Теории старения. Теории онтогенеза и аутоинтоксикации

Видео: ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ

Теории онтогенеза, исходящие из межтканевых и системных отношений в организме. Теории аутоинтоксикации, извращения иммунных свойств и борьбы тканей в организме

Создателем теории старения как следствия интоксикации и нарастающего с возрастом пессимального отношения между тканями был Мечников (1899, 1907).

Он считал, что причина смерти — самоотравление организма.

Это самоотравление является следствием как эндогенных, токсически действующих веществ (продуктов интермедиарного обмена веществ, в особенности аммиака), так и экзогенных токсинов (продуктов гниения белков в толстых кишках), всасывающихся в организм и медленно отбавляющих его ткани.

Позднее теорию аутоинтоксикации, в той ее модификации, которая считает причиной старения «переполнение» клеток неустраняемыми продуктами обмена веществ, развили Суриков (1962) и Стрелер (Strehler, 1964). Оба они придают большое значение накоплению в клетках меланиноподобных продуктов (Суриков) и липофусцина (Стрелер). Еще ранее такое накопление «шлаков жизни» как одной из причин старения принял в своей теории онтогенеза Мильман (1900, 1926, 1940).

Однако главным моментом, определяющим старение, Мильман считал нарушение питания центральных участков клеток и тканевых комплексов, возникающее вследствие их роста. Мечников принял, что интоксикация, нарастающая в стареющем организме, гораздо сильнее поражает паренхиматозные, «благородные» ткани и скорее даже стимулирует разрастание малочувствительной к ней соединительной ткани.

Отсюда — борьба тканей в организме, результатом которой является инволюция «благородной» ткани мозга, печени и т. д. Богомолец (1940), принимая борьбу тканей как причину старения, исходил из противоположного Мечникову представления о первичной деградации в организме именно соединительной ткани.

Борьба тканей может иметь, однако, и другое основание — все нарастающее «неузнавание» тканями друг друга, нарушение тканевой регуляции (Weiss, Kovanou, 1957), одной из причин которой может быть искажение иммунной реактивности организма. Так, по Кампбеллу и Уорку (Campbell, Work, 1953) и особенно Барнету (Burnet, 1959,1973- Watford, 1964- Makinodan, 1972), в генофонде организма данного вида репрессирован синтез иммунных тел на присущие виду белки.

Старение сопровождается дерепрессией этих локусов хромосом, что ведет к образованию антител на собственные белки. По другой модификации этой теории, с возрастом происходит иммуногенетическое расхождение в популяциях делящихся клеток. Это ведет к утрате способности отличать присущие виду белки от чуждых ему белков, что проявляется в возникновении аутоиммуноподобных реакций (Walford, 1964).

Последние годы принесли некоторое подкрепление иммунологических теорий, одновременно усиливающее позиции теории порчи генома клеток. Оказалось (Field, Shenton, 1973), что в мозге мышей, заболевших серьезным поражением мозга (болезнь scripy), возникает особый белок, вызывающий появление против него антител.

Такой же «ошибочный», скрейпиозный белок в малых, но все возрастающих количествах возникает в организме стареющих мышей. По существу эти работы оказались первыми, показавшими появление в стареющем организме особых дефектно-синтезированных белков как показателя порчи геномного аппарата клетки.

Иммунные теории старения могут иметь определенное «вспомогательное» значение для понимания некоторых сторон процессов старения. Однако они не содержат главного критерия полноценности теорий онтогенеза — принципа первичности изменений. Нарушение синтеза иммунных тел может быть лишь одним из проявлений общей картины «порчи» генома клеток всех тканей организма.

Теории дифференцировки и специализации

В основе этих теорий лежит то общее положение, что при специализации и дифференцировке тканей происходят обеднение клеток полипотентной, недифференцированной и саморепродуцирующейся частью ее протоплазмы, преимущественно локализованной в ядрах, и перегрузка протоплазмы клеток неспособными к репродукции, высокоспециализированными структурами, повышающими ее функциональную мощь или структурную приспособленность.

Это приводит к потере клеткой способности к делению и тем самым полноценному самообновлению протоплазмы. Майнот (Minot, 1908) считает, что недифференцированные клетки могут делиться быстрее, тогда как клетки, дифференцировка которых значительно продвинулась вперед, делятся медленнее, а вполне дифференцированные и совсем теряют эту способность, и поэтому дифференцировку нужно рассматривать как действительную причину старения.

