Гипоталамическая аменорея

Гипоталамус является источником ГнРГ, который управляет синтезом и секрецией гонадотропинов гипофиза. Дисфункция на этом уровне приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма или эугонадотропного гипогонадизма. Нарушения продукции ГнРГ приводят к различным клиническим проявлениям. Внешний вид индивидуумов с данной патологией зависит от возраста, когда возникло заболевание, и степени дисфункции.
Изолированный дефицит ГнРГ приводит к гипогонадотропному гипогонадизму. У женщин заболевание представлено аменореей. У женщин и мужчин возможно как отсутствие или недостаточное развитие вторичных половых признаков, так и отсутствие половых стероидов (эстрадиола — у женщин, тестостерона — у мужчин). У них нормальный рост и евнухоидное телосложение. Так как ГнРГ не влияет на выработку гормонов надпочечниками, половое оволосение не страдает.

Видео: СПРОСИ ДОКТОРА//Почему пропадают месячные при похудении?

Генетические причины
Было описано несколько генетических аномалий, связанных с дефицитом ГнРГ. Наиболее изученным является синдром Каллмана, при котором повреден ген KAL-1. Обычно этот ген кодирует аносмин, молекулу адгезии, которая вовлечена в миграцию ГнРГ и обонятельных нейронов из обонятельной пластины в гипоталамус. Ген KAL-1 локализуется на коротком плече Х-хромосомы. Большинство случаев синдрома Каллмана являются спорадическими, тем не менее иногда встречаются семейные варианты, чаще всего передается по Х-сцепленному пути наследования. Значительно реже встречаются аутосомно-рецессивный и доминантный пути наследования. При возникновении мутации в гене KAL-1 возможно возникновение ассоциированных дефектов: аносмия и, значительно реже, срединная аномалия лица, аплазия почек и неврологические дефекты. Заболевание встречается у обоих полов, однако в связи с Х-сцепленным вариантом наследования чаще встречается у мальчиков. В отличие от мужчин, у женщин специфические мутации в гене KAL-1 выявлены не были. Можно предположить, что сходные клинические симптомы у женщин вызваны другими мутациями. В нескольких исследованиях было выявлено, что у женщин с предполагаемым синдромом Каллмана регистрируется различная реакция в ответ на стимуляцию экзогенным гонадолиберином, на основании чего можно говорить о повреждении на уровне рецепторов к ГнРГ. На самом деле, мутации в гене рецептора к ГнРГ обнаружены с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин и наследуются они по аутосомно-доминантному пути.
Лечение гипогонадотропного гипогонадизма включает заместительную гормональную терапию (ЗГТ) для стимуляции развития вторичных половых признаков и повышения минеральной плотности костной массы. Если возникает необходимость беременности к лечению подключается ГнРГ в пульсирующем режиме или терапия гонадотропинами.

Эндокринные нарушения

1. Функциональная гипоталамическая аменорея. Функциональная гипоталамическая аменорея является наиболее распространенной и насчитывает до 15-35% случаев. Это эндокринное заболевание, точный механизм которого до конца не идентифицирован. Характеризуется снижением выброса ГнРГ (уменьшение частоты пульсации и снижение амплитуды), которое вызывает снижение концентрации ФСГ и ЛГ, что приводит к ановуляции. Соотношение ЛГ к ФСГ похоже на таковое в препубертате, при этом преобладает ФСГ.
Считается, что в это заболевание вовлечен гормон лептин. Лептин — важный фактор насыщения, однако он также участвует в созревании нервной системы. Связь с репродуктивной системой, возможно, осуществляется через рецепторы к лептину, которые были обнаружены на гипоталамусе и гонадотрофах. Эта теория подтверждается тем, что лептин может стимулировать пульсацию ГнРГ и секрецию гонадотропинов. В нескольких исследования было выявлено, что у женщин с функциональной аменореей концентрация лептина значительно снижена по сравнению с контрольной группой. Эта относительная недостаточность может привести к дисфункциональному высвобождению ГнРГ и последующему развитию функциональной гипоталамической аменореи. Аномальная, а зачастую и едва различимая активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы ассоциируется с функциональной гипоталамической аменореей. Пусковым моментом может стать чрезмерная продукция кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), который, как было показано ранее, уменьшает частоту пульсации ГнРГ и повышает уровень кортизола in vivo. В противоположность этому, другое исследование показало, что, несмотря на то что резкое увеличение концентрации КРГ может угнетать выработку ГнРГ, КРГ не может быть единственной причиной этого.
Причина функциональной гипоталамической аменореи часто остается неясной, однако наличие гиперкортизолемии позволяет предположить о наличии стресса, избыточной физической нагрузки или недостаточного питания в генезе развития аменореи. В поддержку этой теории выступает тот факт, что все эти причины могут вместе подавлять выброс ГнРГ. На самом деле, пациенты с функциональной гипоталамической аменореей являются чрезмерно целеустремленными людьми с нарушенными механизмами адаптации к высоким нагрузкам, столкнувшимися с повседневными стрессовыми ситуациями. Тяжесть подавления функции гипоталамуса отражается в виде клинических проявлений. Значительные различия в степени физиологического и метаболического стресса, способного вызвать нарушения менструального цикла, объясняют гетерогенность клинических проявлений, колеблющихся от недостаточности лютеиновой фазы до ановуляции, от беспорядочных кровяных выделений до аменореи.
Функциональная аменорея является обратимым состоянием. Необходимо отметить, что факторами, определяющими скорость выздоровления, являются индекс массы тела и концентрация свободного кортизола. При выздоровлении овуляции предшествует нормализация концентрации свободного кортизола. Некоторые эксперты показали, что психотерапия, направленная на преодоление стресса, и консультации по здоровому питанию способствуют выздоровлению. Полное выздоровление менее вероятно, если функциональные расстройства возникли во время пубертатного созревания гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.

