синдром отмены леводопы.
Погрешности аппаратуры или еёнеправильное использование: неисправность температурных датчиков,перегрев поступающих к пациенту газов.
Злокачественнаягипертермия

^*Имеется в виду повышение температурыболее, чем на 0,5° С за 15 минут.

При снижении перфузии кожитемпература кожных покровов может быть не высокой, тогда как центральнаятемпература нарастает очень быстро. При увеличенной теплоотдаче, обильномпотоотделении, потере тепла через операционную рану, использованиихолодных инфузионных растворов, низкой температуре воздуха в операционнойповышение температуры тела может быть не выраженным. В этом случаенарастание температуры в позднюю фазу ЗГ является крайне неблагоприятнымпрогностическим признаком.

В результате обширногорабдомиолиза развивается миоглобинемия и миоглобинурия, клиническипроявляющаяся тем, что моча приобретает “цветкока-колы”.¹⁰

В поздней стадии ЗГ может развитьсятяжёлая коагулопатия, проявляющаяся, как правило, ДВС-синдромом. Угрозаобширного кровотечения требует тщательного наблюдения за свёртывающейсистемой крови.

Смерть при ЗГ может наступить врезультате остановки сердца, повреждения головного мозга, внутреннегокровотечения или поражения других систем организма.

Терапия молниеносной формыЗГ

Ранняя диагностика и агрессивнаятерапия необходимы для достижения благоприятного исхода при молниеноснойформе ЗГ. Введение в клиническую практику дантролена резко увеличиловыживаемость пациентов, но и рациональная симптоматическая терапия дажепри отсутствии дантролена значительно улучшает исход при этом заболевании.В 1981 г. в США небольшой группой заинтересованных клиницистов иисследователей была создана Североамериканская Ассоциация поЗлокачественной Гипертермии (MHAUS).¹⁰ Целями этой Ассоциацииявляются: 1) улучшение медицинской помощи при ЗГ, 2) предоставлениенеобходимой информации пациентам, 3) поддержка и поведение исследований вэтой области. В настоящее время подобная организация существует и вЕвропе - Европейское Бюро по Изучению ЗГ. В большинстве развитыхстран есть национальные центры, которые занимаются сбором и оценкойинформации о случаях ЗГ, оказывают экстренную консультативную помощь,поддерживают образовательные программы для врачей различныхспециальностей, обеспечивают информацией пациентов с предрасположенностьюк ЗГ, проводят научные исследования. В 1993 г. MHAUS, после оценкинакопленного материала, предложила ряд рекомендаций по терапии ЗГ,затрагивающих как собственно клиническую, так и организационную сторонувопроса.^19,29 Результатом поведенных мероприятий явилосьснижение летальности при ЗГ за последние 20 лет с 80% до10-20%.

Мы позволили себе предложитьвариант протокола терапии пациента с острым эпизодом ЗГ, опираясь нарекомендации MHAUS от 1993 г., современные публикации европейских ияпонских исследователей и собственный опыт.

Протокол ведения больного сострым эпизодом ЗГ

Немедленно прекратить введениевсех триггерных препаратов. Вызвать помощь!
Гипервентиляция легких 100%кислородом.
Ввести в/в дантролен в дозе 2-3мг/кг. Общая доза вместе с повторными введениями препарата можетсоставить до 10 мг/кг и более.³⁰
Коррекция метаболическогоацидоза в/в введением 1-3 мЭкв/кг НСО₃^-.
Активное охлаждение пациента.Вводить в/в охлаждённый физиологический раствор по 15 мл/кг каждые 10минут 3 раза, выполнять лаваж полостей тела холодными растворами, лед наголову, шею, в пах.
Коррекция гиперкалиемиив/в введением концентрированных растворов глюкозы с инсулином (0,5 г/кгглюкозы и 0,15 Ед/кг инсулина), затем CaCl₂ 2-5мг/кг.
Лечение аритмии в/в введениемновокаинамида (1 мг/кг/мин до 15 мг/кг) или лидокаина (1 мг/кг).Блокаторы кальциевых каналов в сочетании с дантроленомпротивопоказаны.³¹
Поддерживать адекватный диурез(не менее 1 мл/кг/час) в/в введением маннитола 0,5 г/кг (во флаконе сдантроленом содержится маннитол в количестве 150 мг на каждый мгдантролена) или фуросемида (0,5-1,0 мг/кг). Установить уретральныйкатетер.
Катетеризировать центральнуювену для проведения адекватной инфузионной терапии и измеренияЦВД.
Катетеризировать артерию дляпроведения инвазивного гемодинамического мониторинга и анализаартериальной крови.
Мониторироватькислотно-основной статус организма, газы крови, концентрациюсывороточных электролитов (Na, K, Ca, Cl, P) (каждые 10 минут), уровенькреатинфосфокиназы, состояние гемостаза (коагуляционныетесты).
Коррекция возможнойкоагулопатии.

