Генные болезни плода. Пренатальная диагностика генных болезней плода.

На долю генных нарушений приходится в общей сложностидо 5% всей врожденной патологии. Это так называемый «генетический груз» популяции. Из них на собственно моногенные болезни приходится около 1%- 3-3,5% составляют заболевания с выраженной наследственной предрасположенностью (сахарный диабет, атеросклероз, ишемия сердца, многие онкологические заболевания).

Для ПД в первую очередь представляют интерес генные болезни, приводящие к тяжелой, нередко смертельной патологии, в отношении которых пока отсутствуют или еще малодоступны методы лекарственной терапии. Из более 6000 заболеваний, известных на сегодняшний день, доля заболеваний, безусловно заслуживающих ПД, составляет не более 1%, причем и в этой группе удельный вес различных нозологии существенно варьирует. Более половины случаев моногенной патологии, требующих ПД, составляют такие сравнительно частые и тяжелые болезни, как муковисцидоз, миодистрофия Дюшенна, синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы, гемофилия А, фенилкетонурия, поликистоз почек, атаксия Фридрейха, синдром Верднига -Гоффмана, синдром Шарко - Мари -Туе. ПД именно этих социально значимых моногенных заболеваний является особенно актуальной.

Впервые молекулярная (ДНК) диагностика в России была осуществлена в Санкт-Петербурге в 1987 г. у женщины с высоким риском рождения ребенка, страдающего муковисцидозом. К настоящему времени встране проведено более 1000 ПД моногенных болезней. Более 500 из них выполнены в нашем центре, что позволило предотвратить рождение 154 детей с тяжелыми моногенными болезнями, в том числе с муковисцидозом, фенилкетонурией, гемофилией Аи В, миодистрофией Дюшенна, синдромом ломкой Х-хромосомы. Генетические центры страны, где проводится ДНК-диагностика наиболее частых моногенных болезней, приведены в таблице.

Основные принципы пренатальной диагностики генных болезней

Принимая во внимание высокую точность молекулярных методов, их большую чувствительность и, к сожалению, достаточно высокую себестоимость, необходимо помнить, что эффективность ДНК-диагностики у плода в значительной мере предопределяется следующими основными требованиями:

— точностью клинического диагноза;
— своевременным обследованием семьи высокого риска и больного молекулярными методами;
— правильностью оценки риска рождения больного ребенка;
— выбором оптимального срока ПД- возможностью получения материала плода;
— четкостью рекомендаций после ПД;
— наличием скринирующих программ в ДНК-диагностике.

Ниже приведена краткая характеристика каждого из этих положений.

Точность клинического диагноза

Молекулярная диагностика проводится на уровне индивидуальных генов, точнее, на уровне фрагментов ДНК самих генов или близлежащих ДНК-последовательностей. Отсутствие точного клинического диагноза моногенного заболевания по сути делает невозможным применение молекулярных методов. К сожалению, несовершенство стандартных лабораторных методов, недостаточный опыт клиницистов и медицинских генетиков, консультирующих семьи высокого риска, нередко приводят к тому, что на ПД направляют женщин, у которых диагностика ДНК-методами невозможна.

Своевременность обследования семьи высокого риска

Одно и то же моногенное заболевание может быть результатом самых разных мутаций одного и того же гена. Идентификация таких мутаций в каждой семье - необходимое условие успешной ПД. Особенно важно, чтобы идентификация мутаций и молекулярное маркирование мутантных хромосом, так называемая непрямая молекулярная диагностика, были проведены при наличии в семье больного ребенка. ДНК-обследование каждой семьи высокого риска должно быть проведено до наступления следующей беременности. При этом особую диагностическую ценность предстаатяют препараты ДНК самого больного. В случае отсутствия в семье больного ребенка и невозможности точно идентифицировать мутации у родителей ПД с использованием молекулярных методов невозможна. Своевременное обследование семей и отсылка образцов крови семей высокого риска в соответствующие центры ДНК-диагностики для выяснения информативности семьи, т.е. ее пригодности для ДНК-диагностики, — важная функция кабинетов медико-генетического консультирования.

Правильность оценки риска рождения больного ребенка

Правильность постановки клинического диагноза предполагает и правильность оценки риска рождения больного ребенка. Известно, что для аутосомно-рецессивных заболеваний он составляет 25%, для аутосомно-доминантных - 50%, для болезней, сцепленных с полом, — 50% для мальчиков и практически 0% для девочек.

Особую сложность для оценки риска представляют болезни «экспансии», наследование которых нередко существенно отклоняется от законов Менделя. К таким болезням относятся синдром ломкой X-хромосомы, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона и ряд других нейродегенеративных заболеваний.

При оценке риска особого внимания заслуживают заболевания, для которых велика вероятность гонадного мозаицизма (т.е. мутантные клетки присутствуют только в некоторых клеточных клонах гонад и не определяются в соматических клетках), как, например, при миодистрофии Дюшенна.

Следует также учитывать, что для ряда нозологии (например, гемофилия А, миодистрофия Дюшенна) необычно высока частота спонтанных мутаций соответствующих генов (фактора VIII свертывания крови и дистрофина соответственно), поэтому до решения вопроса о проведении ПД в таких семьях особенно важно установить наличие гетерозиготного носительства мутации соответствующих генов у матери.

Источник: http://meduniver.com