Злокачественнаягипертермия

Злокачественная гипертермия(ЗГ)- злокачественное состояние гиперметаболизма скелетных мышц,вызываемое летучими ингаляционными анестетиками, сукцинилхолином,и, вероятно, стрессом и нагрузкой. Частота этого злокачественногосиндрома составляет примерно 1 на 60,000 случаев общей анестезиис применением сукцинилхолина, и 1 на 220,000 случаев, когда сукцинилхолинне используется (1). Абортивные, умеренно выраженные формы ЗГвстречаются с частотой 1 на 4,500 случаев общей анестезии безиспользования сукцинилхолина, причем у детей чаще, чем у взрослых.

Патофизиология

В настоящее время считают,что основной патофизиологический механизм при ЗГ состоит в освобожденииизбыточного количества калия из саркоплазматического ретикулума(2). Накопление избытка калия в цитоплазме миоцитов запускаетцепь гиперметаболических реакций, которые включают в себя: 1)активацию контрактильных элементов, 2) гидролиз АТФ, 3) образованиетепла, 4) поглощение кислорода, 5) образование СО2 и лактата,6) разобщение процессов оксидации и фосфорилирования, и 7) конечноеразрушение клетки с освобождением внутриклеточного содержимого(креатинкиназы, К+, Са++, и миоглобина). У всех предрасположенныхк злокачественной гипертермии (ПЗГ) свиней обнаружен дефект кальций-освобождающихканалов (рианодиновый рецептор (RYRI() (3). Рианодиновый рецепторпредставляет из себя большой белок, состоящий из 5,032 аминокислот,соединяющий промежуток между Т-трубочками и саркоплазматическимретикулумом (СР) и выполняющий функции канала, через который происходитвыход Са++ из СР. Как показали исследования, при использованиигалотана рианодиновые рецепторы остаются в открытом положениии таким образом выпускают больше Са++ (4). У свиней был обнаружени исследован ген, отвечающий за RYRI. У всей предрасположеннойк ЗГ (ПЗГ) популяции свиней в нуклеотиде 1843 тимин замещен нацитозин, а это в свою очередь приводит к тому, что в белке RYRIв позиции 615 цистеин замещается аргинином (5). Данный генетическийдефект был легко обнаружен при исследовании генетического материалаиз эстрагированных из крови лимфоцитов. Проведенные у людей молекулярныеметоды изучения генов позволили определить ген или несколько геновв 19-й хромосоме в участке 13.1, который(ые), по всей видимости,отвечают за предрасположенность отдельных пациентов к ЗГ (7).Данный генетический участок отвечает за рианодиновый рецептор.Таким образом считалось, что у людей, также как и у свиней, точечнаямутация в рианодиновом рецепторе является причиной всех случаевпредрасположенности к ЗГ. К сожалению, генетические причины случаевпредрасположенности к ЗГ у людей являются намного более сложными,чем у свиней. Во-первых, только 2 из более чем 100 семей людейс предрасположенностью к ЗГ имеют точечную мутацию подобную той,которая обнаруживается у свиней (8). Во-вторых, случаи ПЗГ сочетаютсяс другими типами дисфункции мышечной ткани, а гены, в ведениикоторых находятся подобные нарушения, не соседствуют с геном RYRI.Более того, другие исследования до сих пор выявляют такие семьис предрасположенностью к ЗГ, в которых в 19-й хромосоме в участке13.1 никакого гена, отвечающего за рианодиновый рецептор, не обнаруживаетсявообще. И, наконец, случаи предрасположенности к ЗГ у свиней носятрецессивный характер, а значит, отличаются по своей сути от случаевПЗГ у людей, так как у последних они наследуются по аутосомно-доминантномутипу.

Обобщая все вышесказанное,отметим, что ПЗГ у людей полиэтиологична. В рианодиновом рецепторе,например, могут существовать и другие дефекты. Известно, что упациентов с ПЗГ нарушается метаболизм липида IP3 (инозитол 1,4,5-трифосфата),так же как и других жирных кислот. Помимо этого, при ПЗГ обнаруживаетсядефект натриевых (Na+) каналов (9). Все вышеописанные дефекты,каждый по-своему, способствуют накоплению избыточного количествакальция в цитоплазме миоцитов и поэтому могут служить пусковыммеханизмом в развитии ЗГ. Хотя в изучении ЗГ был сделан большойпрогресс, мы до сих пор в полной мере не понимаем патофизиологичесиемеханизмы этого состояния у людей.

Дифференциальныйдиагноз

Классические признаки ЗГвключают в себя тахикардию, тахипноэ, лихорадку, генерализованнуюригидность мышц, метаболический и респираторный ацидоз, снижениенасыщения гемоглобина кислородом в центральной венозной кровии гиперкапнию, и увеличение СО2 в конце выдоха (ЕТСО2). Все анестезиологидолжны суметь распознать фульминантный, классический эпизод ЗГи лечить его активным путем. Клиницист должен пытаться справитьсяс этим потенциально угрожающим жизни состоянием в максимальноранние сроки, не дожидаясь, пока проявятся все классические признаки,позволяющие достоверно поставить диагноз ЗГ. Пытаясь диагностироватьи лечить ЗГ в более ранние сроки, мы можем допустить ошибку вдиагнозе и спутать ЗГ с другой патологией. Два нижеследующих достоверныхпризнака ЗГ позволяют не допустить ошибки в диагнозе: 1) увеличенноеЕТСО2, и 2) увеличение частоты сердечных сокращений и повышениетемпературы.

Повышение ЕТСО2 являетсянаиболее достоверным клиническим признаком ЗГ. Любое увеличениеЕТСО2 на 5 мм рт. ст. и более сверх установленной нормы должнобыть тщательно анализировано. Некоторые случаи ЗГ в самом началене всегда сопровождаются увеличением ЕТСО2 сверх установленнойнормы. Это может быть связано с гипервентиляцией, погрешностямипри измерении ЕТСО2, или наличием большой разницы между показателямиЕТСО2 и концентрации СО2 в артериальной крови. ЗГ приводит к ростуЕТСО2, однако в таблице 1 приведены и другие причины повышенияЕТСО2 .