Когда миновала острая фаза,показан перевод пациента в отделение интенсивной терапии.

Проводить наблюдение вотделении интенсивной терапии не менее 24 часов.
Продолжать вводить дантроленпо 1,0 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов.
Продолжать мониторинг газовкрови, уровня креатинкиназы, электролитов, миоглобина в сыворотке и вмоче. Коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до ихнормализации. Постоянно следить за температурой тела.

По окончанию терапевтическихмероприятий необходимо проинформировать пациента и его родственников оданном заболевании, мерах профилактики ЗГ и настоятельно рекомендоватьпройти тщательное семейное обследование.
Телефон “горячей линии” MHAUSпо вопросам лечения ЗГ: (209) 634-4917, круглосуточно. Длянеэкстренных консультаций и информирования пациентов можновоспользоваться телефоном: 1-800-98-MHAUS или 607-674-7901.
Телефон для абонентов запределами США: 1-315-428-7924.

Приведённый выше протокол неявляется совершенным и исчерпывающим и может быть изменён при терапиикаждого конкретного пациента. Комментируя этот протокол, следует заметить,что рекомендуемая в некоторых источниках замена наркозного аппарата неявляется оправданной, так как на это уходит слишком много драгоценноговремени, а к сколько-нибудь значительному ускорению элиминации анестетиковиз организма пациента не приводит.³² Оперативное вмешательствопри постановке диагноза ЗГ должно быть прекращено или приостановлено такбыстро, как это возможно. Вопрос об интубации трахеи, когда ЗГ развиваетсяу неинтубированного пациента, решается исходя из возможности адекватнойвентиляции легких. Больного со ЗГ можно в достаточном объеме вентилироватьаппаратно-масочным способом, тогда как интубация пациента с симптомом“стальных челюстей” может оказаться либо невозможной, либо чрезвычайнотравматичной.³

Дантролен остается внастоящее время единственным специфическим препаратом для лечения ЗГ. Попротоколу MHAUS ни одна клиника не может использовать ни один общийанестетик, если в клинике не имеется 36 флаконовдантролена.^2,19 Дантролен вместе со стандартным наборомпрепаратов для лечения ЗГ (см. приложение) должен находиться как можноближе к операционной. Пациенту, который не отреагировал на дозу 10 мг/кгможет потребоваться 20 мг/кг дантролена. Если после введения 20 мг/кгникакого клинического улучшения не наступило, скорее всего, у пациента неЗГ. Дантролен должен назначаться в дозе, купирующей все клиническиепроявления ЗГ. Несоблюдение этого правила может привести к рецидивуЗГ.²

Охлаждение пациента должнопроводиться с использованием всего комплекса, имеющихся в наличии средств.В каждом операционном отделении в холодильнике должны храниться емкости сольдом и не менее 3 литров охлажденных инфузионных растворов.

