Анатомия и физиология гипофиза и гипоталамуса. Гонадотропные гормоны

Гонадотропные гормоны (гонадотропины) представлены в организме в виде ЛГ и ФСГ. Функциональное предназначение этих гормонов в целом сводится к обеспечению репродуктивных процессов у особей обоего пола. Они, как и ТТГ, являются сложными белками — гликопротеидами. ФСГ индуцирует созревание фолликулов в яичниках у самок и стимулирует сперматогенез у самцов. ЛГ вызывает у самок разрыв фолликула с образованием желтого тела и стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона. У самцов этот же гормон ускоряет развитие интерстициальной ткани и секрецию андрогенов. Эффекты действия гонадотропинов зависимы друг от друга и протекают синхронно.

Динамика секреции гонадотропинов у женщин меняется в ходе менструального цикла и достаточно подробно изучена. В преовуляторную (фолликулярную) фазу цикла содержание ЛГ находится на довольно низком уровне, а ФСГ — увеличено. По мере созревания фолликула секреция эстрадиола повышается, что способствует повышению продуцирования гипофизом гонадотропинов и возникновению циклов как ЛГ, так и ФСГ, т.е. половые стероиды стимулируют секрецию гонадотропинов.

В настоящее время структура ЛГ определена. Как и ТТГ, он состоит из 2 субъединиц: а и в. Структура а-субъединицы ЛГ у разных видов животных в значительной степени совпадает, она соответствует строению а-субъединицы ТТГ.

Структура в-субъединицы ЛГ заметно отличается от строения 3-субъедини-цы ТТГ, хотя имеет четыре одинаковых участка пептидной цепи, состоящих из 4-5 аминокислотных остатков. В ТТГ они локализуются в положениях 27-31, 51-54, 65-68 и 78-83. Так как в-субъединица ЛГ и ТТГ определяет специфическую биологическую активность гормонов, то можно предположить, что гомологичные участки в структуре ЛГ и ТТГ должны обеспечивать соединение в-субъединиц с а-субъединицей, а разные по структуре участки — отвечать за специфичность биологической активности гормонов.

Нативный ЛГ очень стабилен к действию протеолитических ферментов, однако в-субъединица быстро расщепляется химотрипсином, а а-субъединица трудно гидролизуется ферментом, т. е. она выполняет защитную роль, предотвращая доступ химотрипсина к пептидным связям.

Что касается химической структуры ФСГ, то в настоящее время исследователи не получили окончательных результатов. Так же, как и ЛГ, ФСГ состоит из двух субъединиц, однако в-субъединица ФСГ отличается от р-субъединицы ЛГ.

В процессах репродукции активное участие принимает еще один гормон — пролактин (лактогенный гормон). Основные физиологические свойства пролактина у млекопитающих проявляются в виде стимуляции развития молочных желез и лактации, роста сальных желез и внутренних органов. Он способствует проявлению эффекта стероидов на вторичные половые признаки у самцов, стимулирует секреторную активность желтого тела у мышей и крыс и участвует в регуляции жирового обмена.

Много внимания уделяется пролактину в последние годы как к регулятору материнского поведения, такая полифункциональность объясняется его эволюционным развитием. Он один из древних гипофизарных гормонов и обнаруживается даже у амфибий. В настоящее время полностью расшифрована структура пролактина некоторых видов млекопитающих. Однако до последнего времени ученые высказывали сомнения в существовании такого гормона у человека. Многие считали, что его функцию выполняет гормон роста.

Сейчас получены убедительные доказательства наличия пролактина у человека и частично расшифрована его структура. Рецепторы пролактина активно связывают гормон роста и плацентарный лактоген, что свидетельствует о едином механизме действия трех гормонов.

Еще более широким спектром действия, чем пролактин, обладает гормон роста — соматотропин. Как и пролактин, он вырабатывается ацидофильными клетками аденогипофиза. СТГ стимулирует рост скелета, активирует биосинтез белка, дает жиромобилизующий эффект, способствует увеличению размеров тела. Кроме того, он координирует обменные процессы.

Участие гормона в последних подтверждается фактом резкого увеличения его секреции гипофизом, например, при снижении содержания сахара в крови.

Химическая структура этого гормона человека в настоящее время полностью установлена — 191 аминокислотный остаток. Первичная структура его аналогична строению хорионического соматомаммотропина или плацентарного лактогена. Эти данные указывают на значительную эволюционную близость двух гормонов, хотя они проявляют различия в биологической активности.