Эпизоды увеличения частотысердечных сокращений или повышения температуры (более чем на 2(С в час или 1( F за 15 мин) также должны быть подвергнуты тщательномуанализу. Не связанные со ЗГ причины должны быть быстро выявленыи устранены (таблица 2). В таблице 2 особое внимание обратитена то, что при интоксикации кокаином возникает состояние гиперметаболизма,которое сопровождается тахикардией, лихорадкой и ригидностью мышц,о чем необходимо помнить при проведении дифференциального диагноза.

Если какую-либо другую причинусостояния гиперметаболизма быстро выявить не удается, то выносятдиагноз ЗГ и начинают проводить лечение в соответствии с поставленнымдиагнозом. Не вписывающиеся в классическую картину ЗГ ситуациизаставляют ошибаться не только обычных клиницистов, но и опытныхэкспертов. Пытаясь улучшить состояние дел в диагностике ЗГ, СевероамериканскийСовет по изучению злокачественной гипертермии разработал клиническуюшкалу предрасположенности к ЗГ, позволяющую оценить вероятностьвозникновения ЗГ путем интерпритации определенных патологическихпризнаков и лабораторных данных, которые имеют место при сходномсо ЗГ клиническом состоянии (протокол заседания Совета, MarilynLarach, 1993).

Терапия острого фульминантногосостояния

Необходимо всегда иметь подрукой план действий на случай возникновения эпизода ЗГ, а персонал,работающий в операционной, должен быть несколько раз проинструктированпо этому поводу. Все необходимое оборудование, мониторы, интубационныетрубки, лед и лекарства также должны быть всегда подготовленными.В таблице 3 указано все то, что может потребоваться при терапииЗГ.

В таблице 4 представленыпересмотренные рекомендации по лечению фульминантной формы ЗГ,разработанные в 1993 году Американской Ассоциацией по изучениюзлокачественной гипертермиии (MHAUS). Нижеследующие рекомендациизаслуживают особого внимания и требуют комментариев (цифры и буквыдалее в тексте соответствуют тем, что представлены в таблице 4):

1. Хотя в настоящее времямы имеем возможность диагностировать и эффективно лечить ЗГ, смертельныеисходы все-таки бывают, несмотря на оптимально проведенную терапию.Время является нашим главным союзником, важно его не потерять.Если нет возможности сразу остановить хирургическое вмешательство,то анестезиологу следует перейти к использованию нетриггерныхмедикаментозных препаратов. MHAUS больше не рекомендует менятьнаркозный аппарат, ситему циркуляции или адсорбент. На это уходиточень много времени и не приводит к сколько-нибудь значимому ускорениюэлиминации ингаляционных анестетиков из организма пациента (10).При ЗГ не рекомендуется также использовать контур Мейплсона D(или Бейна), так как гиперпродукция СО2 во время ЗГ может привестик феномену повторного вдыхания отработавших газов, даже если потоксвежего газа достаточно велик.

2. Дантролен является жизнеспасающимпрепаратом. Он уменьшает освобождение кальция из саркоплазматическогоретикулума и быстро купирует эпизод ЗГ. Никакой общий анестетикне может быть использован, если в больнице не найдется 36 флаконовдантролена. Не будьте таким уверенным, считая, что ваша больницаили хирургический центр располагает достаточным количеством дантролена.Те пациенты, которые никак не отреагировали на введение 10 мг/кгэтого препарата, могут отреагировать на дозу 20 мг/кг. Если послевведения 20 мг/кг никакого клинического улучшения не наступило,то у пациента скорее всего не ЗГ. Дантролен всегда назначайтев достаточных количествах для того, чтобы купировать все клиническиепроявления ЗГ. Несоблюдение этого правила может вызвать рецидивприступа ЗГ.

3,5,7. Остановки сердца иаритмии на фоне ЗГ почти всегда вызваны гиперкалиемией и ацидозом,поскольку сердечная мышца напрямую не вовлечена в патологическиепроцессы, происходящие при ЗГ. Активная терапия гиперкалиемиии ацидоза уменьшает выраженность аритмий. Если аритмии сохраняются,назначают стандартные антиаритмические препараты. Новокаинамидбольше не считается препаратом выбора, как это было раньше. Вовремя острой фазы ЗГ для лечения аритмий может быть использованлидокаин. Если другие меры неэффективны, то для купирования аритмийгиперкалиемического генеза можно воспользоваться CaCl2. Следуетизбегать введения блокаторов кальциевых каналов, так как у принимающихдантролен пациентов они могут вызвать сердечно-сосудистый коллапси гиперкалиемию.

6. Существенную помощь впроведении терапии при острой фазе ЗГ оказывает повторный газовыйанализ образцов крови из центральных вен или из бедренной вены,по крайней мере эта методика не уступает по своей чувствительностидругим, например исследованию содержания СО2 в артериальной кровии измерению рН.

9. Статистика такова, чтосреди мальчиков младшей возрастной группы остановки сердца послеприменения сукцинилхолина приводят к смертельному исходу с частотойшесть случаев в год. Остановка сердца происходит по причине гиперкалиемии,возникающей вслед за введением сукцинилхолина у пациентов с субклиническипротекающей мышечной дистрофией. У таких пациентов все усилиядолжны быть направлены на снижение концентрации К+. Неясно, связаныли вышеописанные реакции каким-либо образом со злокачественнойгипертермией. Тем не менее, поскольку пациенты с мышечной дистрофиеймогут быть склонны к развитию ЗГ, им благоразумнее всего такженазначать дантролен. Выраженность мышечной дистрофии хорошо коррелируетс количеством дистрофина, поэтому такой группе пациентов, помимогалотан-кофеинового теста на контрактильность, показано проведениебиопсии мышц для оценки количества дистрофина.