Как уже было сказано, аритмиипри ЗГ обусловлены в первую очередь гиперкалиемией на фоне ацидоза игипоксии, поэтому безотлагательная коррекция гиперкалиемии предотвращаетбыстрое наступление декомпенсации сердечно-сосудистой системы. Инфузияконцентрированных растворов глюкозы с инсулином в сочетании сгипервентиляцией, внутривенное введение бикарбоната и хлористого кальцияпозволяют контролировать концентрацию калия в сыворотке и поддерживатьудовлетворительный трансмембранный потенциал. Спустя несколько часов послекупирования эпизода ЗГ может развиться гипокалиемия как следствиепроведенной терапии и использования фуросемида, что требует тщательногоэлектролитного мониторинга в отделении интенсивной терапии. Учитывая, чтоаритмии носят, как правило, желудочковый характер, предпочтительно вкачестве антиаритмического препарата использовать лидокаин. Новокаинамидпри ЗГ в настоящее время стали использовать более осторожно.²Необходимо напомнить, что комбинировать дантролен с блокаторами кальциевыхканалов противопоказано, так как это может привести к сердечно-сосудистомуколлапсу.

Развивающиеся в позднюю стадию ЗГмиоглобинурия и гемоглобинурия приводят к выраженному нарушению функциипочек. Адекватная инфузионная и диуретическая терапия позволяют избежатьэтого осложнения.

Фармакология дантролена

Дантролен был введён в клиническуюпрактику в 1975 году.⁴ Он был предложен как пероральныйпрепарат, а несколько позже, в 1979 году, была приготовлена еголекарственная форма для в/в введения. Дантролен является мягкиммиорелаксантом с оригинальным, некурареподобным механизмомдействия.² После в/в введения натриевой соли дантролена эффектнаступает спустя 6-20 минут. Достаточная концентрация в плазме сохраняетсяв течение 5-6 часов.³⁴ Длительность периода полуэлиминации удетей составляет 7-10 часов, у взрослых около 12 часов. Дантроленподвергается метаболизму в печени и выводится из организма почечнымпутём.³⁴

Механизм действия дантроленасостоит в том, что он замедляет высвобождение Са²⁺ изсаркоплазматического ретикулума, снижая, таким образом, концентрациюкальция в цитоплазме. В результате этого угнетается сократимость мышечныхволокон и купируется гиперметаболизм мышечной клетки.³

Дантролен обладаетантиаритмическим действием, удлиняя рефрактерный период. Он снижаетсократимость миокарда и, как следствие, сердечный индекс. Дантролен можетповышать общее сосудистое сопротивление, не влияя на среднее артериальноедавление. К числу побочных эффектов этого препарата можно отнестиголовокружение, головную боль, тошноту, рвоту, выраженную сонливость.Дантролен может вызывать мышечную слабость в послеоперационном периоде,которая делает необходимым проведение продлённой искусственной вентиляциилёгких. Кроме того, дантролен может вызывать тошноту, рвоту, сонливость,флебиты при внутривенном введении.²

Анестезия у пациентов спредрасположенностью к ЗГ³

Всем пациентам спредрасположенностью к злокачественной гипертермии (ПЗГ) необходимаадекватная премедикация для предупреждения вероятного предоперационногостресса. Бензодиазепины и барбитураты будут наиболее уместными для этойцели. У детей предпочтителен оральный, интраназальный или ректальный путьвведения препаратов. Применение дантролена с целью премедикации внастоящее время признано необоснованным как по причине выраженных побочныхэффектов, так и потому, что при адекватном мониторинге будет своевременнымего введение при первых признаках развивающейся ЗГ.

Наиболее приемлемыми и безопаснымиспособами анестезии являются следующие:

Индукция барбитуратами исбалансированная анестезия с закисью азота, опиоидами, бензодиазепинамии нестероидными недеполяризующими мышечными релаксантами.
Инфузия пропофола.
Региональная анестезия.
Местная анестезия на фонемедикаментозной седации.

Используется стандартныйинтраоперационный мониторинг: ЭКГ, неинвазивное артериальное давление,пульсовая оксиметрия, капнография, термометрия. Требуется катетеризацияартерии для многократного забора артериальной крови для анализа газовкрови, кислотно-основного и водно-электролитного состава крови.

В операционной должен находитьсястандартный набор требуемых для адекватной терапии ЗГ лекарственныхпрепаратов и расходных материалов (см. приложение). Охлаждающие пакетыкладутся рядом с операционным столом.

