Биосинтез коллагена. Обмен меди (Сu)

Коллаген, основной внеклеточный компонент соединительной ткани, представляет собой фибриллярный секреторный белок. Он входит в состав всех тканей организма, обеспечивая им структурную прочность. Молекулы коллагена имеют характерную структуру в виде длинной жесткой тройной спирали. Три полипептидные цепи (&alpha--цепи) белка скручены друг с другом в правостороннюю суперспираль, образующую стержневидную структуру. В общей массе белков у млекопитающих коллаген составляет около 30%, и содержится в коже, костях скелета и строме внутренних органов в примерном соотношении 4:5:1. В тканях коллаген находится в основном в виде волокон, образуя нити, фибриллы, сетки и связки. Для коллагена, а также эластина, характерны прочность на разрыв и гибкость.

По составу коллагену свойствен ряд особенностей:

1) Формирование тройной спирали обусловлено большим количеством пролиновых и глициновых остатков. Треть всех остатков &alpha--цепи — глицин. Эта аминокислота — единственная, которая может формировать центральный участок спирали;

2) Обнаружено около 25 различных белков a-цепей, причем каждый кодируется отдельным геном. В разных тканях экспрессируются разные комбинации этих генов;

3) На сегодняшний день обнаружено около 15 типов коллагенов. Наиболее распространены коллагены I типа — фибриллярные, скрученные в канатовидную спираль. В табл. 1 приведены основные характеристики различных типов коллагенов по Д.М. Фаллер и Д. Шилдс (2004);

4) Богатство коллагенов остатками гидроксипролина и гидроксилизина, которые образуются при посттрансляционном гидроксилировании пролина и лизина соответствующими гидроксилазами, благодаря легкости образования преимущественно между остатками лизина дисульфидных мостиков обеспечивает прочность коллагеновых волокон.

Таблица 1. Основные характеристики разных типов коллагена

Тип	Распределение в тканях	Отличительные черты	Ультра-структура	Место синтеза Видео: Прикольные химические реакции. Получение аммиаката меди	Взаимодействие с гликозами- ногликанами	Основная функция
I	Дерма, кости, сухожилия, фасции, склера, капсулы органов, волокнистые хрящи	Плотно упакованные, толстые волокна	Волокна различного диаметра	Фибробласт, остеобласт, хондробласт	Незначительные, в основном с дерматансульфатом	Препятствует растяжению
II	Гиалиновые и эластиновые хрящи	Рыхлая сеть коллагена	Нет волокон- очень тонкие фибриллы, погруженные в большое количество основного вещества	Хондробласт	Сильные взаимодействия, в основном с хондроитинсульфатом	Устойчивость к перепадам давления
III	Гладкая мускулатура, эндоневрий, артерии, матка, печень, селезенка, почки, легкие	Рыхлая сеть из тонких волокон- ретикулярные волокна	Рыхло упакованные тонкие фибриллы относительно постоянного диаметра	Фибробласт, гладкая мускулатура, ретикулярные и шванновские клетки, гепатоцит	Средняя активность взаимодействий, в основном с гепарансульфатом	Поддержание структуры крупных органов
IV	Эпителииальные и эндотелиальные базальные мембраны Видео: химия	Тонкая, аморфная мембрана	Нет ни волокон, ни фибрилл	Эндотелиальные и эпителиальные клетки, мышечные и шванновские клетки	Взаимодействие с гепарансульфатом	Поддержка и фильтрация
V	Мышечные базальные мембраны	Данных недостаточно	Данных недостаточно	Данных недостаточно	Данных недостаточно	Данных недостаточно

Установлено, что синтез и стабилизация волокнистого компонента соединительной ткани, а именно, полимеризация коллагеновых и эластических волокон, происходит в несколько стадий. На внутриклеточных стадиях, проходящих вначале на рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР), синтезируются &alpha--цепи пропептида, которые затем поступают в полость ЭР. Здесь с помощью витамина С и Fе-содержащих проколлаген-гидроксилаз остатки пролина и лизина гидроксилируются, а гидроксилизин дополнительно гликозилируется углеводными остатками глюкозы и галактозы. Уровень гликозилирования зависит от типа ткани, где образуется коллаген. По цистернам гладкого ЭР и аппарата Гольджи про-&alpha--цепь перемещается к плазматической мембране. На последних стадиях гликозилирования &alpha--цепи соединяются дисульфидными мостиками по 3 в единый комплекс, который сворачивается в тройную спираль проколлагена. Он секретируется из клетки аппаратом Гольджи в везикулах путем экзоцитоза.

На внеклеточных стадиях проколлаген превращается в тропоколлаген, волокна которого с помощью Си- и пиридоксаль-содержащего фермента лизилоксидазы поперечно сшиваются в микрофибриллы, а затем в полимерные фибриллы коллагена. Образование внутри- и межмолекулярных поперечных связей происходит благодаря окислительному дезаминированию &epsilon--аминогрупп лизина и оксипролина (Гринстейн, 2004) (рис. 1).

Синтез коллагена

Рис. 1. Синтез коллагена

При окислительном дезаминировании аминогрупп лизиновых остатков р-пептидных цепей коллагена образуются поперечные связи типа шиффовых оснований и альдольных конденсатов. Кроме лизилоксидазы, в этом процессе участвует Fe-содержащий фермент пролилгидроксилаза. Недостаточность в организме меди или пиридоксаля (витамина В₆) приводит к снижению активности лизилоксидазы и, следовательно, к замедлению полимеризации при формировании волокнистого компонента соединительной ткани мономеров коллагена и эластина. То же происходит при недостатке в организме железа. Именно такие последствия наблюдаются при ангио-, остео- и дерматолатиризме, т.е. при заболеваниях, вызванных поступлением в организм ариламинов, например, латирогенов (&beta--аминопропионитрил, &beta--аминоа- цетонитрил и другие компоненты душистого горошка Lathyrus odoratus и других растений этого рода, в частности, чины — L. sativa).

Удаление ионов металлов из молекул ферментов с помощью хелатообразующих лигандов приводит к замедлению процесса окислительного дезаминирования отмеченных аминогрупп и к повреждению волокнистого компонента соединительной ткани, то есть к нарушению нормального фибрилло- генеза. Ингибирование указанных ферментов лекарственными препаратами объясняется образованием хелатных комплексов, где ион Сu в лизилоксидазе и Fe в пролилгидроксилазе являются центральным атомом, а молекулы ариламинов — лигандами. При длительном применении различных лекарств может развиваться волчаночноподобный синдром (Подымов, 1981).

Следует оговориться, что степень комплексообразования лигандов (препаратов) с центральными атомами ферментов зависит от концентрации (дозы) лигандов, особенностей их фармакокинетики, физиологического состояния организма.

Медицинская бионеорганика. Г.К. Барашков