D. "Горячая линия" по вопросам,связанным с лечением и оценкой состояния при ЗГ, работает 24 часав сутки- здесь же можно получить консультацию семьям, в которыхвыявлена предрасположенность к ЗГ. Специальная анкета "Извращенныеметаболические реакции при анестезии (AMRA)" позволяет занестиполные точные данные о пациенте со ЗГ в компьютерную картотекус тем, чтобы клиницисты смогли в дальнейшем воспользоваться ими.Пациенты должны иметь телефон и адрес неэкстренной службы приMHAUS для получения дальнейшей информации и консультаций.

Ведение предрасположенныхк злокачественной гипертермии (ПЗГ) пациентов при плановых хирургическихвмешательствах

Во многих случаях у самихпациентов или у членов их семей в анамнезе есть указания на определенные"проблемы" при проведении анестезии. Подробностей они обычно незнают. Некоторые иногда даже могут упомянуть термин "злокачественнаягипертермия". Анестезиолог же сталкивается с проблемой возможнойпредрасположенности к ЗГ. Такие пациенты встречаются настолькочасто, что на деле оказывается непрактичным откладывать выполнениехирургического вмешательства до получения результатов биопсиимышц. Анестезиологу следует выполнить следующие предупредительныемеры: 1) получить консультацию по "горячей линии", если необходимакакая-либо дополнительная информация по ведению пациента, 2) проинструктироватьперсонал в операционной, 3) проследить за тем, чтобы в операционнойбыл заранее приготовлен "чистый" наркозный аппарат и имелся подрукой протокол ведения больных со ЗГ, 4) использовать только безопасныесредства анестезии, 5) наладить мониторинг, 6) обеспечить безопасноепребывание пациента в палате пробуждения, и 7) приготовить запасноеоборудование, если это необходимо.

Подготовка наркозного аппаратасостоит в замене шланга подачи свежего газа, трубок циркуляционнойсистемы и испарителей. Через систему вентиляции и систему цируляциинеобходимо пропустить чистый кислород со скоростью 10 л/мин втечение минимум 10 минут. Если шланг подачи свежего газа не можетбыть заменен, то кислород необходимо пропускать в течение минимум20 минут. В качестве возможной альтернативы можно воспользоватьсяодноразовой системой цируляции газов- однако лично я считаю этонеудобным. В подобной ситуации можно использовать контур Бейнаили Мейплсона D, но не во время острой фазы ЗГ.

Триггерными препаратами приЗГ являются сукцинилхолин, изофлюран, галотан, энфлюран, дезфлюрани севофлюран. Как показали исследования, барбитураты (напримертиопентал) препятствовуют возникновению эпизодов ЗГ у животных,и считаются наиболее безопасными препаратами у пациентов с предрасположенностьюк ЗГ. Другие препараты для внутривенной индукции (дроперидол,диазепам, мидазолам, этомидат, кетамин, пропофол), опиоиды, миорелаксанты(панкурониум, векурониум, атракуриум, пипекурониум, мивакуриуми доксакуриум), местные анестетики-эстеры и оксид азота признаныбезопасными. Для снятия остаточных явлений нервно-мышечного блокабез всякого опасения можно применять антихолинэстеразные препараты,атропин и гликопирролат. Амидные местные анестетики раньше относилик категории небезопасных. Тем не менее существует по крайней мерепять причин, опровергающих это мнение: 1) амидные МА не вызываютЗГ у предрасположенных к этому заболеванию свиней, 2) на 300,000проведенных в Швеции регионарных блокад с использованием амидныхМА не было отмечено ни одного случая ЗГ, 3) эпидуральное введениеамидных МА беременным пациенткам с ПЗГ в родах не вызвало никакихреакций, 4) при проведении биопсии мышц пациентам с ПЗГ пользуютсяамидными МА, и 5) в стоматологии широко используют лидокаин (садреналином), случаев ЗГ при этом не отмечалось. Амидные МА неотносятся к категории триггерных препаратов при ЗГ и безопасныпри использовании у пациентов с предрасположенностью к ЗГ. Какбыло упомянуто ранее, амидные МА могут быть без опасений назначеныдля купирования аритмий во время острой фазы ЗГ. Среди другихбезопасных средств при ЗГ отметим катехоламины, препараты дигиталисаи кальций.

Целесообразность назначениядантролена всем пациентам с ПЗГ с целью рутинной профилактикиЗГ сейчас ставится под сомнение. Профилактическое назначение дантроленаявляется разумной предупредительной мерой, поскольку этот препаратдостаточно эффективен у людей, а умеренные проявления ЗГ возникаютиногда даже при применении нетриггерных анестезиологических препаратов.Тем не менее дантролен может вызвать флебиты, сонливость, тошноту,рвоту и значительную слабость мышц у некоторых пациентов с поражениеммышечной ткани. Его назначение может привести к послеродовой атонииматки- препарат потенциирует действие недеполяризующих миорелаксантов,проходит через плацентарный барьер и может вызвать депрессию плода.Совместное применение дантролена с верапамилом может вызвать гиперкалиемиюи сердечно-сосудистый коллапс. Гиперкалиемия отмечается при одновременномназначении дантролена с дилтиаземом и метопрололом, что приводитк асистолии у свиней. Если анестезиолог не пользуется триггернымипрепаратами, то острая форма ЗГ никогда не развивается вне зависимостиот того, был назначен дантролен или нет. Поэтому профилактическоеприменение дантролена показано только тем пациентам с ПЗГ, которыев анамнезе имеют указания на стресс-обусловленую форму ЗГ, а такжепациентам с ПЗГ, имеющим другие сопутствующие заболевания, попричине которых они не смогут перенести даже умеренного гиперметаболическогостресса (например при поражении коронарных или церебральных сосудов)или незначительной миоглобинурии (например при почечной недостаточности).Достаточная доза дантролена составляет 2.5 мг/кг, вводят ее внутривенноперед началом анестезии. Равнозначные концентрации в сывороткекрови достигаются при пероральном назначении дантролена в дозе5 мг/кг/сут за 4 введения через 6 часов. Пероральный путь введенияпрепарата менее выгоден, так как вызывает тошноту и сонливость.