В наркозном аппарате не должно бытьследов ингаляционных анестетиков. Можно использовать либо аппарат, которыйникогда не эксплуатировался с ингаляционными анестетиками, либопредварительно очищенный наркозный аппарат. Для полной очистки наркозногоаппарата требуется:

Снять все испарители.
Заменить все доступныепластиковые и резиновые детали контура аппарата.
Заменить абсорбер нановый.
Использовать только новые трубкии маски.
Провентилировать аппарат чистымкислородом при потоке 10 л/мин как минимум 10 минут. Используямасс-спектрографический газоанализ убедиться в отсутствии в контуреаппарата определяемых концентраций ингаляционныханестетиков.³³

В послеоперационном периодепациенты с ПЗГ требуют наблюдения в послеоперационной палате в течение 3-4часов, так как большинство симптомов ЗГ проявляются в первые часы послеоперации.³⁵

Диагностические тесты

В настоящее время наиболееспецифичным диагностическим тестом является галотан-кофеиновыйконтрактильный тест. Этот метод требует выполнения биопсиипоперечно-полосатой мускулатуры и проводится в 40 лабораториях мира,причем 15 центров расположены на территории США и около 20 в европейскихстранах. Благодаря усилиям Европейского бюро по изучению ЗГ иСевероамериканской Ассоциации по ЗГ (MHAUS) проведена стандартизация этоготеста во всех странах, где выполняется данный тест, и были четкоопределены диагностические критерии. Тест проводится следующим образом:мышечное волокно помещают в раствор кофеина, при этом в норме его разрывпроисходит при прикладывании усилия в > 0,2 г, а при ПЗГ его разрывпроисходит при усилии в > 0,3 г. При помещении мышечного волокна всреду, содержащую галотан снижение концентрации галотана на 3% смещаетточку разрыва волокна с > 0,7 г до > 0,5 г.^2,4,37 Данныелитературы позволяют утверждать, что этот тест является на 100%чувствительным и на 78% специфичным.^2,38,39

Измерение уровнякреатинкиназы является малодостоверным скрининг-тестом, когда егоиспользуют для выявления случаев ПЗГ применительно ко всей популяции. Этотже лабораторный метод оказывается очень полезен при тестировании отдельныхсемей с ПЗГ.²

Последние исследования показали,что тесты на потребление кальция мышечной тканью, содержание АТФ в мышцах,истощение запасов АТФ в тромбоцитах, освобождение кальция из лимфоцитов,изменение хемилюминесценции эритроцитов, а так же миофосфорилазный тест неимеют никакой диагностической ценности в выявлении пациентов с ПЗГ. Насегодняшний день не существует ни одного неинвазивного теста, позволяющегочетко диагностировать ПЗГ.²

Заключение

В настоящее время можно со всейопределенностью утверждать, что злокачественная гипертермия являетсясамостоятельной нозологической единицей, весьма далекой по своемупатогенезу и принципам терапии от неспецифического гиперметаболическогостатуса. Это заболевание является наследственным с полиэтиологичнойгенетической природой. Исход этого заболевания зависит от своевременностиего диагностики и адекватности предпринимаемой терапии.

В связи с этим хотелось бы поднятьвопрос о создании в нашей стране консультативного центра по ЗГ, задачамикоторого были бы: 1) оказание круглосуточной консультативной помощиврачам, столкнувшимся со ЗГ в своей практике, 2) сбор информации о случаяхЗГ в нашей стране для статистических и научных целей, 3) проведениепросветительской работы среди медицинских работников, 4) предоставлениенеобходимой информации пациентам с ПЗГ. При всей значительностипредложенных задач следует заметить, что подобный центр не потребуетсерьезных финансовых затрат. Он может существовать на базе крупнойклиники, имеющей круглосуточную анестезиологическую службу, врачи которойобладают достаточными знаниями и определенным опытом терапии ЗГ. Каждыйанестезиолог должен знать, что при столкновении со случаем ЗГ он может влюбое время набрать телефонный номер и получить необходимую ибезотлагательную консультацию. Образовательная и просветительская работа внастоящее время ведется в ВУЗах и лекционных курсах усовершенствованияврачей, и этой работе следует придать только более координированный ицеленаправленный характер. Остается добавить, что пациент с ПЗГ или членыего семьи должны иметь доступ к бесплатной и исчерпывающей информации оЗГ, касающейся как медицинских, тек и правовых аспектов этой проблемы.