{module директ4}

Диагноз функциональной гипоталамической аменореи может быть установлен, если при наличии гипоэстрогенемии соотношение ФСГ к ЛГ превышает 1. Однако при минимальных функциональных изменениях лабораторные показатели могут быть нормальными, в анамнезе присутствует «стресс» и отсутствуют другие видимые причины ановуляции. Интересно, что, несмотря на гипоэстрогению, у большинства пациенток нет никаких симптомов. Концентрация эстрогенов все равно должна быть определена, так как существуют данные о строгой зависимости между гипоэстрогенией и развитием остеопороза. Эстрогеновую насыщенность можно определить при помощи прогестероновой пробы или измерения концентрации эстрадиола в сыворотке крови (< 50 пг/мл). Если прогестероновая проба отрицательная или концентрация эстрадиола < 50 пг/мл, пациенткам должна быть назначена традиционная заместительная гормональная терапия или комбинированные оральные контрацептивы. Если прогестероновая проба положительная, целесообразно назначить циклическую прогестин-содержащую терапию для профилактики гиперплазии эндометрия.

2. Аменорея у женщин-атлетов. У спортсменок может наблюдаться гипоталамическая дисфункция. У таких участников соревнований, как гимнастки, балерины, бегуньи на длинные дистанции и ныряльщицы, могут возникать расстройства менструального цикла от дефектов лютеиновой фазы до аменореи. По заключению Американской коллегии спортивной медицины триада симптомов женщин-спортсменок включает расстройства питания, аменорею и остеопороз. Комплексная нехватка питательных веществ может приводить к задержке роста и полового созревания. Эндокринные расстройства сходны с таковыми при функциональной гипоталамической аменорее.
У этой группы пациенток очень низкий индекс массы тела. Совершенно очевидно, что существует негативная корреляция между индексом массы тела и степенью расстройств цикла. Несколько исследований показало, что у этих спортсменок очень низкий уровень лептина в сыворотке, что еще более подкрепляет роль лептина в качестве связующего звена между обменными процессами и репродуктивной системой. Напряженные занятия усиливают эффект от дефицита питания. Этот синергизм вызывает тяжелое угнетение ГнРГ, что приводит к низкой концентрации эстрадиола.
Сама по себе аменорея не приносит вреда. Однако низкая концентрация эстрадиола в течение длительного периода времени может приводить к остеопорозу и задержке пубертата. При низкой концентрации эстрогенов необходимо проводить денситометрию для определения минеральной плотности костной ткани. Все пациентки с диагностированной триадой нуждаются в проведении
згт.