Мониторинг пациентов с ПЗГподразумевает использование применяемых в рутинной практике мониторов,рекомендованных Американским обществом анестезиологов, а такжеизмерение центральной температуры. MHAUS рекомендует проводитьизмерение температуры всем пациентам, операцию которым проводятпод общей анестезией. Вазоконстрикция сосудов кожи на начальныхстадиях ЗГ может привести к погрешностям в измерении кожной температуры.Использование более инвазивных методов мониторинга проводитсяс учетом сопутствующих заболеваний пациента.

До сегодняшнего дня все пациентыс ПЗГ, у которых применялись нетриггерные препараты, вне зависимостиот того, вводился ли им дантролен или нет, благополучно переносиливсе манипуляции в стационаре и выздоравливали при условии, еслиу них не возникало симптомов ЗГ во время операции и в течениепервых 4 часов послеоперационного периода. Наша концепция состоитв проведении тщательного наблюдения за пациентом в палате пробужденияв течение первых 4 часов после наркоза, лишь после этого его можноперевести в общую палату или выписать домой. Наблюдене за пациентамис ПЗГ может осуществляться на базе специальных амбулаторных центров.Персонал в подобных амбулаторных центрах должен придерживатьсявышеизложенных протоколов лечения ЗГ и иметь быстрый доступ кдантролену, необходимому лабораторному инструментарию и запасномуреанимационному оборудованию.

Ведение пациентокс предрасположенностью к злокачественной гипертермии в акушерскойпрактике

Хотя случаи смерти от ЗГво время родов достаточно редки, они все же имеют место. Комбинацияакушерской патологии с предрасположенностью к ЗГ таит в себе потенциальныепроблемы как для маиери, так и для ребенка. Более драматическуюситуацию в родах представить себе трудно. Если эпизод ЗГ возникна почве стресса, значит, риск для пациента несомненно велик.Более того, большое количество операций кесарева сечения в экстренномпорядке проводится с использованием триггерных препаратов. Профилактикадантроленом таит в себе определенные опасности для матери: онаможет привести к атонии матки, которая ведет к потере большогоколичества крови. Назначение матери дантролена с профилактическойцелью представляет угрозу и для плода, поскольку дантролен проникаетчерез плаценту с коэффициентом мать:плод=1:0.7, и может вызватьдепрессию новорожденного. На сегодняшний день ни одного отчетливогослучая ЗГ у новорожденных зафиксировано не было.

Наиболее приемлемый протоколведения пациенток с ПЗГ в родах включает в себя: 1) выполнениеэпидуральной блокады с использованием местных анестетиков амидногоили эстерного ряда в возможно более ранние сроки, 2) мониторингтемпературы и частоты сердечных сокращений, 3) отказ от профилактикидантроленом, и 4) повторный газовый анализ артериальной и венознойкрови из пупочных сосудов ребенка и центральных сосудистых стволовматери, измерение уровня креатинкиназы во время родоразрешения.По окончании родов мать и ребенок по показаниям могут быть переведеныв обычные послеоперационные палаты. Анестезиолог должен быть готоввыполнить в модифицированном виде быструю последовательную индукциюс использованием нетриггерных препаратов и большой дозы векурониума(0.25 мг/кг) пациентке, которой предстоит перенести операцию кесаревасечения в экстренном порядке. Используемые во время родоразрешенияпрепараты (питоцин, тербуталин, и простагландины) признаны нетриггернымии безопасными у пациенток с ПЗГ.

Ведение пациентовс предрасположенностью к злокачественной гипертермии в стоматологии

Пациент с ПЗГ в стоматологии,особенно ребенок, также представляет большие проблемы для врача.В стоматологических кабинетах еще не было зафиксировано ни одногослучая фульминантной формы ЗГ или смерти при проведении местнойанестезии (с использованием адреналина или без него). Случаи смертиот злокачественной гипертермии имели место при проведении общейанестезии с использованием триггерных препаратов. В стоматологическихучреждениях зафиксированы также случаи смертельного исхода приприменении некорректных доз седативных препаратов и местных анестетиковили по причине недостаточного мониторинга. Поскольку большинствоанестезиологов осуществляет седацию и мониторинг в стоматологическихкабинетах достаточно корректно, то теоретически степень рискадля пациентов с ПЗГ, получающих нетриггерные препараты, никакне отличается от степени риска для пациентов без ПЗГ.

Случаи злокачественнойгипертермии у бодрствующих пациентов

Пациенты с предрасположенностьюк злокачественной гипертермии и члены их семей часто задают вопрос,может ли ЗГ возникнуть в состоянии бодрствования. Какие рекомендациидолжен давать врач по поводу влияния факторов стресса, физическойнагрузки и возможных последствий теплового удара( Следует ли пациентус недавно обнаруженной предрасположенностью к ЗГ отказаться отсвоего энергичного образа жизни, который был так привычен длянего до того, как ему не был вынесен диагноз ПЗГ? Могут ли детис ПЗГ поехать на лето в лагерь? Могут ли пациенты с ПЗГ служитьв армии? Все эти вопросы вызывают большую озабоченность в семьяхс ПЗГ по причине потенциальной возможности возникновения "ЗГ всостоянии бодрствования".