Постепенное нарастание в клетке сперва оптимальной, а затем благодаря необратимости процесса, пессимальной дифференциации, ведущей к потере клеткой способности делиться и к ее смерти, Майнот (Minot, 1914) называл цитоморфозом. Концепция Майнота во многом близка к развитой несколько позднее теории Метальникова (1917, 1937), считавшего причиной старения утрату клетками высших животных способности к регенерации в силу избыточной их специализации.

За последние годы появились исследования Хэйфлика (Hayflick, 1965, 1972), установившего, что в тщательно изолированных культурах некоторых митотических тканей количество клеточных делений строго ограничено (жестко генетически запрограммировано). Так, клетки штамма W1-38 фибробластов способны воспроизвести не более 50 делений.

При этом культуры тканей от старых животных и человека дают гораздо меньшее количество делений, чем культуры от молодых. Исследования привели Хэйфлика к заключению, что длительность жизни организма есть производное от способности клеток его митотических тканей к делению.

Так как в организме имеются, по-видимому, безгранично размножающиеся виды митотических тканей (например, клетки кишечного эпителия, стволовые клетки красного костного мозга), то Хэйфлик склонен приписывать им начальные свойства опухолевого роста. Уже одно это заставляет относиться к обобщениям Хэйфлика из его ценных опытов с определенной критичностью.

Нарастание в организме доли высокоспециализированных (постмитотических) тканей и обеднение его малодифференцированными клетками лежат в основе теории роста и старения Шмальгаузена (1926, 1935).



Эта и близкие к ней теории, подчеркивая существенную сторону процессов дифференциации — реципрокные отношения между мощью функций и регенеративной способностью тканей, не отвечают на основной вопрос — чем же обусловлена по своей биохимической природе эта утеря при дифференцировке способности клетки к самообновлению?

С более глубоких и гибких позиций рассматривается связь специализации, дифференцировки и структуризации протоплазмы в начальном варианте теории затухающего самообновления протоплазмы Нагорного (1940). Эта теория придает большое значение не только регрессивной, но и начальной прогрессивной стороне дифференциации и структуризации протоплазмы и ее тесной связи с интенсивностью метаболизма.

Никитин (1954), разрабатывавший далее теорию Нагорного, в ряде исследований конкретизировал макромолекулярные аспекты дифференцировок и предложил, что на начальных этапах развития дифференцирование клеток и тканей, согласно специфике кода наследственности для этого периода, осуществляется таким образом, что возникающие макромолекулярные субклеточные структуры динамичны и лабильны, белоксинтезирующие системы клеток не искажены по структуре и не перегружены репрессирующими рост макромолекулярными компонентами, синтез ферментов окисления и ферментов, «расплавляющих» застарелые комплексы протоплазмы, повышен.

Этим характеризуется прогрессивное развитие организма, его эмбриогенез и ранняя молодость. «Самообновление», однако, далеко не совершенно, и постепенно дифференциация и структуризация протоплазмы накопляют нарушения структуры ДНК, приобретают черты повышенной стабильности, «жесткости» межмолекулярных связей, в частности в геноме и в опорных белках тканей и коллоидного гистереза.

Такая структуризация, идущая за пределы оптимальной самообновляемости протоплазмы, приводит к старению клеток и тканей. Существенная роль во все увеличивающемся снижении синтеза и самообновляемости протоплазмы принадлежит тому изменению генетической программы развития организма, когда (накануне ранней зрелости) подавляется синтез роста.

В самом геноме накопляются структурные искажения как спонтанные, так и стохастические, о чем говорилось ранее. Никитин (1954, 1963) развил представление о биохимической природе дифференцировок, «перегружающих» протоплазму специализированными (функциональными, не связанными с репродуктивными системами) белками и уменьшающих «удельный вес» в клетках нуклеиновых кислот (НК) и белков генома клеток.

Все проявления дифференциации и специализации клеток протекают в условиях обратных связей целостного животного организма, определяются его сложнейшими нейрогуморальными факторами и подчинены общим закономерностям отбора и подбора.

При этом следует иметь в виду, что отношения между уровнем и спецификой дифференциации и репродуктивной способности клеток и тканей чрезвычайно сложны и далеко не сводятся к примитивной реципрокности. На определенных путях дифференциации они приобретают характер синергичности и лишь в позднем онтогенезе пессимальны. Типичным примером оптимальной связи этих основных свойств являются яйцеклетки высших позвоночных животных.