3. Аменорея, связанная с расстройствами питания. Anorexia nervosa — это заболевание, характеризующееся упорным соблюдением диеты для достижения худобы. Примерно в 95% случаев это состояние встречается у женщин. Начинается чаще всего в подростковом возрасте. Клинические проявления включают значительную потерю веса, извращенное представление о собственной внешности и страх набора веса. Эти пациенты обычно чрезмерно озабочены едой, гиперактивны и являются обсессивно-компульсивными личностями. Сопутствующие симптомы представлены гипотермией, умеренной брадикардией, сухой кожей, запорами, а также симптомами гипоэстрогении.
Расстройство нейроэндокринной системы имеет сходные, однако более тяжелые проявления с функциональной гипоталамической аменореей. Выраженное снижение пульсации ГнРГ приводит к снижению секреции ФСГ и ЛГ, а также к снижению концентрации эстрадиола и к ановуляции. В результате тяжелого психологического и метаболического стресса активируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Циркадные ритмы надпочечниковой секреции не изменяются, однако продукция кортизола и содержание кортизола в плазме постоянно увеличиваются в ответ на увеличение секреции АКТГ. По сравнению со здоровыми лицами у таких пациенток значительно снижено содержание лептина в сыворотке крови, которое коррелирует с массой тела и удельной доле жира в организме. Повышение концентрации лептина в ответ на соответствующую диетотерапию приводит к повышению концентрации гонадотропинов.
Самостоятельно индуцированный голод, ассоциированный с анорексией, приводит к дополнительным эндокринным расстройствам. Например, нарушается метаболизм тиреоидных гормонов. Содержание ТТГ и Т4 находится на нижней границе нормы, в то время как концентрация Т., снижена. Это объясняется снижением периферической конверсии Т4 в Т3 и увеличением конверсии Т4 в метаболически неактивную форму гормона, реверсивный Т3 — изменения, часто встречающиеся при других видах голода. Это может быть защитным механизмом снижения активности тиреоидных гормонов для уменьшения базальной метаболической активности в ответ на высокий уровень катаболизма.
Булимия возникает приблизительно у половины пациенток с анорексией и характеризуется как переедание с последующим индуцированным очищением. Далеко не все женщины с булимией имеют низкую массу тела, наоборот, чаще встречаются пациентки с нормальной массой тела. У них также выявляются различные нейроэндокринные расстройства (часто в меньшей степени по сравнению с пациентками с нейрогенной анорексией), приводящие к нарушениям менструального цикла. Концентрация лептина снижена по сравнению со здоровыми лицами, однако выше по сравнению с пациентками с анорексией. У них также встречаются изменения концентраций нейротрансмиттеров — выраженное снижение концентрации серотонина, которое может помочь объяснить часто сопутствующие психологические трудности.
Анорексия является угрожающим жизни заболеванием со значительным уровнем смертности вследствие возникающих метаболических расстройств. Пациентки с анорексией должны лечиться в стационаре как врачами-диетологами, так и психотерапевтами. У некоторых пациентов может потребоваться насильственное кормление. Если набора массы тела не происходит, то может понадобиться энтеральное или парентеральное питание. Так как анорексия является гипоэстрогенным состоянием и есть высокий риск развития остеопороза, то пациентки нуждаются в лечении половыми стероидами или в виде заместительной гормональной терапии, или в виде оральных контрацептивов.
Таким образом, гипоталамическая аменорея — это эндокринный синдром, который может возникать в результате расстройств питания и дефицита питательных веществ, которые приводят к тяжелым нарушениям репродуктивной системы. В зависимости от возраста начала заболевания развиваются те или иные его осложнения. Если гипоэстрогения развивается в 20 лет, может быть серьезно нарушена минерализация костной ткани, так как этот возраст является критическим для построения пика костной массы. Кроме того, если это состояние развивается в препубертате, возможна задержка роста и развития вторичных половых признаков.

Анатомические причины
Лишь небольшое количество аномалий центральной нервной системы могут приводить к расстройствам менструального цикла. Эти состояния включают дефекты развития, опухоли мозга и инфильтративные заболевания. Наиболее частым анатомическим повреждением, приводящим к задержке полового развития и аменорее, является краниофарингиома. Она образуется из кармана Ратке и может распространяться в гипоталамус, гипофиз и третий желудочек. Симптомы включают головную боль, потерю зрения и гипоэстрогению.
Инфильтративные заболевания, поражающие гипоталамус, неизвестны, однако могут быть следствием системных заболеваний, таких как саркоидоз, гистиоцитоз, гемохроматоз и лимфома. Для этих заболеваний аменорея не является первичным симптомом, однако при наличии этих патологических состояний может быть поврежден и гипоталамус, таким образом, их необходимо учитывать при дифференциальной диагностике аменореи.