Хотя случаи ЗГ в состояниибодрствования у пациентов с ПЗГ достаточно редки, тем не менееони иногда встречаются (11). Подобные случаи ЗГ у бодрствующихпациентов обычно возникают на фоне клинической картины тепловогоудара и могут привести к смертельному исходу. Клинические симптомытеплового удара подчас невозможно отличить от симптомов ЗГ. Нетникаких оснований полагать, что тепловой удар чаще поражает людейс ПЗГ, чем людей, у которых нет предрасположенности к ЗГ. В связис этим просто невозможно определить, возник ли "приступ во времябодрствования" по причине ЗГ, или он никак не связан с ПЗГ, аявляется классическим проявлением теплового удара. В организмепациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии,которые испытывают действие такого стессорного фактора, как усиленнаяфизическая нагрузка, вырабатывается такое же количество тепла,молочной кислоты и катехоламинов, как и у людей без ПЗГ (12).Поэтому пациентам с ПЗГ необходимо давать следующие рекомендации:1) вести полноценный, активный образ жизни без каких-либо ограниченийфизической активности и трудовой деятельности на протяжении всегоперида, пока нет никаких симптомов- 2) ограничивать активностьследует лишь в случае возникновения симптомов гиперметаболизмаво время бодрствования, причем таких, которые в корне отличаютсяот симптомов, появляющихся у людей без ПЗГ- и 3) убедите пациентав необходимости предпринять все возможные меры идентификации,которые бы позволили медицинским работникам сразу понять, с какойпатологией они имеют дело (ношение специальных опознавательныхбраслетов или ярлыков).

Терапия больных сригидностью жевательных мышц

Ригидность жевательных мышц(РЖМ), которая представляет собой контрактуру жевательных мышцв ответ на введение сукцинилхолина, является, по-видимому, самымдискутабельным клиническим сиптомом ЗГ. Ригидность жевательныхмышц может быть первым симптомом ЗГ. В самом деле, пациенты сРЖМ чаще умирают от фульминантной формы ЗГ (13). Ригидность жевательныхмышц чаще встречается у детей ((1 процент), причем в основному тех, индукцию которым осуществляют путем подачи галотана черезлицевую маску с последующим введением сукцинилхолина, чем у тех,индукцию которым проводят внутривенно. Ригидность жевательныхмышц достигает максимума спустя несколько секунд после полнойпериферической релаксации мышц и окончания мышечных фасцикуляций.Обычно это совпадает по времени с моментом, когда анестезиологприступает к проведению интубации. Тем не менне ригидность жевательныхмышц обычно позволяет осуществлять ручную вентиляцию через лицевуюмаску. Часто возникает тахикардия и умеренный метаболический ацидоз.Аритмии сердечной деятельности встераются редко. Вопрос о наиболееприемлемых методах диагностики и лечения РЖМ вызывает много дискуссий.Споры эти возникают по причине отсутствия ясных диагностическихприемов, позволяющих четко отличить РЖМ от недостаточного расслабленияжевательных мышц при введении сукцинилхолина. Один из типов недостаточногорасслабления жевательных мышц при введении сукцинилхолина состоитв том, что "челюсть становится одеревяневшей", что может бытьзафиксировано специальным тракционным прибором (14). Подобная"одеревянелость" челюстей является вариантом нормы. Второй типнедостаточного расслабления жевательных мышц в ответ на введениесукцинилхолина- это "неподатливость туго сжатых челюстей, мешающаявыполнить интубацию" (15). Ретроспективными исследованиями былоустановлено, что такая "неподатливость челюстей" встречалась у1.02% детей, получавших галотан и сукцинилхолин. У одиннадцатидетей ингаляция галотана была продолжена. Один ребенок наблюдалсяс подозрением на ЗГ и был легко и успешно вылечен дантроленом.Третий тип недостаточного расслабления жевательных мышц послевведения сукцинилхолина- это "невозможность открыть рот". Имевшиеподобный признак пациенты в дальнейшем были направлены в специальныйцентр по проведению биопсии мышц на предмет ПЗГ и более чем уполовины из них биопсия мышц выявила предрасположенность к ЗГ(16). Итак, были сгруппированы воедино три типа недостаточногорасслабления жевательных мышц после введения сукцинилхолина (рисунок1). Первый тип является вариантом "нормы", неподатливость челюстейпри этом минимальна. Среди пациентов из этой обширной группы случаиЗГ встречаются крайне редко. Второй тип обозначен как "неподатливостьтуго сжатых челюстей, мешающая выполнить интубацию". К этой группеотностится около 1% детей- сколько среди них угрожаемых по развитиюЗГ, остается неизвестным, но таких мало. Последний тип встречаетсяочень редко и включает в себя тех пациентов, "рот которым открытьневозможно". Только этот тип можно отнести к истинной ригидностижевательных мышц. Половина всех детей (17) и четверть всех взрослых(18) из этой группы пациентов имеют предрасположенность к ЗГ.Недавно были определены относительные размеры каждой из трех вышеизложенныхгрупп пациентов (19). У 96.7% всех детей, которые получали галотани сукцинилхолин, релаксация жевательных мышц была полной, поэтомуэта категория больных не была отнесена ни к одной из вышеупомянутыхгрупп. У трех процентов детей была зафиксирована "одеревянелость"челюстей (группа 1), у 0.3 процента была обнаружена "неподатливостьтуго сжатых челюстей, мешающая выполнить интубацию" (группа 2),и ни у одного ребенка не было обнаружено истинной РЖМ (группа3). Поэтому подавляющее число детей с недостаточной релаксациейжевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина- это пациентыиз первой группы и все они могут быть отнесены к категории "нормальных".