Необходимо подчеркнуть большую видовую специфичность рассматриваемого гормона — например, СТГ животного происхождения неактивен у человека. Это объясняется как реакцией между рецепторами СТГ человека и животных, так и строением самого гормона. В настоящее время ведутся исследования по выявлению активных центров в сложной структуре СТГ, проявляющих биологическую активность. Изучаются отдельные фрагменты молекулы, проявляющие иные свойства.

Например, после гидролиза СТГ человека пепсином был выделен пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков и соответствующий участку молекулы 31-44. Он не обладал эффектом роста, но по липотропной активности значительно превосходил нативный гормон. Гормон роста человека, в отличие от аналогичного гормона животных, обладает значительной лактогенной активностью.



В аденогипофизе синтезируется много как пептидных, так и белковых веществ, обладающих жиромобилизующим действием, а тропные гормоны гипофиза — АКТГ, СТГ, ТТГ и другие — оказывают липотропное действие. В последние годы особо выделены в- и у-липотропные гормоны (ЛПГ). Наиболее подробно изучены биологические свойства 3-ЛПГ, который, помимо липотропной активности, оказывает также меланоцитостимулирующее, кортикотропинстимулирующее и гипокальциемическое действие, а также дает инсулиноподобный эффект.

В настоящее время расшифрована первичная структура овечьего ЛПГ (90 аминокислотных остатков), липотропных гормонов свиньи и крупного рогатого скота. Этот гормон имеет видовую специфичность, хотя структура центрального участка в-ЛПГ у разных видов одинакова. Она определяет биологические свойства гормона. Один из фрагментов этого участка обнаруживается в структуре а-МСГ, в-МСГ, АКТГ и в-ЛПГ. Высказывается предположение, что эти гормоны в процессе эволюции возникли из одного и того же предшественника. у-ЛПГ обладает более слабой липотропной активностью, чем в-ЛПГ.

Меланоцитостимулирующий гормон, синтезирующийся в промежуточной доле гипофиза, по своей биологической функции стимулирует биосинтез кожного пигмента меланина, способствует увеличению размеров и количества пигментных клеток меланоцитов в кожных покровах земноводных. Эти качества МСГ используются при биологическом тестировании гормона.

Различают два типа гормона: а- и в-МСГ. Показано, что сс-МСГ не обладает видовой специфичностью и имеет одинаковое химическое строение у всех млекопитающих. Молекула его представляет собой пептидную цепь, состоящую из 13 аминокислотных остатков. в-МСГ, напротив, обладает видовой специфичностью, и структура его различается у разных животных. У большинства млекопитающих молекула в-МСГ состоит из 18 аминокислотных остатков, и только у человека она удлинена с аминного конца на четыре аминокислотных остатка. Следует отметить, что а-МСГ обладает некоторой адренокортикотропной активностью, и в настоящее время доказано его влияние на поведение животных и человека.

В задней доле гипофиза скапливаются вазопрессин и окситоцин, которые синтезируются в гипоталамусе: вазопрессин — в нейронах супраоптического ядра, а окситоцин — паравентрикуляторного. Далее они переносятся в гипофиз. Следует подчеркнуть, что в гипоталамусе вначале синтезируется предшественник гормона вазопрессина. Одновременно там же продуцируется белок-нейрофизин 1-го и 2-го типов. Первый связывает окситоцин, а второй — вазопрессин.

Эти комплексы мигрируют в виде нейросекреторных гранул в цитоплазме вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где нервные волокна заканчиваются в стенке сосудов и содержимое гранул поступает в кровь. Вазопрессин и окситоцин — первые гипофизарные гормоны с полностью установленной аминокислотной последовательностью. По своей химической структуре они представляют собой нонапептиды с одним дисульфидным мостиком.



Рассматриваемые гормоны дают разнообразные биологические эффекты: стимулируют транспорт воды и солей через мембраны, оказывают вазопрессорное действие, усиливают сокращения гладкой мускулатуры матки при родах, повышают секрецию молочных желез. Следует отметить, что вазопрессин обладает более высокой, чем окситоцин, антидиуретической активностью, тогда как последний сильнее действует на матку и молочную железу. Основным регулятором секреции вазопрессина является потребление воды, в почечных канальцах он связывается с рецепторами в цитоплазматических мембранах с последующей активацией в них фермента аденилатциклазы. За связывание гормона с рецептором и за биологический эффект отвечают разные участки молекулы.