Нейроэндокринные теории старения

Макромолекулярные и межтканевые процессы и отношения на высшем, целостно-физиологическом уровне организа ции протоплазмы органически перерастают в еще более сложные центрально-регуляторные процессы и отношения.

Последние легли в основу ряда нейроэндокринных теорий старения. Мечников (1903) и Чайлд (Child, 1915) рассматривали нервную систему как наиболее повреждаемую временем систему организма. Догель (1922) «воротами старения» считал ганглии симпатической нервной системы. Борисов (1966), Еверит (Everitt, 1976) такими «воротами смерти» считают дегенеративные процессы в гипоталамусе, а Дильман (1976) — старческое повышение порога его возбудимости.

Наконец, в ряде исследований о роли патологических нарушений ЦНС в процессах старения Петрова (1946) связала преждевременное старение с этими нарушениями. Вместе с тем Нагорный (1954) указывал на исключительно большое значение нервной трофики для долголетия и большую компенсаторную способность нервной ткани.

Никитин (1954) подчеркивал, что нервные клетки выработали в процессе эволюции удивительное свойство в течение даже позднего дитоморфоза сохранять высокую концентрацию нуклеиновых кислот, своеобразную «эмбриональность» вместе с высочайшей дифференцировкой. Это и определяет их долговечность. Дифференцировки, заходя за оптимальные пределы, снижают «запас прочности» организма. Этот критерий («запас прочности») как важный показатель онтогенеза развивал в своих исследованиях Маркосян (1969, 1972).

Нарушения в гормональной ситуации организма как ведущий фактор старения на целостно-физиологичесном уровне организации протоплазмы выдвигались рядом исследователей, начиная с Броун-Секара (Broun-Sequard, 1889). Позднее эндокринную теорию старения широко развил Лоран (Lorand, 1910), считавший, что старость есть болезненный процесс, вызванный дегенерацией как щитовидной, так и других сосудистых желез кровеносной системы, выполняющих регуляторную функцию. Большое значение инволюции щитовидной железы в старении постулировалось Шерешевским (1940).

В отличие от этого Штейнах (Steinach, 1920) и Воронов (Voronoff, 1928, 1929) рассматривали преждевременное старение как следствие главным образом падения инкреции половых гормонов. Для «омоложения» организмов первый применял перевязки семенного протока, приводящие к инволюции спермиогенного эпителия и разрастанию элементов пубертатной железы, второй — подсадку ткани молодых семенников к семенникам стареющего организма.

В отличие от этого Селье (Selye, 1950, 1960) предложил свою теорию нарушений инкреции гипофизарноадреналовой системы как гуморальной основы старения. В теории Пархона (Parhon, 1959) старость рассматривалась как результат плюригландулярной недостаточности.

Своеобразно соединил генетические и эндокринные подходы к теории старения Завадовский (1941). Он считал, что возрастное развитие «запрограммировано» в последовательности сменяющих друг друга в течение онтогенеза эндокринных ситуаций.

Никитин (1941) показал, что в раннем онтогенезе в тканях с выраженной гетерохронностью развивается способность адекватно реагировать на гормоны, а в позднем онтогенезе может наступать инверсия в действии половых и кортикостероидных гормонов.

Спектр инкреции, оптимальный для молодого организма, существенно «пессимизируется» в старости и при этом не только за счет неравномерного снижения базальной инкреции большинства гормонов, но и за счет повышения инкреции некоторых из них. Отсюда — типичная для позднего онтогенеза дисгармония в эндокринной ситуации организма как вторичный фактор старения организма высших позвоночных животных и человека (Никитин, 1977).

Фролькис (1963, 1975) полагает, что старение является внутренне противоречивым процессом: в ходе старения наряду с угасанием, нарушениями обмена и функции возникают важные адаптивные механизмы. Первичные механизмы старения возникают, по его мнению, в регуляции генома. Возникновение этих изменений в структурах мозга приводит к вторичным сдвигам в других тканях. Фролькис показал, что чувствительность ряда тканей к гормонам в старости растет.

Он рассматривает эти изменения как в значительной степени адаптационные приспособления стареющего организма, особенно имея в виду существенное снижение полноценности нервной трофики, развивающееся в старческом организме. Фролькис (1972) считает, что при старении развиваются неравномерные сдвиги в разных звеньях гормональной регуляции, по-разному изменяющиеся адаптационные возможности этих механизмов.