Как следует вести пациентас недостаточной релаксацией жевательной мускулатуры в ответ навведение сукцинилхолина? Rosenberg (20) советует подумать о рискевозникновения ЗГ и прекратить проведение анестезии, ввести дантролен,провести тесты на предмет миолиза поперечно-полосатой мускулатурыи выполнить биопсию мышц. В противоположность этому Gronert (21)советует продолжать введение нетриггерных препаратов на фоне тщательногомониторинга за состоянием пациента, с обязательной биопсией мышц-Littleford (22) предлагает не отказываться от использования триггерныхпрепаратов, если только не наступит ригидность в других группахмышц, причем тщательный мониторинг и биопсия мышечной ткани проводятсяв обязательном порядке. Тактика, которая предусматривает продолжениевведения триггерных препаратов, вызывает наибольшее количествоспоров. Нам кажется небезопасным вводить триггерные препаратыпри истинной РЖМ, так как РЖМ может быстро перерасти в ярко выраженныйэпизод ЗГ. Специалисты по изучению синдрома злокачественной гипертермиидолжны четко определить, что они подразумевают под РЖМ, и разработатьединый протокол ведения больных с этой патологией. Пока этогосделано не было, мы хотим предоставить вам наиболее приемлемыйна наш взгляд протокол ведения пациентов с неполной релаксациейжевательных мышц после введения сукцинилхолина. Во-первых, еслидостаточная физическая сила рук анестезиолога позволяет полностьюоткрыть рот пациента и ничто не мешает проведению интубации, товведение триггерных препаратов можно продолжить. Скорее всего,вы столкнулись с одним из типов "нормального" ответа на введениесукцинилхолина (группа 1). Во-вторых, если применение достаточнойфизической силы не позволяет полностью открыть рот пациенту, аинтубацию провести затруднительно (группа 2), то анестезиологдолжен насторожиться и подумать о вероятности ПЗГ. В этом случаевведение триггерных препаратов прекращают, налаживают тщательныймониторинг, и только потом продолжают проведение анестезии. В-третьих,если рот пациента открыть не удается ("стальные челюсти"- группа3), то это может свидетельствовать о начинающемся приступе ЗГ.Необходмимо немедленно прекратить проведение анестезии. Во второми третьем случае в послеоперационном периоде следует проводитьповторные измерения уровня креатинкиназы (КК) каждые 6 часов (4раза), исследовать мочу на наличие миоглобина, форсировать проведениеинфузионной терапии- в палате пробуждения пациент должен находитьсяне менее 4 часов. Если состояние пациентов из этих двух группостается стабильным, наблюдение в специальных палатах продолжаютеще 24 часа, врачи же дают своим больным и их родственникам разнообразныерекомендации и просят согласия на проведение биопсии мышц. Еслиуровень КК в послеоперационном периоде превышает 20,000 единиц,то с вероятностью более 80 процентов считают, что пациент предрасположенк ЗГ (23). К назначению дантролена приступают только тогда, когдастановятся очевидными другие симптомы гиперметаболического криза,или в случае, когда состояние пациента прдолжает оставаться нестабильным,так как введение дантролена может исказить истинные значения ККв послеоперационном периоде в сторону уменьшения.

Диагностика предрасположенностик злокачественной гипертермии

Иногда представляется возможнымвыявить индивидуума с ПЗГ на основе данных анамнеза, в котороместь указания на случай ЗГ у данного пациента или у членов егосемьи. К сожалению, другие данные анамнеза оказываются менее информативными.Недавно было показано, что у здоровых людей такие патологическиесостояния, как косоглазие, грыжа, кифосколиоз, судороги в мышцахи мышечная слабость встречаются не чаще, чем у пациентов с ПЗГ(24). Синдром внезапной смерти младенцев (СВСМ) никак не связанс предрасположенностью к ЗГ. Тем не менее некоторые мышечные заболевания,такие как поражение ядер миоцитов и, вероятно, мышечная дистрофияДюшена, могут быть связаны с ПЗГ. В таблице 5 перечислена другаяпатология, которая ассоциируется со случаями ПЗГ. Недавно былопоказано, что "синдром хронической усталости яппи" [яппи- этосостоятельные молодые люди из благополучных слоев общества (прим.перев.)] может быть связан с предрасположенностью к ЗГ, однакоубедительных данных, доказывающих это, все-таки маловато (25).ПЗГ у людей наследуется по аутосомно-доминантному типу. Хотя ПЗГможет клинически ничем не обнаруживать себя даже в несколькихпоколениях подряд, результаты мышечной биопсии всегда достоверныи позволяют выявить индивидуумов с предрасположенностью к ЗГ.Измерение уровня креатинкиназы является малодостоверным скрининг-тестом,когда его используют для выявления случаев ПЗГ применительно ковсей популяции- этот же лабораторный метод оказывается очень полезнымпри тестировании отдельных семей с ПЗГ. Последние исследованияпоказали, что тесты на потребление кальция мышечной тканью, содержаниеАТФ в мышцах, истощение запасов АТФ в тромбоцитах, освобождениекальция из лимфоцитов, а также миофосфорилазный тест не имеютимеют никакой диагностической ценности в выявлении пациентов сПЗГ, У некоторых пациентов с ПЗГ повышено соотношение неорганическиефосфаты: АТФ, причем данный показатель может быть определен неинвазивнымпутем (ядерный магнитный резонанс- ЯМР) при помощи специальноготеста, проводимого на предплечье пациента при выполнении им физическойнагрузки. Несмотря на то, что данное соотношение имеет определеннуюкорреляцию с ПЗГ, метод этот все-таки недостаточно специфичен,хотя мы надеемся, что доработка некоторых моментов в будущем позволитговорить о данной методике как о имеющей хорошую диагностическуюценность. На сегодняшний день не существует ни одного неинвазивноготеста, позволяющего четко диагностировать ПЗГ.

Жизнь пациентов с верифицированнымдиагнозом ПЗГ меняется драматическим образом. Они постоянно думаюто своем здоровье, возникают проблемы со страхованием жизни, службойв армии и получением квалифицированной медицинской помощи. Ониначинают придавать чрезмерное значение своему образу жизни и уровнюфизической активности. В связи с этим очень важно не допуститьошибки в диагнозе и не пренебрегать безопасными методами анестезии.

