Мукополисахаридозы у детей, 1,2,3 типа, лечение, диагностика, симптомы

Как правило, они ковалентно связаны со стержневыми белками в форме протеогликановых мономеров. Протеогликаны относятся к одному из основных компонентов межклеточного матрикса.

Идентифицировано девять типов ГАГ: гепарансульфат, дерматансульфат, кератансульфат, хондроитин-4(6)-сульфат и др. В настоящее время известно десять основных типов МПС.

Генные мутации, подавляющие активность специфических ферментов проявляются разнообразными фенотипами в связи с накоплением частично распавшихся фрагментов. Существует определенная корреляция между накапливаемым ГАГ и видом ткани. Так, поражение костей связано с накоплением кератансульфата, при накоплении дерматансульфата наряду с костями поражаются внутренние органы, а при накоплении гепарансульфата - центральная нервная система.

Начало заболевания отмечается в возрасте 1-7 лет. Для МПС характерны следующие клинические проявления: задержка роста и психического развития, глухата, множественный дизостоз, укорочение шеи, колоколообразная или бочкообразная форма грудной клетки, кифосколиоз, массивный череп с глубоким, удлиненным «башмакообразным» турецким седлом, «веслообразные» ребра, укорочение трубчатых костей, контрактуры суставов, туннельный синдром карпальной области, грубые «гарголоидные» черты лица, макроцефалия, брахицефальная, акроцефальная или квадратная форма черепа, выступающие лобные бугры, гипертелоризм, широкая переносица, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, большой открытый рот, гиперплазия десен, макроглоссия, толстые губы, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, грыжи передней брюшной стенки, коронарная болезнь, пороки сердца, обструкция дыхательных путей, глюкозаминогликанурия (100-200 мг/сут). Диагноз основывается на совокупности клинических проявлений, типичных рентгенологических данных, повышенной суммарной экскреции ГАГ, биохимической характеристике их состава, наличии метахроматических гранул в лимфоцитах, выявлении в тканях при специальных методах фиксации вне- и внутриклеточного материала, обладающего интенсивной метахромазией, дающего слабую ШИК-реакцию и окрашивающегося Суданом черным после фиксации в водном растворе формалина. Возможно определение активности специфических ферментов в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи, разработана пренатальная диагностика с использованием амниотической жидкости, биоптата хориона и культуры клеток амниона.

У всех МПС (кроме синдрома Хантера) тип наследования аутосомно-рецессивный, у МПС (тип II) - Х-сцепленный рецессивный.

Мукополисахаридоз, тип I (синдром Гурлера) — классический вариант МПС с аутосомно-рецессивным типом наследования.

В результате недостаточности -идуронидазы в лизосомах нарушена деградация и происходит накопление дерматансульфата и гепарансульфата.

Одновременно в гепатоцитах, ганглиозных клетках головного мозга, вегетативных ганглиев накапливаются ганглиозиды.

Накопление ГАГ в мягкой мозговой оболочке с последующим ее склерозом лежит в основе развивающейся с возрастом коммуникационной гидроцефалии. Аортальный, реже митральный клапаны деформируются вследствие отложения ГАГ в межуточном веществе и клетках стромы, васкуляризации и кальциноза. Отложение ГАГ в интиме сосудов ведет к ее избыточной коллагенизации и сужению просвета.

Клинические проявления исключительно гетерогенны, что позволило выделить три клинические формы: синдром Гурлера, синдром Шейе, синдром Гурлера - Шейе. Последние два протекают с лучшим прогнозом. Поражение ЦНС может отсутствовать. Рассматриваются как аллельные состояния гена.

Мукополисахаридоз, тип II (синдром Хантера) имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Снижена активность L-идуронатсульфатазы. Ген картирован на Xq27 - 28.

В тканях откладываются гепарансульфат и дерматансульфат. Клинические признаки менее выражены, появляются позднее, продолжительность жизни больше, чем при МПС I типа, однако изменения сердца и сосудов идентичные. Может протекать в тяжелой или легкой форме.

Помутнения роговицы, как правило, нет или выявляется только с помощью щелевой лампы.

Мукополисахаридоз, тип III (синдром Санфилиппо) - генетически гетерогенное заболевание, включающее четыре варианта: типы IIIA, IIIB, IIIC, IIIД с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Этиология: МПС III А - мутации структурного гена на 5q32-q33.3 для лизосомной сульфамидазы, МПС IIIB — мутации структурного гена на 17q21 для лизосомной -N-ацетилглюкозаминидазы, МПС IIIC - мутации не картированного структурного гена для лизосомной ацетил-КоА -глюкозаминидазы-N-ацетилтрансферазы, МПС IIID - мутации структурного гена картированного на 12ql4 для лизосомной N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы.

Преобладают психические расстройства: деменция, агрессивность. Соматические изменения умеренно или слабо выражены. Отмечается увеличение печени, селезенки, мезентериальных лимфатических узлов, снижение массы головного мозга за счет атрофии белого и серого вещества. В клетках органов - отложения ГАГ.

Мукополисахаридоз, типы IVA, IVB (синдром Моркио) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, генетически гетерогенное заболевание. МПС IVA - мутации структурного гена для лизосомной N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы. Ген картирован на 16q24. В тканях откладываются кератансульфат и хондроитинсульфат. МПС IVB - мутации структурного гена, картированного на 3р21 — 3pter для лизосомной -D-галактозидазы. В тканях откладывается кератансульфат.

Клинические проявления типов IVA и IVB сходны. Преобладают скелетные деформации в виде спондилоэпифизарной дисплазии с диспропорционально низким ростом, вальгусной деформацией коленных суставов, платиспондилией, одонтоидной гипоплазией, кифозом, гиперлордозом, сколиозом, ульнарной девиацией запястий. Типична аплазия или выраженная гипоплазия зубовидного отростка II шейного позвонка, осложняющаяся атлантоаксиальной сублюксацией и миелопатией шейного отдела спинного мозга. Причиной смерти являются параличи вследствие миелопатии, пороки сердца.

Мукополисахаридоз, тип V (синдром Шейе) в настоящее время включен в МПС, тип I.

Мукополисахаридоз, тип VI (синдром Марото - Лами) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Снижена активность лизосомной N-ацетил-галактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) вследствие мутации структурного гена, картированного на 5q13 — q14. В тканях происходит накопление дерматансульфата. Фенотипически сходен с МПС I типа, но интеллект у ребенка не снижен. Выраженное помутнение роговицы может сопровождаться значительным снижением зрения, отмечаются множественные дизостозы и т. д.

Мукополисахаридоз, тип VII (синдром Слея) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Мутации структурного гена для лизосомной -D-глюкуронидазы. Ген картирован на 7q21.1 - q22. В тканях происходит накопление гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата. Фенотипически близок к МПС I типа, но течение более доброкачественное.