Неравномерность этих сдвигов ведет к установлению в старости нового эндокринного уровня регуляции обмена и функции, количественного и качественного ее своеобразия. Важно подчеркнуть, что весь ход событий в процессе старения не может быть уложен только в картину развивающейся недостаточности гормональной регуляции.

Сочетание сохраняющейся довольно высокой базальной продукции некоторых гормонов, роста чувствительности к ним тканей, сдвигов в их метаболизме, неравномерного изменения их активности может привести на определенном этапе старения к большой выраженности влияния их на обмен и функцию тканей. Вместе с гено-регуляторной концепцией эти положения Фролькиса образуют основу его адаптационяо-регуляторной теории старения (Фролькис, 1975), имеющей общебиологическое значение.

Наряду с постулированием дисгармонии инкреции в подавляющем большинстве эндокринных теорий старения Дильман (1968, 1976) выдвинул концепцию о старости как синдроме повышения порога возбудимости гипоталамуса и резко увеличивающейся благодаря этому в пожилом возрасте инкреции либеринов гипоталамуса, тройных гормонов гипофиза, соматропного гормона (СТГ) гипофиза и инсулина поджелудочной железы.

Эта теория требует существенного экспериментального базиса, пока недостаточного. Лазарус и Фастман (Lazarus, Fastman, 1976) в своем исследовании не смогли установить сколько-нибудь существенных возрастных изменений в обратной связи и пороге восприятия к периферическим гормонам гипоталамуса человека и высших позвоночных животных.

Прямо противоположное допущение — снижение в старости активности гормоноообразования в гипофизе и многих периферических эндокринных железах — высказал Борисов (1966), не приведя, однако, данных собственных экспериментов. Еверит (Everitt, 1976) отметил «омолаживающее» действие гипофизэктомии на ряд функциональных показателей организма лабораторных животных.

Наконец следует упомянуть о чисто умозрительной теории Кошланда (Koshland, 1964) «о гормоне смерти». С некоторым, хотя и очень условным, основанием таким «гормоном смерти» при преждевременной гибели нерестующей горбуши может быть гидрокортизон. Этот гормон в период нереста образуется в громадных количествах и быстро вызывает дезорганизацию клеточного обмена и истощение организма (Hane, Robertson, 1959, цит. по Ванюшин, Бердышев, 1977).

Для шелковой моли таких гормонов 2: экдизон, придающий мускулам способность дегенерировать, и эклозин, стимулирующий как выход моли из кокона и расправление крыльев, так и дающий «сигнал» внутрисегментарным мышцам к дегенерации (Lokshin, 1972). В одном и другом случаях — и у горбуш, и у моли — это эволюционно запрограммированная преждевременная смерть. Пока нет никаких данных о том, что животные с полным жизненным циклом могут иметь «гормон смерти».

Все теории нарушений нейрогуморальной регуляции как основы процессов старения на их целостно-физиологическом уровне имеют то рациональное зерно, что гетерохронные изменения нервной и инкреторной систем и характера восприятия нервных импульсов и гормонов тканями накладывают несомненно свой существенный отпечаток на онтогенез в целом.

Однако они не учитывают того, что возрастное развитие в своих решающих чертах и направленности присуще всем без исключения тканям животного организма, а также всем животным организмам — и тем, которые имеют высокоразвитые нервную и эндокринную системы, и тем, которые ее не имеют совсем. Поэтому нейроэндокринные факторы могут иметь хотя и очень важное, но вторичное, а не первичное значение в возрастном развитии имеющих эти системы организмов.

Обзор важнейших современных теорий старения показывает, что несмотря на ценность вскрываемых многими из них частных механизмов возрастных изменений организма на том или ином уровне организации протоплазмы, до сих пор не создано полноценной, действенной теории онтогенеза.

Вместе с тем представляется важным подчеркнуть, что будущая теория онтогенеза «вберет в себя», после соответствующей критической переработки и обогащения новыми открытиями, многое из того, что имеется в современных теориях онтогенеза.

При создании этой теории важно иметь в виду, что то, что до сих пор установлено для цитобиохимического и целостно-физиологического уровней организации протоплазмы, — это части единого, сомкнутого процесса возрастного развития организма. И чем выше этот уровень организации, тем сложнее и богаче проявляются процессы возрастного развития организма.

Поэтому представляется в высшей степени вероятным, что будущая теория старения должна будет учитывать изменения всех без исключения уровней организации протоплазмы и охватить все богатство возрастного развития целостного организма высших животных и человека.