Видео: Высокотехнологичный хирургический манекен женщины I

"Золотой стандарт" в диагностикеПЗГ включает в себя проведение галотан- кофеинового теста на разрывмышечного волокна- этот метод подразумевает выполнение биопсиимышц и проводится в 40 учреждениях мира, причем 15 центров расположенынепосредственно на территории Соединенных Штатов. Усилиями Европейскогобюро по изучению ЗГ и Североамериканского общества по изучениюзлокачественной гипертермии проведена стандартизация условий проведенияэтого теста во всех центрах, где проводится биопсия, и были четкоопределены нормальные показатели (26). С этой целью было подвергнутоанализу более 1,000 контрольных проб мышечных волокон от 176 здоровыхиндивидуумов, причем были измерены те параметры растяжимости мышечноговолокна, при которых происходит его разрыв у пациентов без ПЗГ(специфичность). Кроме того, были проанализированы 24 пробы мышечнойткани от лиц, клинически перенесших эпизод ЗГ, в попытке установитьпоказатели растяжимости волокна, при которых происходит его разрыву индивидуумов с ПЗГ (чувствительность). Тест проводят следующимобразом: мышечное волокно помещают в раствор кофеина с концентрацией2 ммоль, при этом в норме его разрыв происходит при прикладываниик волокну усилия в (0.2 г, при ПЗГ же разрыв происходит при усилиив >0.3 г- подобно этому при снижении концентрации галотанав окружающей мышечное волокно среде на 3% точка разрыва волокнападает с >0.7 г до >0.5 г. Вышеизложенное позволяет утверждать,что любое любое отклонение от заранее установленной "нормальной"точки разрыва делает тест на 100% чувствительным и на 78% специфичным(22% ошибчных результатов) (27). До настоящего времени ни у одногопациента, отнесенного по Североамериканским стандартам к категориине подверженных к ЗГ, клиническая манифестация ЗГ так и не состояласьдаже при проведении анестезии с использованием триггерных препаратов.Одна южноафриканская лаборатория, специализирующаяся по проведениюмышечной биопсии для диагностики ЗГ, объявила о четырех ошибочныхрезультатах теста (что составляет 2.3 процента) при использованииЕвропейских стандартов и протокола (28). Условия проведения тестапо Европейскому протоколу отличаются от условий, диктуемых Североамериканскимпротоколом, отличия состоят в следующем: 1) в окружающей мышечноеволокно среде концентрацию галотана постепенно повышают (европейскийпротокол), а североамериканский протокол предусматривает поддержаниепостоянной концентрации галотана- и 2) показатели "патологического"ответа мышечного волокна на кофеин интерпретируются европейскимпротоколом немного по-другому. Несмотря на то, что ошибочные результатыпри проведении теста встречаются достаточно редко, работа по улучшениюкачества конечных данных этого несомненно полезного метода должнабыть продолжена.

Лечение злокачественногонейролептического синдрома

Злокачественный нейролептическийсиндром (ЗНС) встречается у 1.5 процентов пациентов, которые получалинейролептики (например, галоперидол, тиотиксены и фенотиазины).Это состояние приводит к смертельному исходу примерно в 20% случаев.Симптомы медленно нарастают в течение 24-72 часов. У пациентовразвивается состояние гиперметаболизма скелетных мышц, сходноес тем, которое имеет место при ЗГ. Первоначальные нарушения приЗНС развиваются прежде всего на уровне допаминовых рецепторовцентральной нервной системы. Несмотря на то, что большинство пациентовпри ЗНС поддаются терапии дантроленом, между ЗНС и ЗГ нет ничегообщего. У пациентов с синдромом злокачественной гипертермии введениенейролептиков не вызывает каких-либо патологических нарушений,а пациенты со ЗНС не склонны к развитию ЗГ.

Серотониновый синдром представляетсобой еще одно состояние гиперметаболизма, которое по клиническимсимптомам имеет сходство с ЗГ и ЗНС. Это состояние гиперметаболизмаразвивается в ответ на терапию препаратами, способными повыситьуровень серотонина в центральной нервной системе (29). Даннаягруппа препаратов [к которой относятся Prozac (флюоксетина гидрохлорид)и Zoloft] достаточно широко используется для лечения определенныхтипов депрессий. Чем чаще подобные препараты будут применяться,тем чаще мы будет сталкиваться с серотониновым синдромом. Гиперметаболическоесостояние при серотониновом синдроме иногда поддается терапиидантроленом.

Использование дантроленав других целях

Дантролен является несильныммиорелаксантом и прекрасным неспецифическим антипиретиком. В связис этим снижение температуры после назначения дантролена еще недоказывает, что у пациента имеет место ЗГ. Дантролен являетсяэффективным средством при терапии гиперметаболических состояний,которые сопровождают ЗГ, ЗНС, судорожный синдром, токсическиереакции на введение L-аспаргиназы, мышечную ригидность при терапииамфотерицином В и передозировку ингибиторов МАО. Назначение дантроленаможет оказать благоприятное воздействие при остром миолизе поперечно-полосатоймускулатуры и делириозном треморе. Поэтому специалисты другогопрофиля вполне могут попросить анестезиолога применить свои знанияпо лечению гиперметаболических состояний.

Заключение

Хотя точная этиология ПЗГвсе еще остается невыясненной, достоверно известно, что предрасположенностьк ЗГ представляет собой полиэтиологичное генетическое заболевание.Поэтому выявить случаи ПЗГ методом быстрого генетического скрининг-тестированияпредставляется нереальным. На сегодняшний день достигнут значительныйпрогресс в улучшении качества и достоверности галотан-кофеиновоготеста на разрыв мышечного волокна, метода, который позволяет диагностироватьПЗГ.

Мы надеемся, что в ближайшеевремя будут окончательно установлены механизм(ы) ПЗГ и заболевания,которые связаны с этой патологией.

Таблица 1. Дифференциальнаядиагностика состояний, которые сопровождаются повышением ЕТСО2более чем на 5 мм. рт. ст. от исходного значения

1. Снижение элиминации СО2из организма (например, по причине снижения эффективной альвеолярнойвентиляции)- потенциальные причины:

а. Углубление анестезии упациентов на спонтанном дыхании

b. Наркозный аппарат- недостаточныйпоток свежего газа, рассоединение шлангов, утечка газов

с. Вентилятор- неправильныйподбор параметров вентиляции, неисправности, снижение давленияна вдохе, уменьшение значения легочно-торакального комплайнсау пациента при недостаточном дыхательном объеме

d. Дыхательный контур

1) Мейплсона- недостаточныйпоток свежего газа, утечка газов, рассоединение шлангов, обструкция

2) Циркуляционный- неисправностиклапанов- проблемы с адсорбентом (истощение его запасов, образованиетуннелей, непрохождение газов через адсорбер)- обструкция- утечкагазов- рассоединение шлангов