Гипофиз, связанный через гипоталамус со всей НС, объединяет в функциональное целое эндокринную систему, участвующую в обеспечении постоянства внутренней среды организма (гомеостаз). Внутри эндокринной системы гомеостатическая регуляция осуществляется на основе принципа обратной связи между передней долей гипофиза и железами-«мишенями» (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады). Избыток гормона, вырабатываемого железой-«мишенью», тормозит, а его недостаток стимулирует секрецию и выделение соответствующего тропного гормона. В систему обратной связи включается гипоталамус.

Именно в нем находятся чувствительные к гормонам желез-«мишеней» рецепторные зоны. Специфически связываясь с циркулирующими в крови гормонами и меняя ответную реакцию в зависимости от концентрации гормонов, рецепторы гипоталамуса передают свой эффект в соответствующие гипоталамические центры, которые координируют работу аденогипофиза, выделяя гипоталамические аденогипофизотропные гормоны. Таким образом, гипоталамус следует рассматривать как нейроэндокринный мозг.

Гипоталамус определяется как подбугорье, которое занимает часть промежуточного мозга, расположенного книзу от таламуса под гипоталамической бороздой, и представляет собой скопление нервных клеток с многочисленными афферентными и эфферентными связями. Гипоталамус — высший вегетативный центр, координирующий функции различных внутренних систем, адаптируя их к целостной деятельности организма. Он имеет существенное значение в поддержании оптимального уровня обмена веществ (белкового, углеводного, жирового, водного и минерального) и энергии, в регуляции температурного баланса организма, деятельности пищеварительной, сердечно-сосудистой, выделительной, дыхательной и эндокринной систем. Под контролем гипоталамуса находятся такие железы внутренней секреции, как гипофиз, щитовидная железа, половые железы, надпочечники, поджелудочная железа.

Регуляция тропных функций гипофиза осуществляется путем выделения гипоталамических нейрогормонов, поступающих в железу через портальную систему сосудов. Между гипоталамусом и гипофизом существует обратная связь, с помощью которой регулируются их секреторные функции. Эту связь принято называть короткой в отличие от длинной, соединяющей железы-«мишени» и гипоталамус или гипофиз, и ультракороткой обратной связи, замыкающейся в той же структуре, в которой идет выделение гормона.

Процесс секреции тропных гормонов гипофиза контролируется как со стороны периферических гормонов, так и гипоталамических рилизинг-гормонов. В гипоталамусе обнаружено семь гипоталамических нейрогормонов, активирующих, и три — ингибирующих выделение тропных гормонов гипофиза. Классификация гипоталамических нейрогормонов основана на их способности стимулировать или угнетать выделение соответствующего гормона гипофиза.

К первой группе относятся кортиколиберин — рилизинг-гормон АКТГ, или кортикотропные (КРГ)- тиреолиберин — тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ)- люлиберин — рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ)- фоллиберин — рилизинг-гормон фолликулостимулирующего гормона (ФСГ-РГ)- соматолиберин — соматотропин-рилизинг-гормон (СРГ)- пролактолиберин — пролактин-рилизинг-гормон (ПРГ)- меланолиберин — рилизинг-гормон меланоцитостимулирующего гормона (МРГ)- ко второй — пролактостатин — пролактинин-гибирующий гормон (ПИФ)- меланостатин — ингибирующий гормон меланоцитостимулирующего гормона (МИФ)- соматостатин — соматотропин-ингибирующий фактор (СИФ).

К гипоталамическим нейрогормонам следует отнести также вазопрессин (ВП) и окситоцин, продуцируемые нервными клетками крупноклеточных ядер гипоталамуса, которые транспортируются по собственным аксонам в заднюю долю гипофиза.

Все гипоталамические нейрогормоны представляют собой вещества пептидной природы. Исследования химической структуры нейрогормонов, начатые более 25 лет назад, установили строение только пяти гормонов этой группы пептидов: ТРГ, ЛГ-РГ, СИФ, СРГ и КРГ. Эти соединения состоят соответственно из 3, 10, 14, 44, 41 аминокислоты. Химическая природа остальных гипоталамических рилизинг-гормонов полностью не установлена. Содержание нейрогормонов в гипоталамусе очень незначительно и выражается в нанограммах. Синтез пяти указанных нейропептидов в больших количествах позволил отработать радиоиммунологические методы их определения и уточнить их локализацию в гипоталамических ядрах.