Вторым элементом предлагаемыхмероприятий является подготовка в России хотя бы одного лабораторногоцентра, где бы проводился стандартный галотан-кофеиновый контрактильныйтест на выявление предрасположенности к ЗГ, отвечающий требованиям MHAUS.Можно предположить, что в России имеется достаточное количествовысокотехнологичных биохимических лабораторий, способных проводитьописанный анализ.

Наконец, следует решить вопрос орегистрации дантролена в нашей стране и централизованной закупке этогопрепарата. Так как препарат является достаточно дорогостоящим, большинствобольниц в настоящее время не может позволить себе приобрести его.Учитывая, что дантролен является жизнеспасающим препаратом, имеет смыслсоздавать необходимый запас этого препарата в крупных региональныхклиниках и обеспечивать его доставку пациенту со ЗГ средствами скоройпомощи и санитарной авиации. Данное мероприятие требует определенныхэкономических затрат, но эти затраты выглядят ничтожными, когда речь идето спасении жизней реальных пациентов.

Вышеперечисленные шаги по нашемумнению позволят привлечь внимание клиницистов в нашей стране к проблемеЗГ, улучшить диагностику и терапию этого заболевания и снизить летальностьот фульминантной формы ЗГ.

Литература

Denborough MA, Lovell RRH:Anaesthetic deaths in a family [letter], Lancet 2:45,1960.
Kaplan RF: Malignanthyperthermia, ASA Refresher Courses in Anesthesiology,Philadelphia, 1994, JB Lippincott Co.
Bell C, Kain ZN, ed: ThePediatric Anesthesia Handbook, 2^nd Edition, St. Louis,1997, Mosby-Year Book, pp. 485-500.
Sessler DI: Temperatureregulation. In Gregory GA, ed: Pediatric Anesthesia,3^rd Edition, New York, 1994, Churchill Livingstone Inc., pp.47-59.
Rosenberg H, Fletcher JE:Malignant hyperthermia. In Barash PG, ed: ASA Refresher Courses inAnesthesiology, vol 14, Philadelphia, 1986, JB Lippincott Co., pp.207-216.
Schmitt HP, Simmendinger HJ,Wagner H, et al: Severe morphological changes in skeletal muscles of afive-month old infant dying from an anesthetic complication with generalmuscle rigidity, Neuropadiatrie 6:102, 1975.
Mayhew JF, Rudolph J, Tobey RE:Malignant hyperthermia in a six month old infant: a case report,Anesth Analg 57:262, 1978.
Ording H: Incidence of malignanthyperthermia in Denmark, Anesth Analg 64:700-704, 1985.
Wingard DW: A stressfulsituation [Editorial], Anesth Analg 59:321, 1980.
Http://mhaus.org 1998. (Сайт Североамериканской Ассоциации поЗлокачественной Гипертермии)
Levitt RC: Prospects for thediagnosis of malignant hyperthermia susceptibility using moleculargenetic approaches, Anesthesiology 76:1039-1048, 1992.
MacLennan DH, Phillips MS:Malignant hyperthermia, Science 256:789-794, 1992.
Williams CH, Lasley JH: The modeof inheritance of the fulminant hyperthermia stress syndrome in swine.In Henschel EO, ed: Malignant hyperthermia: current concepts, NewYork, 1977, Appleton-Century-Crofts, p.141.
Wieland SJ, Fletcher JE,Rosenberg H, Gong QH: Malignant hyperthermia: Slow sodium current incultured human muscle cells, Am J Physiol 257:C759-C765,1989.
Schulman S: Malignanthyperthermia and pediatric anesthesia, Semin Anesth 12:54-64,1993.
Heiman-Pattersohn TH, Natter H,Rosenberg H, et al: Malignant hyperthermia susceptibility in x-linkedmuscle dystrophies, Pediatr Neurol 2:356, 1987.
Brownell AKW: Malignanthyperthermia: Relationship to other diseases, Br J Anaesth60:303-308, 1988.