е. Легкие пациента: обструкцияверхних дыхательных путей (проблемы с эндотрахеальной трубкой,западение языка, инвагинация мягких тканей)- однолегочная интубация-обильная секреция- РДСВ- аспирация- пневмоторакс- гемоторакс-отек легких

f. Другие причины- повышениетонуса мышц брюшного пресса- наложение ретракторов, что приводитк снижению растяжимости грудной клетки

2. Поступление в организмэкзогенного СО2- лапароскопия

3. Повышенное образованиеСО2- (см. таблицу 2)

4. Погрешности в мониторинге-потенциальные причины: неисправный капнограф (накопление влагив измеряющей колбе или в системе калибровки)

5. Злокачественная гипертермия

Таблица 2. Дифференциальнаядиагностика состояний, которые сопровождаются лихорадкой( и тахикардией

1. Большое количество покрывалили перегрев согревающего матраса

2. Сопутствующая патология:инфекция, тиреотоксикоз, феохромоцитома, несовершенный остеогенез,инфицирование инфузионных сред, трансфузионные осложнения

3. Патология ЦНС: поражениегипоталамуса (аноксия, отек, травматическое повреждение)

4. Реакции на введение препаратов-злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), серотониновыйсиндром- реакция на простагландин Е1, ингибиторы моноаминоксидазы,амфетамин, кокаин, трициклические антидепрессанты, атропин, гликопирролат,дроперидол,метоклопрамид (церукал), кетамин, синдром отмены леводопы

5. Погрешности в аппаратуреили ее неправильное использование: неисправность температурныхдатчиков, температура согревающего одеяла> 40(С, перегрев поступающихк пациенту газов

6. Злокачественная гипертермия

(Имеется ввиду подъем температурыболее чем на 2(С за один час или на 1(F за 15 минут.

Таблица3. Все необходимое для терапии пациентов с ЗГ*

* эти данные являются составнойчастью протокола лечения ЗГ.

Таблица 4. Лечениезлокачественной гипертермии( (Рекомендации MHAUS, 1993 год)

Терапия острого состояния

1) Немедленно прекратите введениевсех триггерных препаратов. Проведите гипервентиляцию 100%-ным кислородомсо скоростью 10 л/мин и более. Менять истему циркуляции и адсорбент нетнеобходимости.

2) Немедленно введите дантролен вдозе 2-3 мг/кг. Общая доза вместе с повторными введениями может составлятьдо 10 мг/кг и более.

3) Проведите коррекциюметаболического ацидоза. НСО3 1-2 мэкв/кг.

4) Охлаждайте пациента самымактивным образом. С этой целью вводят охлажденный физиологический растворпо 15 мл/кг в течение 15 мин 3 раза внутривенно, проводят лаваж полостейтела холодными растворами, пользуются охлаждающими одеялами. Проводитеизмерение температуры в течение всего периода лечения.

5) Аритмии сердечной деятельностиобычно исчезают по мере умешьшения ацидоза и гиперкалиемии.Если онисохраняются, воспользуйтесь стандартными антиаритмическими препаратами (заисключением блокаторов кальциевых каналов).

6) Проводите мониторинг ЕТСО2,газов из артериальной крови и из бедренной вены, К+, Са++, контролируйтекоагуляционные тесты, фиксируйте скорость мочеотделения.

7) Гиперкалиемия. Ее корригируютгипервентиляцией, введением бикарбоната натрия, растворов глюкозы синсулином (0.5 г/кг D50 + регулярное назначение инсулина в дозе 0.15Ед/кг), СаСl2 2-5 мг/кг.

8) Мочеотделение поддерживайте науровне >2 мл/кг/час.

9) Остановка сердца, встречающаясяиногда у мальчиков в возрастной группе до 9 лет после введениясукцинилхолина, может возникнуть на фоне субклинически текущей мышечнойдистрофии по причине остро возникающей гиперкалиемии. В этом случаенеобходимо ввести СаСl2 вместе с другими препаратами, снижающими уровенькалия.

Когда острая фаза миновала,необходимо:

А. Проводить наблюдение в блокеинтенсивной терапии по меньшей мере 24 часа.

В. Продолжать вводить дантролен по1.0 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов. Дантролен в течение 24часов может вводиться per os в дозе 1.0 мг/кг.

С. Продолжать мониторинг газовартериальной крови, уровня креатинкиназы, К+, Са++, миоглобина в сывороткеи моче, коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до ихнормализации. Постоянно проводите измерение температуры до еестабилизации.

D. Пациент можит получитьконсультацию в MHAUS по телефону (203)847-0407. Заполните анкету"Извращенные метаболические реакции при анестезии (AMRA)", которую выможете получить, позвонив по телефону (717)531-6936. Телефон "горячейлинии" MHAUS по вопросом лечения ЗГ: (209)634-4917, работает 24 часа всутки.

( Перепечатано с изменениями из"Emergency Therapy for Malignant Hyperthermia", MHAUS, 1993

Таблица 5. Заболевания,которые встречаются при ЗГ

Видео: Ёлки 2.Что такое ЗГ ?

Почти всегда связаны со ЗГ

Поражение ядер миоцитов

Вероятнее всего связаны со ЗГ

Мышечная дистрофия Дюшена

Синдром King-Denborough

Другие миопатии: синдромSchwartz-Jampel- врожденная мышечная дистрофия типа Fukuyama-

мышечная дистрофия Becker-периодический паралич- врожденная миотония

Cиндром дефицитааденозинтрифосфатазы в саркоплазматическом ретикулуме и митохондриальнаямиопатия

Дефицит карнитин-пальмитиловойтрансферазы

Имеют сходство со ЗГ

Синдром внезапной смерти младенцев-злокачественный нейролептический синдром- лимфомы- несовершенныйостеогенез- заболевания, сопровождающиеся накоплением гликогена

( Brownell AKW. Malignanthyperthermia: Relationship to other diseases. Br J Anaesth 1988-60:303-308.