Данные последних лет свидетельствуют о широком распространении нейрогормонов за пределами гипоталамуса, в других структурах центральной нервной системы, а также в желудочно-кишечном тракте. Есть все основания считать, что эти гипоталамические нейрогормоны выполняют эндокринную и нейромедиаторную или нейромодуляторную функции, являясь одним из компонентов физиологически активных веществ, определяющих ряд системных реакций, таких как сон, память, половое поведение и другие.

Гипоталамические нейрогормоны синтезируются в перикарионах нейронов мелкоклеточных структур гипоталамуса, откуда они поступают по аксонам в нервные окончания, где накапливаются в отдельных синаптических пузырьках. Предполагается, что в перикарионах хранится прогормон с большей относительной молекулярной массой, чем истинный гормон, выделяемый в синаптическую щель. Следует отметить некоторую дискретность локализации мест синтеза в гипоталамусе люлиберина (передний гипоталамус) и диффузность тиролиберина и соматостатина.

Например, содержание тиреолиберина в гипоталамусе составляет только 25 % от общего содержания его в ЦНС. Дискретность локализации нейрогормонов определяет причастность той или иной области гипоталамуса к регуляции определенной тропной функции гипофиза.

Полагают, что передняя область гипоталамуса принимает непосредственное участие в регуляции выделения гонадотропинов. Большинство исследователей считают центром регуляции тиреоидной функции гипофиза область, расположенную в переднебазальной части гипоталамуса, ниже околожелудочного ядра, простирающуюся от надзрительных ядер спереди до аркуатных ядер кзади. Локализация областей, избирательно контролирующих адренокортикотропную функцию гипофиза, изучена недостаточно. Ряд ученых связывают регуляцию выделения АКТГ с задней областью гипоталамуса. Локализация областей гипоталамуса, участвующих в регуляции секреции остальных тропных гормонов гипофиза, остается неясной.

Следует отметить, что максимальная концентрация всех известных гипоталамических нейрогормонов обнаруживается в срединном возвышении, т. е. на конечном этапе поступления их в портальную систему. Функциональное обособление и разграничение гипоталамических зон по их участию в контролировании тропных функций гипофиза невозможно провести достаточно четко. Многочисленные исследования показали, что передняя область гипоталамуса оказывает стимулирующее влияние на половое развитие, а задняя область — тормозящее.

У больных с патологией гипоталамической области наблюдается нарушение функций половой системы — половая слабость, нарушение менструального цикла. Известно много случаев ускоренного полового созревания в результате чрезмерного раздражения опухолью области серого бугра. При адипозогенитальном синдроме, связанном с поражением туберальной области гипоталамуса, также наблюдаются нарушения половой функции. Снижение или даже полная потеря обоняния при гипогенитализме также сопряжены со снижением содержания люлиберина в обонятельных луковицах.

Гипоталамус участвует в регуляции углеводного обмена — повреждение задних его отделов вызывает гипергликемию. В некоторых случаях при изменениях гипоталамуса наблюдают ожирение, кахексию. Она развивается обычно при поражении верхнемедиального ядра и серобугровой области гипоталамуса. Показана роль надзрительного и околожелудочкового ядер в механизме возникновения несахарного диабета.

Тесные связи гипоталамуса с другими структурами ЦНС обусловливают его участие во многих других физиологических процессах жизнедеятельности организма — терморегуляции, пищеварении и регуляции кровяного давления, чередовании сна и бодрствования. Ему принадлежит главная роль в формировании основных влечений организма — мотиваций. В основе этого лежит способность гипоталамических нейронов специфически реагировать на изменение рН крови, напряжение углекислоты и кислорода, содержание ионов, особенно калия и натрия.

Иначе говоря, клетки гипоталамуса выполняют функцию рецепторов, воспринимающих изменение гомеостаза, и обладают способностью трансформировать гуморальные изменения внутренней среды в нервный процесс. Возникающее в клетках гипоталамуса возбуждение распространяется на соседние структуры головного мозга. Это ведет к мотивационному возбуждению, сопровождающемуся качественным биологическим своеобразием поведения.

Гипоталамические нейрогормоны являются высокоактивными физиологическими соединениями, занимающими ведущее место в системе обратных связей между гипоталамусом, гипофизом и железами-«мишенями». Физиологическое действие нейрогормонов сводится к увеличению или снижению концентрации соответствующих тропных гормонов в крови. Следует обратить внимание на отсутствие видовой специфичности у гипоталамических нейрогормонов, что очень важно для медицинской практики.

Н.Т. Старкова