Http://mh.hiroshima-u.ac.jp/Documentation 1997.(Данные японского исследовательского центра)
Preventing malignant hyperthermia: ananesthesia protocol, MalignantHyperthermia Association of the United States (MHAUS), 1993.
Strazis KP, Fox AW: Malignanthyperthermia: a review of published cases, Anesth Analg77:297-304,1993.
Gronert GA: Human malignanthyperthermia: Awake episodes and correction with dantrolene, AnesthAnalg 59:377-378, 1980.
Murphy AL, Conlay L, Ryan JF,Roberts JT: Malignant hyperthermia during a prolonged anesthetic forreattachment of a limb, Anesthesiology 60:149-150, 1984.
Littleford JA, Patel MA, Bose D,Cameron CB, McKillop C: Masseter muscle spasm in children: implicationsof continuing the triggering anesthetic, Anesth Analg 72:151-160,1991.
Schwartz L, Rockoff MA, Koka BV:Masseter spasm with anesthesia: incidence and implications, AnesthAnalg 72:151-160, 1991.
Larach MG, Rosenberg H, LarachDR, Broennle AM: Prediction of malignant hyperthermia susceptibility byclinical signs, Anesthesiology 66:547-550, 1987.
Hannallah RS, Kaplan RF: Jawrelaxation after a halothane/succinylcholine sequence in children,Anesthesiology 81:99-103, 1994.
O’Flinn RP, Shutack JG,Rosenberg H, Fletcher JE: Masseter muscle rigidity and malignanthyperthermia susceptibility in pediatric patients: an update onmanagement and diagnosis, Anesthesiology 80:1228-1233,1994.
Barlow MB, Isaacs H: Malignanthyperpyrexial deaths in a family – Reports of three cases, Br JAnesth 42:1072-1076, 1970.
Emergency therapy for malignanthyperthermia, MalignantHyperthermia Association of the United States (MHAUS), 1993.
Ryan JF: Malignant hyperthermia:treatment and after care, Anesth Clin North Am 4:913-932,1991.
Rubin AS, Zablocki AD:Hyperkalemia, verapamil, and dantrolene, Anesthesiology66:246-249, 1987.
Reber A, Schumacher P, UrwylerA: Effects of three different types of management on the eliminationkinetics of volatile anesthetics, Anaesthesia 48:862-865,1993.
Beebe JJ, Sessler DI:Preparation of anesthesia machines for patients susceptible to malignanthyperthermia, Anesthesiology 69:395-400, 1988.
Harrison GG: Dantrolene:dynamics and kinetics, Br J Anaesth 60:279-286, 1988.
Yentis SM, Levine MF, HartleyEJ: Should all children with suspected or confirmed malignanthyperthermia susceptibility be admitted after surgery? A 10-year review,Anesth Analg 75:345-350,1992.
Guze BH, Baxter LR: Neurolepticmalignant syndrome, N Eng J Med 313:163-166, 1985.
Larach MG for the North AmericanMalignant Hyperthermia Group: Standardization of the caffeine halothanemuscle contracture test, Anesth Analg 69:511-515,1989.
Urwyler A, Censier K, KaufmannMA, Drewe J: Genetic effects on the variability of the caffeinehalothane muscle contracture test, Anesthesiology 80:1287-1295,1994.
Wedel DJ, Nelson TE: Malignanthyperthermia: diagnostic dilemma – false-negative contracture responseswith halothane and caffeine alone, Anesth Analg78:787-792,1994.

Приложение.

ПЕРЕЧЕНЬ НЕОБХОДИМОГО ОБОРУДОВАНИЯИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗГ (Протокол MHAUS от 1994 года)

Полная готовность являетсянеобходимой для предотвращения летальных исходов ЗГ. В этом материалепредставлен перечень лекарственных препаратов и оборудования, которыедолжны быть в наличии в каждом анестезиологическом отделении и в каждойоперационной.

Дополнительно к наркозному аппаратуи монитору ЭКГ, на каждом месте, где проводится общая анестезия, должныприсутствовать: